1、紫杉醇的有機(jī)全合成,主講：,紫杉醇是什么,紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物 ，其化學(xué)名為5,20-環(huán)氧-1,2,4,7,10,13-六羥基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R. 3S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89,理化性質(zhì)：,針狀結(jié)晶（甲醇一水），熔點(diǎn)：213-216（分解），20D-49（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機(jī)溶劑，難溶于水（在水中溶解度僅為0.006mg/ml），不溶于石油醚。與糖結(jié)合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶劑中溶解性降低。,多

2、烯紫杉醇是來(lái)自植物的抗腫瘤新藥，為有絲分裂抑制劑。在臨床上，多烯紫杉醇作為化療藥物已經(jīng)廣泛用于治療肺癌、頭頸部癌和食管癌等多種腫瘤，表明了較好的治療效果。其通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞微管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯，另外該藥還有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，是比較理想的放療增敏藥物。,藥理作用,紫杉醇對(duì)動(dòng)物移植性腫瘤B16、Lewis腫瘤、P388和C38等癌細(xì)胞有較強(qiáng)抑制生長(zhǎng)作用；對(duì)KB細(xì)胞集落形成的抑制強(qiáng)度超過(guò)長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿；還能使肝癌、乳腺癌、子宮癌、白血病、淋巴癌等癌細(xì)胞自然死亡，且癌細(xì)胞株自然死亡率隨紫杉醇濃度升高而增加。,它是20世紀(jì)90年代國(guó)際上抗癌藥三大成就之一。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3、新穎，抗癌作用機(jī)理獨(dú)特，其適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌，對(duì)食道癌和肺癌等也有一定療效，并且不會(huì)導(dǎo)致外周神經(jīng)病惡化，遠(yuǎn)期骨髓毒性以及其他遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。因此它是化學(xué)、化工及醫(yī)學(xué)中非常有用的一種物質(zhì)。,目前已有研究表明該藥具有良好的放療增敏作用，這個(gè)濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞毒性作用所需要的水平。多烯紫杉醇通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)其增敏作用，而射線(xiàn)作用于腫瘤細(xì)胞后最終也使細(xì)胞發(fā)生凋亡 。,1992年12月美國(guó) FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大約能治療5萬(wàn)多個(gè)腫瘤病人，現(xiàn)在國(guó)際市場(chǎng)上1公斤紫杉醇的最低價(jià)格是26.5萬(wàn)美元。,紫杉醇

4、的來(lái)源,紫杉又名紅豆杉、赤柏松，為紫杉科紫杉屬長(zhǎng)綠針葉喬木，是世界珍稀瀕危物種，國(guó)家一級(jí)保護(hù)植物。因其藥用價(jià)值巨大，世界各國(guó)將其列為“國(guó)寶”，素有“植物黃金”之稱(chēng)。目前在我國(guó)共有4個(gè)種和1個(gè)變種，即云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國(guó)紅豆杉和南方紅豆杉（變種）。但在我國(guó)資源并不豐富。,紫杉醇在野生紅豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位樹(shù)皮中也只有萬(wàn)分之二左右。如果以紅豆杉樹(shù)皮為原料，每提取1公斤紫杉醇就要活剝10噸樹(shù)皮！美國(guó)的太平洋紅豆杉資源比中國(guó)多，早在1992年美國(guó)政府就頒布法令，砍一棵紅豆杉罰款1萬(wàn)美元。因此，國(guó)外就有人到中國(guó)來(lái)收購(gòu)紅豆杉樹(shù)皮，20世紀(jì)90年代初期，在云南曾刮起一

5、股濫砍濫伐的歪風(fēng)，當(dāng)?shù)氐囊吧t豆杉幾乎遭受滅頂之災(zāi)。紅豆杉生長(zhǎng)緩慢，要上百年才能成材，而1公斤樹(shù)皮只賣(mài)5元錢(qián)。,1994年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所有關(guān)專(zhuān)家會(huì)同中國(guó)科學(xué)院的專(zhuān)家，在一次保護(hù)野生紅豆杉資源專(zhuān)題會(huì)議上向林業(yè)部建議我國(guó)亦應(yīng)頒布保護(hù)這種野生資源的法令。1995年野生紅豆杉被列為國(guó)家一級(jí)保護(hù)植物，相當(dāng)于“植物中的大熊貓”，嚴(yán)禁砍伐。,紫杉醇來(lái)源的最新設(shè)想,目前生產(chǎn)紫杉醇的原料主要是紅豆杉樹(shù)皮，而紅豆杉是世界瀕危的珍稀保護(hù)物種，所以要在地球上得到紫杉醇非常難。由于太空環(huán)境如微重力、高真空等條件與地面環(huán)境有天壤之別，可以將紫杉醇菌帶到宇宙飛船中，實(shí)驗(yàn)證明，在太空特殊環(huán)境的“洗禮”中，紫杉醇產(chǎn)

