1、第二十四章 血液和造血系統(tǒng)藥,學(xué)習(xí)目標(biāo) 1.了解促凝血藥的分類。 2.掌握維生素K、氨甲苯酸、垂體后葉素的作 用、應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。 3.掌握肝素、香豆素類的抗凝血特點(diǎn)、機(jī)制、 用途及主要不良反應(yīng)。熟悉枸櫞酸鈉的抗 凝特點(diǎn)。 4.熟悉鏈激酶、尿激酶的抗血栓作用及應(yīng)用。,第一節(jié) 防治血栓栓塞性疾病的藥物,藥物分類,抗凝血藥-阻止（纖維蛋白、凝血塊、紅色血栓）形成藥,抗血小板（白色血栓）聚集藥,溶栓藥（纖維蛋白、凝血塊、紅色血栓溶解藥）,一、抗凝血藥 抗凝血藥（anticoagulants）是一類通過干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。 （一） 體內(nèi)體外抗凝血藥

2、,【來源與化學(xué)】 肝素為一分子量5000-30000的大分子粘多糖混合物，帶大量負(fù)電荷，呈強(qiáng)酸性。最早是從肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)并提取而得年名。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。,肝素（heparin）,【體內(nèi)過程】 肝素分子量大，不易通過細(xì)胞膜，口服無效。肌內(nèi)注射易引起血腫，皮下注射吸收差，血藥濃度低，臨床常靜脈給藥。用藥后60%集中于血管內(nèi)皮，大部經(jīng)肝臟代謝，變成低分子量肝素，極少是以原形從尿中排出。血漿蛋白結(jié)合率約80%。,【藥理作用】 1.抗凝血 特點(diǎn)： 體內(nèi)外有效，作用快、強(qiáng)， 機(jī)制：是增強(qiáng)了抗凝血酶的活性。（、絲氨酸）肝素通過其酸性基團(tuán)與AT的堿性賴氨酸殘基結(jié)合，生成肝素-AT復(fù)合物，引起AT

3、精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象改變，使AT更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合，從而抑制凝血過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，抗凝作用加速。肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。,2.降血脂作用 能促使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶和甘油三酯酶,使乳糜微粒和低密度脂蛋白中的甘油三脂水解而降低血脂。但停藥后會引起“反跳”，使血脂回升。 3.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 與肝素的調(diào)血脂、保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮、抗平滑肌細(xì)胞增殖等有關(guān)。 此外，肝素還具有抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)等抗炎作用。,【臨床應(yīng)用】,1.血栓栓塞性疾?。喝绶嗡ㄈ⒛X栓塞、深部靜脈血栓、心肌梗死等。只能防止血栓的形成與擴(kuò)大，對已經(jīng)形成的血栓無溶解作用。 2.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）：早期應(yīng)用，可

4、防止因纖維蛋白原和凝血因子的耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。 3.其他：可用于心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查、血液透析、體外循環(huán)的抗凝。,肝素,【不良反應(yīng)】,1.自發(fā)性出血：過量可引起黏膜出血、關(guān)節(jié)積血、傷口出血等。輕者可自行恢復(fù)，重者可緩慢靜脈注射硫酸魚精蛋白對抗，1毫克魚精蛋白可中和100u肝素。 2.骨質(zhì)疏松，可產(chǎn)生自發(fā)性骨折。 3.其他：血小板減少、皮疹、藥熱等 禁忌癥 肝、腎功能不全，出血體質(zhì)，消化性潰瘍，嚴(yán)重高血壓孕婦禁用。,肝素,華法林（warfarin）,【藥理作用】 抗凝血：特點(diǎn)：體外無作用、起效慢、作用持久。 機(jī)制 抑制過氧化物酶，阻止維生素K變?yōu)闅漉途S生素K ，競爭性對抗維生素K，在肝細(xì)

