1、不同鈣結(jié)抗藥的比較,株洲市人民醫(yī)院 岳小東,鈣離子和鈣通道,一、鈣離子的生理意義 （1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性 （2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 （3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺體分泌 （5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),鈣通道的類型,根椐激活方式的不同分為二類鈣通道: (1)受體調(diào)控的鈣通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)電壓依賴的鈣通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型：L型（long-lasting）、T型 (transient)等，在心血管系統(tǒng)以

2、L及T為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。,鈣拮抗藥定義,鈣拮抗藥： 是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。 鈣拮抗藥目前用于臨床的已有30多個(gè)品種，形成龐大的鈣拮抗藥家族。臨床應(yīng)用也從心血管疾病的治療擴(kuò)大到其他系統(tǒng)疾病的治療。由于鈣拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，其作用部位和作用方式也各有差異。,鈣拮抗劑(CCB)目前，鈣拮抗劑按照其作用特點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間又可分為三代：第一代鈣拮抗劑為短效制劑，其代表藥物有硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，在現(xiàn)階段仍是國內(nèi)最常用的降壓藥。這類制劑每日需多次服藥，一天內(nèi)可引起血壓的很大波動(dòng)，可引

3、起反射性交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心肌耗氧增加，容易誘發(fā)心律失常，不能有效降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。第二代鈣拮抗劑為中效制劑，分為兩個(gè)亞類，A類基本上為第一代鈣拮抗劑的緩釋、控釋制劑，是近10余年來開發(fā)的新劑型，其代表藥物有硝苯地平控釋片、非洛地平緩釋片、硝苯地平緩釋片等。這些藥每日服用12次，24小時(shí)降壓作用平穩(wěn)，可避免晨起高血壓，有利于降低腦血管病的發(fā)生率，而且服藥后頭痛、面紅、心悸等副作用也明顯減少。B類則為新的化合物，其代表藥物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。第三代鈣拮抗劑為長效制劑，包括氨氯地平（絡(luò)活喜）、拉西地平等。研究發(fā)現(xiàn)，長效鈣拮抗劑作為基本降壓藥物，可用于伴有缺血性心臟病的高

4、血壓病患者。現(xiàn)在，越來越多的患者開始使用長效鈣拮抗劑進(jìn)行降壓治療。,常用的鈣拮抗劑有兩類。二氫吡啶類：硝苯地平緩釋片(伲福達(dá))、硝苯地平控釋片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(絡(luò)活喜、彼洛平、安內(nèi)真)。非二氫吡啶類：維拉帕米(異搏定)、地爾硫卓(恬爾心、合貝爽)。,3.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選擇？美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對藥品的谷/峰比值規(guī)定：谷/峰比值超過66%才能滿足長期降壓要求。波依定為30%50%，絡(luò)活喜70%，而心痛定低于30%。顯然，波依定和心痛定不適宜用作長期降壓治療。,5.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)”住院后，醫(yī)生讓改服尼莫地

5、平，可不可以不換呢？尼群地平和尼莫地平雖同是鈣拮抗劑，但作用部位不同。尼莫地平主要擴(kuò)張腦血管，對中風(fēng)患者腦功能、認(rèn)知功能恢復(fù)均有好處。尼群地平主要擴(kuò)張?bào)w循環(huán)動(dòng)脈。故應(yīng)換藥。,6.長期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會(huì)升高嗎？調(diào)查結(jié)果顯示，此類患者只有約5.9%的血脂受到影響。7.長期服用硝苯地平需要注意哪些問題？硝苯地平屬短效鈣拮抗劑。它吸收快，血壓下降快，會(huì)導(dǎo)致反射性心動(dòng)過速，誘發(fā)心肌缺血、急性血管擴(kuò)張；又因排泄快，需要每日多次服藥，不能抑制清晨心血管事件的發(fā)病高峰。所以不宜長期服用。,從一開始，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對于使用這些藥物的病人，其心、腦血管疾病

6、的發(fā)病率和死亡率并未作過長期研究。1995年有兩份報(bào)道提出短效鈣拮抗劑(維拉帕米，地爾硫卓)與其它降壓藥物(包括利尿劑和受體阻滯劑)相比，其心肌梗死發(fā)生率和死亡率顯著增高。由此，開始了對鈣拮抗劑治療高血壓安全性的討論。最近，收縮期高血壓歐洲研究組得出結(jié)論，在治療單純性收縮期高血壓的老年病人，使用尼群地平治療可顯著降低心臟并發(fā)癥及致死性和非致死性中風(fēng)的發(fā)生率。HOT研究顯示，使用非洛地平治療，特別是在并發(fā)糖尿病的人群中，當(dāng)收縮壓降壓18.67kPa、舒張壓低于11.33kPa時(shí)，心血管事件的發(fā)生率顯著降低。但是，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)收縮壓降至17.33kPa，舒張壓力為10.67kPa時(shí)，并不能帶來更多

7、的益處。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并發(fā)糖尿病者應(yīng)用二氫吡啶類鈣拮抗劑尼索地平治療，比應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率顯著為高。正在進(jìn)行大量鈣拮抗劑和其它降血壓藥物的療效對照研究，將有助于解決治療的安全性問題。,不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來CCB與安慰劑在冠心病二級預(yù)防方面的5項(xiàng)研究。因有效降壓治療可以減少冠心病事件，根據(jù)不同研究中兩組收縮壓的差別可以推算應(yīng)該獲得的心肌梗死預(yù)防效果。如在氨氯地平為主體的3項(xiàng)試驗(yàn)中，實(shí)際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測結(jié)果相當(dāng)一致。比如CAMELOT研究，收縮壓降低4.8 mm Hg，預(yù)計(jì)心肌梗死