6、生菌不但能夠存活，而且它的繁殖速度可以比地面高出許多倍，這就有望徹底解決紫杉醇來(lái)源稀有的難題。,從自然資源中提取藥物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在藥物開(kāi)發(fā)和保護(hù)自然資源之間尋求平衡，這是我們今天必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。,完全從生物中提取是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，而且破壞生態(tài)環(huán)境，這要求我們必須經(jīng)過(guò)另外的一條道路。,？,什么道路呢,現(xiàn)今可以選擇的道路：,1.生物合成 2.利用紫杉樹(shù)的細(xì)枝、葉等可再生材料，提取初級(jí)原料，再人工半合成生產(chǎn)紫杉醇 3.有機(jī)化學(xué)合成,有機(jī)合成,紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜,具有特殊的三環(huán)6+8+6碳架和橋頭雙鍵以及眾多的含氧取代基。其全合成引起國(guó)內(nèi)外許多有機(jī)化學(xué)家的興趣。先后共有30

7、多個(gè)研究組參與研究,實(shí)屬罕見(jiàn)。經(jīng)20多年的努力,于1994年才由美國(guó)的R.A.Holton與K.C.Nicolaou兩個(gè)研究組同時(shí)完成紫杉醇的全合成。 后來(lái),S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4個(gè)研究組也完成這一工作。6條合成路線(xiàn)雖然各異,但都具有優(yōu)異的合成戰(zhàn)略,把天然有機(jī)合成化學(xué)提高到一個(gè)新水平。,有機(jī)全合成,一、 Holton全合成路線(xiàn)(1994) 二、 Nicolaou全合成路線(xiàn)(1994) 三、 Danishefsky全合成路線(xiàn)(1996) 四、 Wender全合

8、成路線(xiàn)(1997) 五、 Kuwajima全合成路線(xiàn)(1998) 六、 Mukaiyama全合成路線(xiàn)(1998),一、 Holton全合成路線(xiàn)(1994),美國(guó)弗羅里達(dá)國(guó)立大學(xué)RobertAHolton教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組從1983年開(kāi)始進(jìn)行紫杉醇全合成研究工作，歷經(jīng)十二年，于1994年成功完成了全合成 10-12。該法已被BMS公司用于工業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇。Holton法采用了由A環(huán)開(kāi)始到AB環(huán)、然后到C環(huán)、最后到D環(huán)的線(xiàn)性合成戰(zhàn)略。,價(jià)廉易得的樟腦5為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體6。6由RAHolton發(fā)展的環(huán)氧醇裂解反應(yīng)定量轉(zhuǎn)化為具AB環(huán)系的7。經(jīng)羥醛縮合及類(lèi)似Chan重排分別引入C一7

9、和C一4，接著引入C一1，C一2含氧基得8，再經(jīng)Dieckm arL|l環(huán)化反應(yīng)完成C環(huán)構(gòu)建得具ABC三環(huán)體系的中間體9。9用PoerDanishefsky法建立D環(huán)時(shí)，最難的是引入4 乙?；统?3一OTBS保護(hù)基。,樟腦,中間體,環(huán)氧醇裂解,AB環(huán),羥醛縮合,Dieckm arL|l環(huán)化,關(guān)鍵反應(yīng) 環(huán)氧醇裂解反應(yīng) Chan重排 Dicckmann環(huán)化反應(yīng) （Dieekmann反應(yīng)常用于合成五 七元環(huán)脂酮類(lèi)化合物，故也被稱(chēng)為環(huán)脂酮類(lèi)合成法。） D環(huán)的合成,Holton法以氧化綠葉烯4 做為其全合成的起始物，（由綠葉烯或藿香醇或龍腦得到），其含有構(gòu)建紫杉醇母核骨架20個(gè)碳原子中的15個(gè)。 如

