1、血小板反應(yīng)多樣性： 如何評(píng)價(jià)臨床意義？,抗血小板治療獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡促使血小板反應(yīng)多樣性再成關(guān)注焦點(diǎn),Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A,血小板抑制率測(cè)定，血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)呈多樣性分布,血小板反應(yīng)多樣性 （VPR）：通常指的是同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng), 5M ADP-誘導(dǎo)的血小板聚

2、集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者數(shù),低反應(yīng)者缺血性事件率更高?,高反應(yīng)者出血風(fēng)險(xiǎn)更高?,臨床需求與指南推薦的不一致， 源自血小板功能檢測(cè)懸而未決的爭(zhēng)議,檢測(cè)方法無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化,血小板反應(yīng)多樣性的機(jī)制尚待探討,反應(yīng)多樣性 vs 臨床結(jié)局,解決策略未來(lái)方向？,血小板功能檢測(cè)方法呈多樣化,Clin Cardiol. 2008; 31(3 Suppl 1):I10-6.,臨床困惑： 檢測(cè)方法及定義不同影響抗血小板反應(yīng)的評(píng)估,J Am Coll Cardiol 2008;52:196877.,27.8%,21.2%,低反應(yīng)率(%),檢測(cè)方法

3、 及低反應(yīng)定義,(LTA檢測(cè)),(LTA檢測(cè)),(LTA檢測(cè)),(VASP檢測(cè)),MPA=最大血小板聚集率， MPA=最大血小板聚集率變化值，PRA=殘留血小板聚集率，PRI=血小板反應(yīng)指數(shù),檢測(cè)時(shí)間不同，血小板的反應(yīng)存在顯著差異,30天,0,14,28, 患者,“抵抗率” = 15%,“抵抗”,24 小時(shí),20,10,0, 患者,“抵抗率” = 31%,“抵抗”,2 小時(shí),“抵抗”,“抵抗率” = 83%,24,12,0, 患者, 聚集率 (),5天,22,11,0, 患者,“抵抗”,“抵抗率” = 31%, 聚集率 (), 聚集率 (), 聚集率 (), 聚集率 () =基線聚集率 (%)

4、 治療后聚集率(%) ，聚集率 10 定義為”抵抗“,Gurbel PA et al. Circulation. 2003;107:2908-2913.,氯吡格雷反應(yīng)多樣性圖譜,細(xì)胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA過(guò)度表達(dá)（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代謝活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上調(diào),臨床因素 依從性差 劑量不足 吸收差 藥物間相互作用 其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反應(yīng)多樣性可能受多種

5、因素影響,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遺傳因素 CYP基因多態(tài)性 GPIa基因多態(tài)性 P2Y12基因多態(tài)性 GPIIIa基因多態(tài)性 COX-1基因多態(tài)性,血小板反應(yīng)多樣性,Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242 Verstuyft C, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63.,遺傳因素： CYP2C19基因多態(tài)性可能影響氯吡格雷反應(yīng)多樣性,臨床因素：抗血小板藥物依從性差導(dǎo)致反應(yīng)降低,Schwartz et al., Am J

6、 Cardiol, 2005,口頭評(píng)估ASA服用情況,目擊肯定ASA服用情況,血小板反應(yīng)多樣性的臨床應(yīng)用前景？,Matetzky S et al. Circulation 2004;109:3171-5,按氯吡格雷治療后的血小板抑制程度將AMI病人分為4個(gè)組：,1st N = 15,2nd N = 15,3rd N = 15,4th N = 15,Quartiles,C. 6月CVS 事件發(fā)生率,% Points,1st N = 15,2nd N = 15,3rd N = 15,4th N = 15,4分位,B. 血小板聚集下降的程度,A. ADP-介導(dǎo)的血小板聚集,比較 (a) 與基線比較A

7、DP介導(dǎo)的血小板聚集的變化率； (b) 第6天與基線比較，血小板聚集率下降的程度 ； (c) 隨訪6月的主要心血管不良事件發(fā)生率。,P = 0.007,P = 0.05,1,2,3,4,5,6,Days,Clopidogrel Resistance,1st Q,2nd Q,3rd Q,4th Q,% of Baseline,反應(yīng)多樣性與臨床結(jié)局,反應(yīng)多樣性的臨床應(yīng)用局限性,血小板反應(yīng)多樣性與臨床結(jié)局間可能存在一定的關(guān)系，但目前的研究仍有很大局限性 每個(gè)研究?jī)H采用單一檢測(cè)方法 樣本量小 檢測(cè)臨界值定義存在差異,標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法的探討,JAMA.2010;303:754-62.,POPular：不同

8、檢測(cè)方法對(duì)反應(yīng)多樣性 及1年復(fù)合缺血終點(diǎn)的評(píng)估價(jià)值,JAMA.2010;303:754-62.,HPR=high on-treatment platelet reactivity(治療中血小板高活性) NPR=非HPR,CYP2C19*2基因多態(tài)性在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占5.2%，對(duì)于治療中高RPA的檢測(cè)敏感性僅45.1%，特異性75%,血小板反應(yīng)多樣性機(jī)制的探討： 值得我們關(guān)注的因素是多方面的,J Am Coll Cardiol 2010;55:242734,“抵抗” = 28% (300 mg) “抵抗”= 8% (600 mg),24小時(shí)時(shí)血小板聚集率 (5mM ADP誘導(dǎo)的血小板

