1、惡性綜合征,神經內科三病區(qū) 高喜斌,患者XXX，女，22歲。 主訴：發(fā)熱，四肢僵硬21天。 現(xiàn)病史：患者停服抗精神病藥（奧氮平、富馬酸喹硫平、鹽酸苯海索片、碳酸鋰等）1周后于2014.08.27晨起時出現(xiàn)吞咽困難、目光呆滯、行走不穩(wěn)，家屬遂以原劑量口服抗精神病藥，當天下午出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫38，未處理。28日病情較前加重，意識模糊，問話不語，四肢僵硬，不能行走，無肢體抽搐。無惡心、嘔吐。遂至當?shù)蒯t(yī)院予以輸液（具體不詳）及肌注氟哌啶醇10mg 1次/日，共三天以。,病例分享,病情無好轉，為進一步診治，8月30日急診到我科“1.惡性綜合征；2.急性腦梗死；3.雙肺炎癥”住院治療， 予以溴隱亭促中樞多

2、巴胺功能、倍他樂克控制心率、改善腦血循環(huán)、腦保護、抗感染、營養(yǎng)支持等治療，患者意識模糊，四肢僵硬較前改善，仍間斷發(fā)熱。家屬要求上級醫(yī)院治療，9月12日到唐都醫(yī)院急診科住院考慮“1.肺部炎癥；2.惡性綜合征？3.戒斷綜合征”予以抗感染、促醒等對癥支持治療，患者病情無改善，建議轉精神病院進一步治療。9月17日再次來我院，以“1.惡性綜合征；2.雙肺炎癥；3.重度營養(yǎng)不良；4.腦梗死”,既往史,既往精神分裂癥病史2年，規(guī)律口服奧氮平、富馬酸喹硫平、鹽酸苯海索片、碳酸鋰。2014年08月20日因“孕5月”行“引產術”停服上述藥物。,查體：意識模糊，問話不答，可執(zhí)行簡單指令（閉眼、抬手），雙側瞳孔等大正

3、圓，直徑約3.0mm，對管反應靈敏。四肢肌張力明顯增高，可見四肢不自主抖動。雙側病理征（-）。,治療：,溴隱亭促中樞多巴胺功能。 倍他樂克控制心率。 抗感染、營養(yǎng)支持治療。,惡性綜合征,惡性綜合征在精神科并非罕見，其來勢往往兇險，漏診、誤診率高，潛在性病死率高。,歷史與概念,歷史： 來自法文syndromemalin，起初表示一種致死性的疾病狀態(tài)，常有多種病因所致，癥狀不具有特異性。 最初，法國1956年使用氯丙嗪2500mg/d后高熱、急性虛脫-致死性高熱癥； 1962年法國Delay首先提出抗精神病藥惡性綜合征名稱，簡稱惡性綜合征-抗精神病藥最嚴重的副反應； 1965年，Delay和Den

4、iker報道2例氟哌啶醇發(fā)生高熱、脫水、出汗癥狀-抗精神病藥所致惡性癥狀群。 1968年才有英文名。,1976年Meltzer報道1例21歲精神分裂癥患者應用奮乃靜25mg后出現(xiàn)高熱、肌強直、昏迷等后給予支持好轉，呼吁臨床醫(yī)生注意這類患者與致死性緊張癥區(qū)別，后者常與抗精神病藥物無關。 1980年Caroff綜合分析全世界60例惡性綜合征的報道認為：這些患者被嚴重漏診，他估計使用Delay診斷標準在使用抗精神病藥的患者中應有0.5%-1%的發(fā)生率。1986年全世界報道300例。90年代以來我國的認識和報道也增多。,概念,惡性綜合征-是指以高熱、意識障礙、肌強直、木僵、緘默伴有多種自主神經障礙（如

5、出汗、心動過速等）為主要臨床特征的一組綜合癥。為嚴重藥源性副作用，主要見于抗精神病藥、抗躁狂藥、抗抑郁藥等治療精神疾病過程中，其來勢兇險，因此也稱為藥源性惡性癥候群、神經阻滯劑所致的惡性綜合征、藥源性惡性綜合征，簡稱惡性綜合征。,流行病學,發(fā)生率與漏診 據資料報道發(fā)病率：0.02%3.23% 據80 年代資料調查估計其發(fā)生率在1%左右 Pope 等（1986）檢查483 例應用抗精神病藥物治療1 年的患者，7例確定患有惡性綜合征（1.4%），其中4 例漏診（4/483），漏診率0.828%。,近年來，認識水平提高，重視研究，典型惡性綜合征相對罕見、不典型惡性綜合征相對增多，漏診的多為非典型性表

6、現(xiàn)者。 肌肉緊張-藥物副作用? 意識障礙-病情加重或沒有得到有效控制? 植物神經紊亂-被忽視。,病死率,60年代以前：76%；70年代：22.7%；80年代：14.9%；90年代：11.6%；平均：20.7%。 病死率降低的可能原因： 對精神病認識水平的提高，用藥更趨合理； 典型的惡性綜合征很少發(fā)生，不典型性也能較好地被識別； 能早期發(fā)現(xiàn)，及早治療； 對惡性綜合征診斷標準的發(fā)展和理解； 治療方法的不斷改進。,人群特點及危險因素,男性多于女性， 老年與兒童用藥者多發(fā)， 合并軀體疾病者多見， 合并用藥者及不規(guī)范用藥者多發(fā)， 用長效制劑、高效價者多見， 有過度興奮、持續(xù)不眠、營養(yǎng)不良、拒食、脫水等因