5、胞抑制凝血因子、的合成。,維生素K與香豆素類的作用機(jī)制,、 、因子 氫醌型 氧化型谷胱甘肽 谷氨酸 VitK (GSSG) 香豆素類 (-) 羧化酶 過氧化物還原酶 、因子 VitK 還原型谷胱甘肽 -羧基谷氨酸 環(huán)氧化物 (2GSH) （具活性）,【臨床應(yīng)用】,1.血栓栓塞性疾?。嚎煞乐寡ǖ男纬珊桶l(fā)展，因起效慢，應(yīng)先與肝素合用，待華發(fā)林起效后停用肝素。 2.預(yù)防手術(shù)后血栓形成：人工置換心臟瓣膜、冠狀動(dòng)脈內(nèi)放置支架術(shù)后,心房顫動(dòng)和心臟瓣膜病所致血栓；心臟瓣膜修復(fù)術(shù),華法林,【不良反應(yīng)】 1.自發(fā)性出血 常見于皮膚、黏膜、胃腸、泌尿生殖到出血，可用維生素K對抗 2.影響胎兒骨骼正常發(fā)育 可通過

6、胎盤，影響胎兒骨骼蛋白質(zhì)中谷氨酸殘基的-羧化作用。禁忌癥同肝素,【藥物相互作用】 食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸道細(xì)菌，使體內(nèi)維生素K含量降低，可使本類藥物作用增強(qiáng)； 水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)； 阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用； 巴比妥類、苯妥英鈉因誘導(dǎo)肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。,華法林,枸櫞酸鈉（sodium citrate）,枸櫞酸鈉只用于體外抗凝血，其機(jī)制為枸櫞酸離子絡(luò)合血中的鈣離子，形成可溶性的枸櫞酸鈣絡(luò)合物，降低了血中的鈣離子濃度

7、而起到抗凝血作用。僅用于體外血液保存，一般每100ml全血中加入10ml 2.5%輸血用枸櫞酸鈉注射劑。臨床上如輸血超過1000ml，可引起低血鈣，導(dǎo)致手足抽搐，甚至引發(fā)心功能不全，應(yīng)靜脈注射鈣劑給以對抗,肝素、香豆素類、枸櫞酸鈉的抗凝作用對比,肝素 香豆素類 枸櫞酸鈉 機(jī)制 激活抗凝血酶； 抑制過氧化物酶， 絡(luò)合血液中 抗血小板 拮抗維生素K Ca2+ 特點(diǎn) 快、強(qiáng)；體內(nèi)外均 緩慢、持久；體內(nèi) 僅用于體外 有效；口服無效 有效，體外無效 用途 血栓栓塞性疾病、 血栓栓塞性疾病 間接輸血 DIC早期、體外循環(huán) 不良反應(yīng) 自發(fā)性出血、過敏 自發(fā)性出血、 心功能不全、 反應(yīng)、骨質(zhì)疏松等 胎兒畸形

8、血壓下降等 解救藥 魚精蛋白 維生素K 鈣鹽,二、抗血小板藥 阿 司 匹 林 藥理作用 抑制血小板功能 減少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG過氧化物 TXA2,環(huán)氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,platelet,內(nèi)皮細(xì)胞,雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，潘生丁） 藥理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制藥 機(jī)制： 1.抑制磷酸二酯酶血小板內(nèi)cAMP濃度 2. 抑制RBC腺苷再攝取激活腺苷酸環(huán)化酶 血小板內(nèi)cAMP濃度 3.輕度抑制血小板環(huán)氧化酶-TXA2,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,雙嘧達(dá)莫,(),單獨(dú)應(yīng)用作用較弱，與阿司匹林合用預(yù)防血