10、果不計(jì)引入側(cè)鏈反應(yīng)而從起始物計(jì)，此路線(xiàn)經(jīng)歷37步，產(chǎn)率約為01。在此全合成路線(xiàn)中，Chan重排反應(yīng)是最關(guān)鍵的反應(yīng)(圖4)。,氧化綠葉烯,重排、環(huán)氧化,Chan重排,Dieckmann縮合反應(yīng),Holton研究組還出色地完成了下列具有挑戰(zhàn)性的工作, 首次詳細(xì)研究了紫杉醇中多取代八元環(huán)的構(gòu)象，并通過(guò)仔細(xì)控制八元碳環(huán)構(gòu)象在B環(huán)周?chē)牒线m的功能基； 完成了紫杉烷骨架的構(gòu)建； 首次合成紫杉烷類(lèi)化臺(tái)物taxtusin； 成功地半合成紫杉醇，并用于工業(yè)化生產(chǎn)； 發(fā)展了可定量轉(zhuǎn)化的環(huán)氧醇裂解反應(yīng)，用于合成種種含雙環(huán)5、3、1骨架的有機(jī)分子 D；完善并豐富了Chart重排反應(yīng)和Dieckmann環(huán)化反應(yīng)。,二

11、、Nicolaou全合成路線(xiàn)(1994),美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組1994年1O月報(bào)了一條紫杉醇全合成的路線(xiàn)-1 J。Nicolaou法采非常簡(jiǎn)明的會(huì)聚式合成戰(zhàn)略，先分別得到含六元的A環(huán)化合物和c環(huán)化合物，然后通過(guò)反應(yīng)將A環(huán)與C環(huán)連接起來(lái)并形成在其中間的含有8元環(huán)的B環(huán)，這樣就得到了含有ABC環(huán)的化合物，最后完成D環(huán)的構(gòu)建并連接上側(cè)鏈。,首先應(yīng)用縮合反應(yīng)、DielsAlder等反應(yīng)分別得到含A環(huán)和c環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物13和l6，然后通過(guò)Shairo coupling反應(yīng)將A環(huán)與C環(huán)連接在一起構(gòu) 建含AC環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物17，再將化合

12、物17的c9 和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18經(jīng)過(guò)McMurry coupling反應(yīng)得到了含ABC環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物19，然 后再通過(guò)若干反應(yīng)完成D環(huán)的構(gòu)建得到化合2O， 從而得到了Baccatin III(2)，最后再與 -lactam(3)反應(yīng)連接上側(cè)鏈而得到最終產(chǎn)物紫杉醇(1)。,縮合反應(yīng),DielsAlder,Shairo coupling,McMurry coupling,在Hohon和Nicolaou取得紫杉醇全合成成就兩 年后，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)化學(xué)系Samuel JDanishefsky教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組也公開(kāi)發(fā)表了一條紫杉醇全合成路線(xiàn) 。 與Nicolao法全合成路線(xiàn)有許

13、多類(lèi)似之處，如先分別得到含A環(huán)和C環(huán)的化合物，Danishefsky法也歸人“會(huì)聚式”全合成策略。Danishefsky法最主要的不同點(diǎn)是在開(kāi)始階段就在c環(huán)上引人含氧D環(huán)，得到含CD環(huán)化合物，然后再連接上A環(huán)，最后再完成八元B環(huán)的構(gòu)建從而得到ABCD環(huán)。Danishefsky法路線(xiàn)的關(guān)鍵是對(duì)C4位的羥基采用了芐基進(jìn)行保護(hù)而非乙?；?，因此可避免鄰位基團(tuán)的參予干擾。,三、 Danishefsky全合成路線(xiàn)(1996),制備CD環(huán)體系(化合物22)是通過(guò)Wieland Mischer酮(化合物21)為起始物完成的，化合物21 作為較易得到手性化合物決定了以后反應(yīng)產(chǎn)物以及 最終產(chǎn)物紫杉醇的立體構(gòu)型。化

14、合物22與含A環(huán) 的化合物23連接得到含ACD環(huán)的化合物24。化 合物24再利用分子內(nèi)的Heck反應(yīng)環(huán)合成B環(huán)從 而得到含ABCD環(huán)的化合物25，再通過(guò)進(jìn)一步的氧 化等反應(yīng)得到化合物26，26最終通過(guò)適當(dāng)?shù)难趸?反應(yīng)轉(zhuǎn)化為Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最后 引入側(cè)鏈時(shí)也采用了ojima coupling反應(yīng)(圖6)。,Wieland Mischer酮,Heck反應(yīng)環(huán),四、 Wender全合成路線(xiàn)(1997),美國(guó)斯坦弗大學(xué)Paul AWender教授領(lǐng)導(dǎo)的小 組研究的紫杉醇全合成路線(xiàn) ，墻 類(lèi)似Holton路線(xiàn)，采用了直線(xiàn)合成戰(zhàn)略，即由含A環(huán)化合物合成含AB環(huán)化合物，然后構(gòu)