7、素者易見， 夏季多見。 既往有過惡性綜合征發(fā)生的患者。,臨床表現(xiàn)：,主要有高熱、肌張力增高、緘默、意識障礙和多伴有植物神經癥狀如心慌、出汗（大汗淋漓）、血壓不穩(wěn)。 高熱及肌肉強直往往同時發(fā)生或緊隨，約40%患者體溫高達40。 體溫增高是惡性綜合征的特征，藥物影響體溫調節(jié)中樞和肌肉強直，二者使體溫升高； 另一個特征是在體溫升高的同時大汗淋漓共存。 應該注意：目前隨著不典型性抗精神病藥的發(fā)展和應用，部分惡性綜合征患者并不一定出現(xiàn)肌張力增高。,輔助檢查無特異性： 主要表現(xiàn)為白細胞升高。 95%的患者血清肌酸磷酸肌酶（CPK）升高。AST、ALT升高。 腦電圖50%異常，主要是非特異性慢波。 腦脊液檢

8、查95%正常。,診斷：,目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，但臨床中有人 提出了操作性的標準。,Levenson標準,3個主要癥狀標準（高熱、肌肉強直、CPK增高）或者高熱、肌肉強直外加下述6個癥狀中的任何4項：心率增加、血壓異常、呼吸短促、意識改變、大汗、白細胞增高。如果病史支持，確診率很高。 缺點：過于嚴格，沒有肌張力增高的情形照樣仍可診斷為惡性綜合征，例如Clzanpine所致惡性綜合征與一般惡性綜合征不同很少出現(xiàn)錐體外系副反應，很少出現(xiàn)CPK增高；對于診斷非典型性惡性綜合征不利；很難與中暑性高熱、5-HT綜合征區(qū)別。,DSM-4惡性綜合征的研究用診斷標準,使用抗精神病藥物之后出現(xiàn)嚴重的肌肉強直和體

9、溫升高 下述癥狀任何2項或2項以上。 a）大汗； b）吞咽困難； c）震顫； d）大小便失禁； e）意識障礙； f）緘默； g）心動過速； h）血壓不穩(wěn)； i）白細胞升高； j）肌肉損傷的實驗室證據：例如CPK增高； k）上述情況不是使用其他物質、精神科疾病、軀體疾病所致； l）上述情況不能由某種精神疾病來很好的解釋。,精神科常用標準,發(fā)病1周內使用了抗精神病藥物； 高熱，體溫大于38； 肌肉強直； 具有下述癥狀的3項或3項以上。 a）意識障礙； b）心動過速； c）血壓不穩(wěn)； d）呼吸急促或缺氧感； e）CPK增高或肌紅蛋白尿； f）白細胞增高； g）代謝性酸中毒。 以上癥狀不是由全身性疾病

10、或者精神科疾病所致。,治療原則：,對惡性綜合征目前沒有特效的方法，關鍵點在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、及時停用抗精神病藥物是最基本的措施。 總體的原則是停用抗精神病藥物；積極排解；支持治療、預防水電解質紊亂；對癥治療，降溫（一物理降溫為主）、肌松劑、多巴胺受體激動劑；預防并發(fā)癥的發(fā)生。,鑒別診斷：,致死性緊張癥：最主要鑒別要點是致死性肌緊張沒有抗精神病用藥史。 熱射病：主要特點是在高溫環(huán)境下出現(xiàn)高熱、意識障礙，但一般沒有出汗、肌強直。 惡性高熱：主要表現(xiàn)為高熱、肌肉收縮、代謝性酸中毒、自主神經不穩(wěn)定，但它主要是由于麻醉藥物或肌松劑引起，可有明顯的家族史。,5-HT綜合征：二者都可有意識障礙、高熱、自主神

11、經的障礙，但5-HT綜合征多有抗抑郁藥或合并其他藥引起，起病急，多在合并用藥或加藥數(shù)小時內發(fā)生，以意識模糊、輕度躁狂的精神改變?yōu)槭装l(fā)癥狀，共濟失調、腱反射亢進、肌震攣、心動過速表現(xiàn)比惡性綜合征常見。,致死性緊張癥,致死性緊張癥-又稱急性緊張性興奮、Bell 氏躁狂、精神衰竭綜合征、急性惡性精神病。1934年由 Stauder 命名，并首次報告了27例。其主要表現(xiàn)為急性起病的嚴重精神運動性興奮、不同程度意識朦朧及強烈的暴力和自傷行為。隨后出現(xiàn)以極度肌緊張和痙攣性姿勢為特征的緊張狀態(tài)，直至因軀體衰竭而死亡。,5-HT綜合征,5-HT綜合征-是使用二種或二種以上的5HT能藥物所導致的可能威脅生命的并發(fā)癥，臨床上多見于三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAIO）合用時。是指神經系統(tǒng)五羥色胺功能亢進所引起的一組癥狀和體征,表現(xiàn)為認知功能/行為改變、神經肌肉異常、植物神經功能不穩(wěn)定三聯(lián)征,包括激越、焦慮、輕躁狂、意識模糊、昏睡、大汗、腹瀉、瞳孔擴大、發(fā)熱、惡心、嘔吐、心動過速、共濟失調、反射亢進、肌肉強直、肌陣攣、震顫、寒戰(zhàn)、靜坐不能、牙關緊閉等。,惡性高熱,惡性高熱-是一種家族遺傳性骨骼肌疾病，當與 誘發(fā)因素作用時發(fā)生骨骼肌異常， 且以高代謝為主要特征的一種 急性綜合征。 惡性高熱（Malignant Hyper