9、栓性疾病療效較好，與華法林合用可防止心臟瓣膜置換術(shù)后血栓的形成。,雙嘧達(dá)莫,噻氯匹定（ticlopidine） 強(qiáng)效血小板抑制藥，可抑制ADP、膠原、凝血酶、血小板活化因子等多種因素引起的血小板聚集 用于預(yù)防心肌再梗死，腦血管和冠脈栓塞性疾?。X缺血、中風(fēng)、不穩(wěn)定性心絞痛）作用比阿司匹林強(qiáng)。 不良反應(yīng)為出血、惡心、腹瀉、骨髓抑制，用藥期間應(yīng)定期檢查血象。,前列環(huán)素（prostacyclin） 激活腺苷酸環(huán)化酶cAMP 抑制血小板聚集、并擴(kuò)張血管 PGI2極不穩(wěn)定，t1/2僅23min。采用靜脈滴注，用于急性心肌梗死，外周閉塞性血管疾病等。,環(huán)氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,P

10、GI2合成酶,花生四烯酸,PG過氧化物,TXA2,ATP cAMP 5-AMP,腺苷酸環(huán)化酶,磷酸二酯酶,雙嘧達(dá)莫,（）,（）,（）,二 纖維蛋白溶解藥,纖溶酶原 纖溶酶 纖維蛋白 溶解產(chǎn)物,纖維蛋白溶解藥,（）,纖溶系統(tǒng)的激活與抑制示意圖,（）,一、纖溶酶原激活藥 鏈 激 酶 streptokinase 藥理作用： 溶栓（間接激活纖溶酶）,鏈激酶纖溶酶原復(fù)合物,纖維蛋白表面的纖溶酶,（）,纖維蛋白 溶解產(chǎn)物,（）,對新血栓效果好，對機(jī)化的血栓效果差,鏈激酶,臨床應(yīng)用 血栓栓塞性疾?。?急性心肌梗死、靜脈血栓形成、肺栓塞、動(dòng)脈血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等（6h效果佳） 不良反應(yīng) 1.

11、自發(fā)性 出血：氨甲苯酸解救 2. 過敏反應(yīng)：多見?？菇M胺藥或激素可減少發(fā)生率 3. 心律失常：冠脈再通的標(biāo)志。擴(kuò)容、靜注阿托品、靜滴多巴胺后可恢復(fù)（有出血傾向、消化性潰瘍、嚴(yán)重高血壓、鏈球菌感染者禁用）,尿 激 酶 Urokinase 藥理作用： 溶栓 直接激活纖溶酶原 谷氨酸纖溶酶原 賴氨酸纖溶酶原 纖溶酶,尿激酶,（）,凝塊表面纖維蛋白或血液中的纖維蛋白原,（）,裂解產(chǎn)物,尿激酶,人腎細(xì)胞合成； 特點(diǎn)： 直接作用，對新鮮血栓效果好 無抗原性 臨床應(yīng)用 血栓栓塞性疾病，發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用效果最好 不良反應(yīng) 出血但較鏈激酶輕，無過敏反應(yīng) 禁忌癥同連激酶,重組組織型纖溶酶原激活藥 Recombi

12、nant tissure type plasminogen activator,r t-PA 內(nèi)源性tPA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，為生理性纖溶酶原激活物，現(xiàn)已能用DNA重組技術(shù)制備，為第二代溶栓藥，對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原的作用比血漿中的纖溶酶原的作用強(qiáng)數(shù)百倍，因此很少引起低纖維蛋白原血癥和出血，且對人無抗原性。 藥理作用： 溶解血栓 選擇性纖維蛋白溶栓藥,臨床應(yīng)用 血栓栓塞性疾?。ㄔ皆缰委熜Ч胶茫偻矢哂谀蚣っ?，靜脈滴注用于急性心肌梗死和肺梗死 不良反應(yīng) 出血；過敏反應(yīng)；低血壓,重組組織型纖溶酶原激活藥,止血藥,能促使出血停止的藥物,止血,生理性止血,人為性止血壓迫止血,管,板,塊,促進(jìn)形成

