1、已上市中藥變更指導(dǎo)原則,變更 藥品 規(guī)格 /或 包裝 規(guī)格,變更 藥品 的 包裝 材料 和 容器,變 更 生 產(chǎn) 工 藝,變更 藥品 有效 期/或 貯藏 條件,變更 藥品 生產(chǎn) 場地,其 他 變 更,變更 藥品 處方 中已 有藥 用要 求的 輔料,涉 及 項 目,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,變 更 分 類,屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ) 的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響， 不會引起安全性、有效性的明顯改變 。,屬于中度變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ) 或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不?屬于重大變更， 其變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變， 或?qū)λ幬?/p>

2、的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,類別劃分的目的,便于確定變更研究的內(nèi)容，有效地開展變更研究， 進行評估和申報。 但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯， 則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果， 必要時應(yīng)該按照較高的要求，確定類別。,基本原則及要求,（一）“必要、科學(xué)、合理”原則,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則,（三）研究用樣品要求,（四）關(guān)聯(lián)變更的要求,（五）含毒性藥材制劑的要求,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,變更的提出與研究是基于對擬變更藥品的了解， 是以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究 和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。注冊階段及其前期的研究 工作

3、越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分， 對上市后的變更研究越有幫助。 因此，變更申請的研究結(jié)果應(yīng)是基于對擬變更 產(chǎn)品的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué) 合理判斷。,（一）“必要、科學(xué)、合理”原則,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,（一）“必要、科學(xué)、合理”原則,申請人對變更的原因、程度、必要性應(yīng)當(dāng)明確， 并對變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面 進行全面的研究，對研究結(jié)果進行全面的分析，針對 變更對藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進 行全面評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、 科學(xué)性和合理性。,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則,申請人需要通過一

4、定的研究工作考察和評估變更 對藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響，具體 研究工作宜根據(jù)變更的具體情況確定。,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則,如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量的可控性低， 難以評估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量 的可控性。,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,（三）研究用樣品要求,變更前后藥品質(zhì)量比較研究一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模 樣品和變更后3批樣品進行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗一般 采用3批樣品進行3-6個月加速實驗和長期穩(wěn)定性考察， 并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較。,已上市中藥變更 的研究驗證應(yīng)采用 中試以上規(guī)

5、模樣品,工藝有重大改變等 的變更研究應(yīng)采用 生產(chǎn)規(guī)模樣品。,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,（四）關(guān)聯(lián)變更的要求,變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及 多種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的 變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的 方便， 本指導(dǎo)原則將一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更 稱之為關(guān)聯(lián)變更。,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,（五）含毒性藥材制劑的要求,含大毒 （劇毒） 藥材的 制劑,含有現(xiàn) 代研究 發(fā)現(xiàn) 有嚴(yán)重 毒性的 藥材的 制劑,含有孕婦禁用 或慎用的藥材， 且功能主治為 妊娠期和哺乳期 婦女用藥的 制劑。,含有分類為 有毒藥材， 且為兒科用藥、 妊娠期和哺乳

6、期婦女用藥 的制劑,大毒藥材是指國務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法（1988年）頒布的28種毒性藥材和各版中國藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材。,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,有毒藥材是指各版中國藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材。各省(自治區(qū)、直轄市)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。,變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)。研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品

7、處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。,規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格,片劑、膠囊劑、 栓劑、丸劑等 的規(guī)格分別 以每片、 每粒、每丸 的重量表示,顆粒劑、軟膏劑 、糖漿劑等的 規(guī)格以單一包裝 容器中藥物重量 或體積表示,涉及藥品包裝 中多劑量包裝、 單劑量包裝等 包裝規(guī)格的變更,涉及輔料 變更的應(yīng) 參照輔料 變更的相關(guān) 要求進行,此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改

8、變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。 研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品制劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進行。宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻椖繉ψ兏?guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進行比較性研究,變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格,I類變更,一般需要提供以下資料： 1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。 2.如有必要，提供變更前后質(zhì)量對比試驗研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。 4.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質(zhì)等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等

9、影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料。,變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格,I類變更,此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進行臨床試驗研究。,變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格,III類變更,1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。 2.必要時，提供制劑處方研究資料。 3.變更前后質(zhì)量對比試驗研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。 5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。 6.必要時，提供相關(guān)的藥理毒理研究資料。 7.、

