1、晚期大腸癌的治療策略與維持治療,1,2020/9/5,晚期結(jié)直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程,2000,2005,2008,2009,2010,KRAS,氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物,2,2020/9/5,不同的晚期結(jié)直腸癌治療策略不盡相同,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010,僅有肝( 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除 有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移 可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能),多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展 有明顯癥狀/快

2、速惡化的風(fēng)險(xiǎn) 伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療 或沒有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體,多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除 無明顯癥狀或無快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療),最大程度縮小腫瘤 提高切除率 創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得更長生活時(shí)間 慢性疾病管理,圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療 最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù),多藥聯(lián)合化療靶向藥物,以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展,3,2020/9/5,(潛在)可切除腸癌的治療探討,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107) Adapted in VanC

3、utsem et al. Annals Oncol 2010,僅有肝( 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除 有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移 可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能),多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展 有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn) 伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療 或沒有嚴(yán)重伴發(fā)病的第3類群體,多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除 無明顯癥狀或無快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療),最大程度縮小腫瘤 提高切除率 創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得更長生活時(shí)間 慢性疾病管理,圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療 最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù),多藥聯(lián)合化療靶向藥物,以單藥序貫為

4、主的治療,延緩疾病進(jìn)展,4,2020/9/5,如何實(shí)現(xiàn)目標(biāo): 合理的策略,5,2020/9/5,R0手術(shù)顯著提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存率,肝臟轉(zhuǎn)移灶切除后的10年生存率提高26% 16448 patients, 235 centers, 63 countries,Data on file at ,6,2020/9/5,轉(zhuǎn)化治療能將初始不可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為以根治為目的可手術(shù)肝轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)化率: 12.5%,30%,總切除: 453例,335,化療: 1439例患者中1104例(74%)進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療,Adam R, et al. Ann Surg 2004

5、;240:644658 Adam R, et al.Ann Oncol 2003;14: ii13-ii16,肝轉(zhuǎn)移初始切除或化療后切除后生存率相似,7,2020/9/5,轉(zhuǎn)化性方案選擇應(yīng)考慮的幾點(diǎn)問題,8,2020/9/5,靶向聯(lián)合化療進(jìn)一步提高ORR與R0切除率,Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008，Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010 Van Cussem

6、 E, et al, ASCO-GI 2011; Abstract No.472; Folprecht G, et al, Lancet Oncol 2010; 11:38-47，Bechstein WO, et al, ASCO 2009 Abstract No.4091; Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103; 1542-1547,單藥緩解率較聯(lián)合用藥低，應(yīng)用較少 三藥聯(lián)合方案轉(zhuǎn)化率較高，同時(shí)化療毒副反應(yīng)明顯增加,9,2020/9/5,轉(zhuǎn)化治療療效評(píng)估與手術(shù)時(shí)機(jī),化療后肝損傷 增加術(shù)后并發(fā)癥可能 腫瘤對(duì)化療過度敏感，病灶消失。,化療療程過多,不足以使腫

7、瘤縮小 不能提高切除率,化療療程不足,10,2020/9/5,2013 NCCN指南轉(zhuǎn)化治療推薦CapeOX/FOLFOX/FOFIRI靶向藥物,NCCN. Practice Guidelines in Oncology v.1.2013 Colon Cancer,11,2020/9/5,不可切除晚期結(jié)直腸癌治療策略,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010,僅有肝( 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除 有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移 可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺

8、功能),多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展 有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn) 伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療 或沒有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體,多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除 無明顯癥狀或無快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療),最大程度縮小腫瘤 提高切除率 創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得更長生活時(shí)間 慢性疾病管理,圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療 最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù),多藥聯(lián)合化療靶向藥物,以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展,12,2020/9/5,不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo),生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益,13,2020/9/5,不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性

9、腸癌的治療目標(biāo),生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益,14,2020/9/5,化療方案的選擇需同時(shí)考慮聯(lián)合化療方案 22: 229-237,V308研究顯示FOLFOX/FOLFIRI 互為一二線療效相似,OS,16,2020/9/5,薈萃分析: 聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康療效相似,17,2020/9/5,NO16966研究顯示： XELOX方案療效與FOLFOX相當(dāng)，不良反應(yīng)少,Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with

10、 fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Canc

11、er (2011) 105, 58-64,HR=0.95,XELOX方案3/4級(jí)粒細(xì)胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOX,18,2020/9/5,回顧性研究顯示：XELOX方案神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOX,A. A. Argyriou, R. Velasco, C. Briani. Et. Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): a prospective evaluation of 150 colo

12、rectal cancer Patients. Annals of Oncology 00: 17, 2012, Received 28 March 2012; revised 15 May 2012; accepted 22 May 2012,P=0.002,P=0.525,19,2020/9/5,ML16987研究：XELOX一線治療生活質(zhì)量更好,ML16987研究是一項(xiàng)期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)研究，納入 306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分成XELOX組和FOLFOX組 XELOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問卷 FOLFOX組在第1，4，8治療周期前和結(jié)

13、束治療后分別填寫調(diào)查問卷 治療持續(xù)24周（XELOX8周期，F(xiàn)OLFOX12周期）或直至疾病進(jìn)展,Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67,p0.001,P=0.009,化療方便性,P=0.003,化療滿意度,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Qu