13、,抑制過快溶解,來源及性質(zhì) 天然 K1：植物、谷類 脂溶性 K2：腸道細(xì)菌合成 (吸收需膽汁) 人工合成 K3 水溶性 K4 (吸收不需膽汁) 用途 維生素K缺乏所引起的出血,梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉 新生兒出血 長期應(yīng)用廣譜抗生素 香豆素類、水楊酸類過量所致出血,維 生 素 K,緩解平滑肌痙攣性疼痛，如膽石癥、膽絞痛、膽道蛔蟲性絞痛,維生素K與香豆素類的作用機(jī)制,、 、因子 氫醌型 氧化型谷胱甘肽 谷氨酸 VitK (GSSG) 香豆素類 (-) 羧化酶 過氧化物還原酶 、因子 VitK 還原型谷胱甘肽 -羧基谷氨酸 環(huán)氧化物 (2GSH),氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoi

14、c acid，PAMBA）,藥理作用 機(jī)制：競爭性抑制纖溶酶原激活因子，阻止纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白溶解，而起到止血作用 臨床應(yīng)用 只用于纖維蛋白溶解亢進(jìn)所引起的出血，如肝、胰、肺、前列腺、甲狀腺、子宮等手術(shù)后的出血，因這些臟器中存有較大量的組織纖溶酶原激活因子。對非纖維蛋白溶解亢進(jìn)所引起的出血無效，如外傷出血。,過量可引起血栓形成，誘發(fā)心肌梗死,垂體后葉素（pituitrin）,垂體后葉素,肺小A,腸系膜小A,肺咯血,食管下端v曲張出血,高血壓、冠心病、心功能不全、肺源性心臟病患者禁用,（ADH）,酚磺乙胺（etamsylate）,又叫止血敏，其止血機(jī)制為：1.促進(jìn)血小板增生，增

15、強(qiáng)其黏附性和聚集性，并促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)；2.增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低其通透性。 臨床用于防止手術(shù)前后出血、內(nèi)臟皮膚出血、血小板減少性紫瘢。,抗貧血藥,貧血：循環(huán)血液中RBC與Hb正常 抗貧血藥分類： 1.缺鐵性貧血（小細(xì)胞低色素性）：補(bǔ)Fe3+ 2.巨幼紅細(xì)胞性貧血： 營養(yǎng)性：VitB12、葉酸 惡性貧血：VitB12 3.再生障礙性貧血：綜合治療,正常紅細(xì)胞,缺鐵性貧血紅細(xì)胞,葉酸缺乏性貧血紅細(xì)胞,缺鐵性貧血 所致反甲,鐵劑,藥物 口服劑：硫酸亞鐵 枸椽酸鐵銨 注射劑：右旋糖酐鐵 應(yīng)用：缺鐵性貧血，注意療程,鐵的作用,鐵的作用,運(yùn)氧,儲氧,用氧,血紅蛋白,肌紅蛋白,細(xì)胞色素、氧化酶

16、,缺鐵因素,食物缺鐵,吸收不良,丟失過多,需要增加,胃酸缺乏、胃、空腸吻合,消化、呼吸、泌尿生殖道,妊娠、兒童發(fā)育期,影響鐵劑吸收因素,臨床應(yīng)用,只用于鐵缺乏所引起的貧血，并要祛除鐵丟失的因素，否則效果不理想。 （只增產(chǎn)不節(jié)約，等于買個(gè)沒底鍋，反之，只節(jié)約不增產(chǎn)，等于買個(gè)沒底碗）,鐵劑,不良反應(yīng) 胃腸剌激：惡心、腹痛、腹瀉或便秘（H2S） 急性中毒：小兒口服1g以上，嚴(yán)重胃腸癥狀、休克、呼吸困難 救治：洗胃（1.5%NaHCO3）、導(dǎo)瀉、去鐵胺（絡(luò)合劑，PO或im）、對癥處理,鐵劑,葉酸,葉酸,葉酸還原酶,二氫葉酸還原酶,藥理作用,胸苷酸合成酶,VITC,臨床應(yīng)用,葉酸,1.治療各種原因所引起