15、建含ABC環(huán)化合物，最后完成ABCD環(huán)的合成。,將天然產(chǎn)物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物27)為起始原料，化合物27含有A環(huán)結(jié)構(gòu)且可提供紫杉醇母核骨架中20個(gè)碳中的1O個(gè)碳原子。經(jīng)過(guò)若干步反應(yīng)將27轉(zhuǎn)化為化合物31，再將化合物31轉(zhuǎn)化為化合物32，完成了AB環(huán)的構(gòu)建。然后通過(guò)在C3位上設(shè)計(jì)的反應(yīng)以及氧化反應(yīng)得到化合物34、35，進(jìn)一步通過(guò)醇醛縮合得到化合物36、37，這樣就完成了c環(huán)的構(gòu)建。再通過(guò)C5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D環(huán)的構(gòu)建(化合物38)，最后得到了Baccatin III(2)，再完成C10乙?；芭c側(cè)鏈的加成反應(yīng)等，最終完成了紫杉醇的全合成(圖

16、7),verhenon,五、 Kuwajima全合成路線(xiàn)(1998),日本東京科技研究院Isao Kuwajima教授領(lǐng)導(dǎo) 的紫杉醇全合成研究小組采用了A+cAcABc ABcD的會(huì)聚法合成路線(xiàn) ，其類(lèi)似于Nico laou法和Danishefsky法。由,由炔丙醇(propargyl alcoho1)為起始物經(jīng)過(guò)16步反應(yīng)制備了含A環(huán)體系的化合物39，再與含c環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物4O偶合得到含AC環(huán)的化合物4l、42，化合物42通過(guò)一個(gè)新穎的環(huán)化反應(yīng)完成八元B環(huán)的構(gòu)建從而得到含ABC環(huán)骨架的化合物43，進(jìn)一步反應(yīng)可得到化合物44、45，通過(guò)環(huán)丙烷中問(wèn)體在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物46，

17、在通過(guò)一系列引人保護(hù)基團(tuán)完成c一1O位乙?；玫交衔?7，再通過(guò)臭氧化等反應(yīng)完成含氧D環(huán)的合成。最終制備出baccatin III(2)和紫杉醇(1)(圖8)。 化合物4O是由2一溴2環(huán)已烯酮經(jīng)八步反應(yīng)制得。,偶合,六、 Mukaiyama全合成路線(xiàn)(1998),1998年日本東京大學(xué)應(yīng)用化學(xué)系Teruaki Mu kaiyama教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組報(bào)道了一條采用直線(xiàn)會(huì)聚聯(lián)合戰(zhàn)略合成紫杉醇的獨(dú)特路線(xiàn)2 。Mukaiyama全合成法戰(zhàn)略是先建造B環(huán)，然后得到BC環(huán)骨架，再由BC環(huán)構(gòu)建含ABC環(huán)骨架的化合物，進(jìn)而繼續(xù)反應(yīng)得到含ABCD環(huán)的化合物，最終得到Baccatin III(2)和目標(biāo)產(chǎn)物紫杉

18、醇(1)。,以 48為起始反應(yīng)物，通過(guò)加人適合 的保護(hù)基團(tuán)等反應(yīng)可得到構(gòu)象非常合適的線(xiàn)型化合 物49、50，再通過(guò) 進(jìn)行環(huán)化得到立體化學(xué) 非常明確的含有B環(huán)的化合物51、52，然后通過(guò)Mi chael加成得到化合物53，再通過(guò)分子內(nèi)的 完成C環(huán)與B環(huán)的構(gòu)建(化合物54)。通過(guò)在化合物54上C一1引入烯丙基和分子內(nèi)的 完成了ABC環(huán)的結(jié)構(gòu)(化合物55、56、57)，再通過(guò) 溴代入臭氧化等反應(yīng)引入D環(huán)。最后再完成側(cè)鏈 的加入，從而最終得到了目標(biāo)產(chǎn)物紫杉醇(1)(圖 9)。,開(kāi)鏈化合物,醇醛縮合,醇醛縮合,Pinacol反應(yīng),Michael加成,醇醛縮合,參考文獻(xiàn),1、Kingston DGI2005 In Antieaneer Agents from Natural ProduetsEds Cragg G，Kingston DG I