10、期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。,變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格,III類變更,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。重點考察以下方面,第一，輔料的性質(zhì)。 變更涉及的輔料是否 會影響制劑藥物溶出 或釋放行為，或為影 響制劑體內(nèi)藥物吸收 速度和程度的關(guān)鍵性 輔料。,使用新輔料的， 應(yīng)按新輔料相關(guān)要求 提供研究資料，并按 照類變更要求。,第二，制劑的特性。 對于不同特性制劑， 輔料變更可能對藥 品質(zhì)量、療效和安全 性造成不同的影響。,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,I類變更,此類變更不會引起藥

11、用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、 利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。,此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑； 變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要 求，且輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量 減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來源、型號 或級別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì)量控制要求。,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,I類變更應(yīng)進行以下研究驗證工作或提供相關(guān)資料,變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性,變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),制劑處方研究資料,變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證

12、資料,變更前后質(zhì)量對比試驗研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料 及文獻資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書,穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不?II類變更,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,II類變更除I類變更外還應(yīng)進行以下研究驗證工作,根據(jù)需要，提供藥理毒理 試驗資料。外用制劑需要 提供制劑非臨床安全性 研究資料,臨床試驗或生物等效性研究 比較資料。其中臨床試驗研 究進行病例數(shù)不少于100對的 臨床試驗，用于多個病證的， 每一個主要病證病例數(shù)不少 于60對。,變更藥品處方中已有藥用

13、要求的輔料,此類變更對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響,III類變更,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,III類變更除I類變更外還應(yīng)進行以下研究驗證工作,相關(guān)的藥理毒理試驗 研究資料。外用制劑 需要提供制劑非臨床 安全性研究資料,、期臨床試驗或生物等效性研究比較資料,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,變更 生產(chǎn)工藝,變更 生產(chǎn)工藝,方法,關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備,參數(shù),生產(chǎn)工藝路線,變更生產(chǎn)工藝,此類變更涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個環(huán)節(jié)，應(yīng)注意對相關(guān)的變更進行相應(yīng)研究,生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及

14、過程控制情況），通過分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評估變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類別進行相關(guān)工作。,無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。,生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過設(shè)備變更前后的比較，評估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。,從保證藥物穩(wěn)定均一、安全有效出發(fā)，在變更提取溶劑用量等工藝參數(shù)時，一般應(yīng)按照類變更進行研究。若通過充分研究證明其變化不

15、大，可按類變更進行的，應(yīng)提供充分的研究數(shù)據(jù)支持。,此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。,I類變更需進行以下研究驗證工作或提供資料,此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應(yīng)進行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大

16、，屬于類變更。,此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進行比較研究,II類變更需進行以下研究驗證工作或提供資料,此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡?利用可能產(chǎn)生明顯影響,除上述類變更相關(guān)工作外， 尚需根據(jù)需要進行相關(guān)的 藥理毒理試驗研究，及、期 臨床試驗或生物等效性研究。,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,變更藥品有效期和或貯藏條件,縮短有效期,嚴(yán)格貯藏條件,放寬貯藏條件,延長有效期,生產(chǎn)工藝或處方變更、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制 項目或方法發(fā)生變更 導(dǎo)致有效期變化不 屬于I類變更,說明變更的原因， 說明變更的具體 情況、變更的必要 性和合理性 提供

17、穩(wěn)定性研究 資料，包括與變更 前條件的穩(wěn)定性情況 的比較,已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則,變更藥品的包裝材料和容器,變更非無菌 包裝容器或 包裝材料的 生產(chǎn)廠或供 應(yīng)商、變更 非無菌固體 制劑/原料藥 包裝容器的 大小和/或形狀,此類變更一 般對藥品可 能產(chǎn)生較顯 著的影響,變更固體制 劑包裝系統(tǒng) 中的干燥劑 和惰性填充 物,變更非無菌 液體或半固 體制劑包裝 容器的大小 和/或形狀,變更直接接 觸藥品的包 裝材料和容 器,I類,（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物,此類變更包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受

18、影響。 此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產(chǎn)品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。,1.除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。 2.對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。 3去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。 4.包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。 5.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。,變更藥品的包裝材料和容器 (顯著影響）舉例,1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點進行相