17、的巨幼紅細(xì)胞貧血：應(yīng)與Vit6、Vit12、Vitc合用 2.治療葉酸對抗藥甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶所引起的巨幼紅細(xì)胞貧血，此時(shí)用葉酸無效，須用甲酰四氫葉酸鈣。對Vit12缺乏所引起的惡性貧血，大劑量葉酸可以糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。,維生素B12,體內(nèi)過程維生素B12必須與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合才能胃液消化而進(jìn)入回腸吸收。胃黏膜萎縮時(shí)可導(dǎo)致內(nèi)因子分泌減少，影響其吸收，可引起惡性貧血 藥理作用 1. 促進(jìn)四氫葉酸的循環(huán)利用，缺乏時(shí)可引起巨幼紅細(xì)胞性貧血 2.維持有髓鞘神經(jīng)纖維功能的完整性：甲基丙二酰輔酶A變?yōu)殓牾］o酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，參與神經(jīng)髓鞘脂蛋白的形成，維持有髓鞘神經(jīng)纖維功能

18、的完整性，此過程需維生素B12的參與。,臨床應(yīng)用,維生素B12,1.注射給藥治療惡性貧血 2.與葉酸合用治療巨幼紅細(xì)胞性貧血 3.用于神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、三叉神經(jīng)痛的輔助治療,紅細(xì)胞生成素（erythropoietin）,紅細(xì)胞生成素是由腎臟近曲小管管周細(xì)胞所產(chǎn)生的一種糖蛋白激素，含有166個(gè)氨基酸。藥用品是用基因工程技術(shù)人工合成的重組人紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin ）。能刺激紅細(xì)胞系干細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)紅細(xì)胞成熟，使網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓中釋放，增加外周血中紅細(xì)胞數(shù)量。并能穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，增強(qiáng)紅細(xì)胞的抗氧化能力。臨床用于紅細(xì)胞生成素缺乏所引起的貧血

19、，如慢性腎功能不全所引起的貧血，也可用于外科手術(shù)前的自體儲血。 不良反應(yīng)主要是血壓升高、注射部位血栓形成以及流感樣癥狀,粒細(xì)胞集落刺激因子,粒細(xì)胞集落刺激因子是血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成的一種糖蛋白，能刺激粒細(xì)胞集落形成，促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞增殖、分化、成熟，使成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋放，并增強(qiáng)其趨化及吞噬功能。對巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞影響很小。藥用品為基因重組產(chǎn)品，常采用靜脈注射、皮下注射，用于腫瘤化療、放療引起的骨髓抑制，也可用于再障、骨髓再生不良、愛滋病。可升高中性粒細(xì)胞，減少感染發(fā)生率。偶可引起發(fā)熱、皮疹肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高，長期靜脈滴注可引起靜脈炎。,粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因

20、子,粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子是由T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。在白細(xì)胞介素3作用下，影響多向干細(xì)胞和多向祖細(xì)胞分化，刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和巨核細(xì)胞等多種細(xì)胞集落形成和增生。增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞的吞噬功能和細(xì)胞毒作用，但降低其能動(dòng)性。藥用品為人工基因重組產(chǎn)品，靜脈注射給藥，用于治療各種原因所引起的白細(xì)胞和粒細(xì)胞減少，如腫瘤的化療和放療、再障、自體骨髓移植等。也用于治療骨髓功能不良患者的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥。不良反應(yīng)有皮疹、發(fā)熱、肌痛等,第六節(jié) 血容量擴(kuò)張劑,右旋糖酐（葡聚糖，Dextran） 為葡萄糖聚合物，有中（70）、低（40）、小（10）分子量的制劑 藥理作用： 1血容量： iv血