9、聚集),Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1382,(n=194),36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0, -30,-30,-20,-20,-10,-10,0,0,10,10,20,20,30,30,40,40,50,50,60,60,70,70,80,80,90,90,100,氯吡格雷 300 mg 氯吡格雷 600 mg,患者 (%),A,解決策略探討：增加氯吡格雷劑量？,Bonello et al. J Am Coll Cardiol 2008,MACE: CV death, MI, revascular

10、ization,Log rank p =0.007,PCI患者給予600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量后，血小板低反應(yīng)者 (VASP指數(shù) 50%)追加負(fù)荷劑量（最大2400mg）直到達(dá)到目標(biāo). VASP指導(dǎo)組術(shù)后30天支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組，同時(shí)并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。,根據(jù)血小板反應(yīng)個(gè)體化調(diào)整氯吡格雷劑量，有助臨床獲益最大化,VASP= vasodilator-associated stimulated phosphoprotein（血管舒張劑刺激磷蛋白），VASP指數(shù)50%稱為氯吡格雷抵抗,Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 20

11、12;367(22):2100-9.,ARCTIC=Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation and of Treatment Interruption versus Continuation One Year after Stenting,ClinicalT: NCT00827411,研究背景及假設(shè),背景： 抗血小板藥物存

12、在不同程度的反應(yīng)多樣性問題 既往研究顯示，血小板活性與臨床結(jié)局存在一定相關(guān)性 研究假設(shè) 于支架植入前后行床旁血小板功能檢測(cè)，以指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療，能幫助改善長(zhǎng)期臨床結(jié)局,研究方法,隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究 2009.1-2001.1自法國(guó)38個(gè)中心納入擬行支架植入術(shù)的患者2440例*,* 排除標(biāo)準(zhǔn)：STEMI行直接PCI，擬使用GPb /a抑制劑，長(zhǎng)期抗凝治療或存在出血傾向者,血小板活性的定義及治療調(diào)整策略,高血小板活性： ASA治療后ARU550 P2Y12抑制劑治療后PRU235，INH15% 低血小板活性：INH90% 調(diào)控治療組用藥策略：,ARU=阿司匹林反應(yīng)單位，PRU=P2Y12

13、反應(yīng)單位，INH=抑制百分比，LD=負(fù)荷劑量，MD=維持劑量,基線特征及基線抗血小板治療兩組無(wú)顯著差異,兩組基線特征無(wú)顯著差異。 隨機(jī)分組前抗血小板治療情況：,調(diào)控治療組的用藥情況,HOPR=治療中高血小板活性,9.3%給予普拉格雷MD，47.8%給予150mg氯吡格雷MD；37.1%給予100mg ASA,調(diào)控治療組的低反應(yīng)比例顯著降低,43%增加氯吡格雷 MD 12.1%給予普拉格雷 MD,45.7%增加阿司匹林 MD,1年隨訪，兩組主要復(fù)合終點(diǎn)無(wú)顯著差異,1年全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或緊急血運(yùn)重建：,其他1年缺血終點(diǎn)均無(wú)顯著差異,各亞組分析與主要終點(diǎn)結(jié)果一致,主要復(fù)合終點(diǎn),主要

14、二級(jí)終點(diǎn),兩組大或小出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異,采用STEEPLE出血定義，患者總體出血率5%。,結(jié)論及展望,相比常規(guī)抗血小板治療，支架植入前后通過(guò)血小板功能檢測(cè)調(diào)整治療的策略并未改善患者臨床結(jié)局； 對(duì)于支架植入患者，不支持常規(guī)行血小板功能檢測(cè)。 更多相關(guān)研究正在進(jìn)行中： ARCTIC-2研究，擬評(píng)估最佳雙聯(lián)抗血小板治療療程； ANTARCTIC研究 (NCT01538446)，擬評(píng)估血小板功能檢測(cè)對(duì)75歲老年患者治療(普拉格雷常規(guī)或調(diào)控劑量)的指導(dǎo)價(jià)值，尤其是出血事件的預(yù)防。,更多臨床試驗(yàn)正致力于探討個(gè)體化抗血小板策略,2011年ESC NSTE-ACS指南對(duì)口服抗血小板藥物的建議,I IIa II

15、b III,Increasing the maintenance dose of clopidogrel based on platelet function testing is not advised as routine, but may be considered in selected cases. Genotyping and/or platelet function testing may be considered in selected cases when clopidogrel is used.,B,B,2011年ACC/AHA NSTE-ACS指南 對(duì)口服抗血小板藥物的

16、建議,I IIa IIb III,如果測(cè)試結(jié)果可能改變治療，可以考慮在接受噻吩并吡啶治療的ACS患者測(cè)定血小板功能，以確定血小板抑制反應(yīng)（或者在ACS和PCI之后） 如果測(cè)試結(jié)果可能改變治療，可以考慮在接受氯吡格雷治療的ACS患者（或者在ACS和PCI之后）行CYP2C19功能缺失基因分型,B,C,Genetic testing might be considered to identify whether a patient at high risk for poor clinical outcomes is predisposed to inadequate platelet inhibi

17、tion with clopidogrel. When a patient predisposed to inadequate platelet inhibition with clopidogrel is identified by genetic testing, treatment with an alternate P2Y12 inhibitor (e.g., prasugrel or ticagrelor) might be considered. The routine clinical use of genetic testing to screen clopidogrel-treated patients undergoing PCI is n