14、estionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ),20,2020/9/5,不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo),生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益,21,2020/9/5,什么樣的治療模式能讓不可切除的mCRC 患者更長生存獲益？,22,2020/9/5,治療模式聯(lián)合化療至進(jìn)展氟尿嘧啶維持至進(jìn)展,23,2020/9/5,維持治療是不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的理想治療模式,24,2020/9/5,維持治療數(shù)據(jù)回顧,OPTIMOX1：5-FU/LV維持治療療

15、效不差于FOLFOX4持續(xù)治療； OPTIMOX2：mFOLFOX7間斷治療療效差于5-FU/LV維持治療 NO16966研究：貝伐珠單抗持續(xù)使用到進(jìn)展患者生存好于非持續(xù)使用患者 MACRO：貝伐珠單抗單藥維持療效不理想，比XELOX/貝伐持續(xù)治療OS短3.2個(gè)月 Stop and go：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持，PFS較XELOX/貝伐持續(xù)治療組好 DREAM：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可能也是維持治療的選擇,25,2020/9/5,維持治療數(shù)據(jù)回顧,CAIRO3：貝伐珠單抗聯(lián)用卡培他濱維持優(yōu)于不維持（PFS1）；貝伐珠單抗維持治療優(yōu)于間斷治療（PFS2，OS） SAKK 41/06：貝伐珠單

16、抗單藥維持優(yōu)于不維持 貝伐珠單抗聯(lián)合一個(gè)低毒化療藥物（卡培他濱或者5-FU）維持可能是較好的選擇 至少維持治療到進(jìn)展。,26,2020/9/5,2014CRC主要內(nèi)容,貝伐珠單抗相關(guān)進(jìn)展 靶向藥物頭對(duì)頭研究：CALGB80405大會(huì)報(bào)告和大會(huì)討論數(shù)據(jù),FIRE3 數(shù)據(jù)更新 貝伐珠單抗維持治療研究：AIO0207,CAIRO3 其他數(shù)據(jù)：WJOG4407G，TRIBE研究更新 其他靶向藥物新進(jìn)展 RAS基因?qū)GFR抑制劑療效的研究：CRYSTAL,OPUS NEW EPOC Kras G13D突變患者療效 化療藥物新進(jìn)展 疾病領(lǐng)域相關(guān)研究,27,2020/9/5,標(biāo)準(zhǔn)氟尿嘧啶類/奧沙利鉑/貝伐

17、珠單抗一線治療mCRC后評(píng)估貝伐珠單抗/氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或無治療的非劣效性III期研究：AIO0207,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,28,2020/9/5,化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后比較卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀察治療mCRC的III期研究CAIRO3 ：最終結(jié)果與亞組分析,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,29,2020/9/5,研究設(shè)計(jì),Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,30,2020/9/5,CAIRO

18、3：定義,PFS1： 從隨機(jī)分組至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進(jìn)展的時(shí)間 PFS2： 從隨機(jī)分組到再次CAPOX-B治療進(jìn)展時(shí)的時(shí)間 PFS2被認(rèn)為應(yīng)當(dāng)與因任何原因?qū)е翽FS1之后沒有再次接受CAPOX-B治療患者的PFS1相同 TT2PD： 至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予CAPOX-B在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,31,2020/9/5,CAIRO3：PFS1 & PFS2的定義,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,32,2020/9/5,

19、基線特征,* 有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的協(xié)變量,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,33,2020/9/5,PFS1,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,34,2020/9/5,主要終點(diǎn)PFS2,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,35,2020/9/5,PFS1后除外CAPOX-B的治療,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,36,2020/9/5,TT2PD,Koopman M, et al. 201

20、4 ASCO Abstract 3504.,37,2020/9/5,OS,18.1,21.6,OS估計(jì)值,時(shí)間(月),處危險(xiǎn)：,061218243036,279251198131896135,2782582061591127239,自隨機(jī)前誘導(dǎo)治療 開始后的中位觀察22.4m 95% CI 20.8-24.9維持25.9m 95% CI 23.7-28.4,觀察 維持 分層HR p值,中位 OS 18.1m95%CI: 16.3-20.2 21.6m95%CI: 19.4-23.8 0.89 95%CI: 0.73-1.07 0.22,校正HR 0.83 95%CI: 0.68-1.01,Ko

21、opman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,38,2020/9/5,亞組與轉(zhuǎn)歸的交互作用,無論何種治療，PFS1,2,TT2PD各個(gè)亞組之間均沒有顯著的交互作用 OS的顯著性交互作用見于： 異時(shí)性疾病，同時(shí)性有/無原發(fā)腫瘤切除 WHO PS 原發(fā)腫瘤部位 OS與維持治療的顯著性交互作用見于 隨機(jī)前誘導(dǎo)治療療效為CR/PR 同時(shí)性疾病且原發(fā)腫瘤切除,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,39,2020/9/5,誘導(dǎo)治療療效亞組與OS,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,40,2020/9/5,異時(shí)性、同時(shí)性疾病原發(fā)腫瘤切除亞組的OS,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,41,2020/9/5,異時(shí)性、同