8、應(yīng)減少21%，而實(shí)際觀察減少了27%，表明氨氯地平在冠心病的防治中具有積極的意義。但該薈萃分析也發(fā)現(xiàn)尼索地平、硝苯地平控釋片等CCB實(shí)際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測結(jié)果并不一致，從而說明這些CCB在冠心病二級預(yù)防中的積極作用尚待定論,2006年Circulation雜志上刊登的一篇薈萃分析也證實(shí)并非所有CCB都能在降低冠心病事件危險(xiǎn)率方面明顯獲益。該薈萃分析收集了27項(xiàng)試驗(yàn)涉及136 124例患者，結(jié)果提示某些長效CCB藥物在降壓治療的同時(shí)并不能帶來較顯著的冠心病事件的獲益（圖6）。該分析標(biāo)注了當(dāng)前凡涉及CCB的相關(guān)研究中發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)比，在所有以氨氯地平為主體的研究中，無論血壓是否較對照藥

9、物降低，其冠心病事件的發(fā)生危險(xiǎn)均下降或不增加（所有研究均在95%的可信區(qū)間內(nèi)）。而在另外一些長效CCB為主體的研究中未見明顯的冠心病事件的獲益。如在ACTION，INSIGHT等試驗(yàn)中，與對照藥物相比較，無論血壓是不變或降低，硝苯地平控釋片組冠心病事件的發(fā)生危險(xiǎn)均增加，并且ACTION，INSIGHT研究處于95%可信區(qū)間之外，與“降低血壓減少冠心病事件”這一定律不能相符。也正是如此， 2006年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性心絞痛診治指南中雖指出CCB抗心絞痛作用與受體阻滯劑協(xié)同，但指南中同時(shí)也強(qiáng)調(diào)“部分CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究結(jié)果雖證實(shí)了長效硝苯地平的安全性，但與安慰劑相比，其對

10、硬終點(diǎn)如降低死亡和心肌梗死發(fā)生率方面無顯著差異。亞組分析結(jié)果顯示，基線血壓高者可獲益，而對基線血壓低于140/90 mm Hg的患者則有不利趨勢”，不言而喻地指出穩(wěn)定性心絞痛患者使用CCB類藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)慎重選擇。,心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因?yàn)檫@段時(shí)間容易出現(xiàn)血壓高峰、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應(yīng)激性改變。清晨高血壓的控制在心腦血管事件的預(yù)防中舉足輕重，而24小時(shí)平穩(wěn)持久的降壓是遏制清晨高血壓，避免腦卒中、心肌梗死事件發(fā)生的關(guān)鍵。長效CCB 24小時(shí)穩(wěn)定持久降壓的能力決定其控制清晨血壓的療效。一項(xiàng)研究對多種長效CCB控制清晨血壓的能力進(jìn)行了對照。研究觀察了硝苯地平控釋片60 mg 每天1次（n=

11、20）、氨氯地平10 mg 每天1次（n=20）用藥4個(gè)月對于清晨血壓上升速率的影響。所有患者在治療前和治療2個(gè)月和4個(gè)月后，接受24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測。結(jié)果表明，硝苯地平控釋片治療后，清晨收縮壓的上升速度沒有顯著降低，而清晨舒張壓的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治療后，清晨收縮壓、舒張壓的上升速度同時(shí)顯著降低，也就是說氨氯地平控制清晨高血壓優(yōu)于硝苯地平控釋片（圖7）。這些差異與不同CCB發(fā)揮長效降壓的途徑不同相關(guān)，氨氯地平本身為分子長效制劑，半衰期長達(dá)3550小時(shí)，即使偶爾漏服仍可控制第二天的血壓，因此其可以有效控制清晨血壓。而通過改良制劑成為人工修飾的長效CCB，藥物釋放、吸收過程中受胃腸

12、道功能與人排泄功能的影響較大，難以24小時(shí)持久降壓，特別是不能有效控制清晨高血壓。,鈣離子長、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短效制劑因其起效快，作用時(shí)間短，每天需多次給藥，加之傳導(dǎo)性減弱和負(fù)性肌力作用，而逐漸退出降壓“主戰(zhàn)場”。與此同時(shí)，長效CCB因其降壓作用強(qiáng)，耐受性好，在臨床上得到廣泛運(yùn)用。但不同的長效鈣拮抗劑在藥代動(dòng)力學(xué)特性、交感神經(jīng)興奮程度、血管選擇性、對心肌收縮力的影響以及副作用等方面也存在差異，這些差異帶來患者的臨床獲益也是迥然不同。,常用鈣通道阻滯劑普通型 硝苯地平（心痛定）10毫克，3次/日。降壓快速、短效。 尼莫地平（尼膜同）20毫克，23次/日。腦血管擴(kuò)張作

13、用比硝苯地平強(qiáng)，可用于蜘網(wǎng)膜下腔出血，腦血管痙攣，缺血性腦中風(fēng)。 尼群地平510毫克，23次/日。有利尿作用，降壓作用持久溫和。 尼卡地平（佩爾地平）20毫克，2次/日。有選擇性心血管作用，可使心臟指數(shù)升高用于高血壓合并心腦病患者。 氨氯地平（洛活喜、施慧達(dá)）5毫克，1次/日。本藥起作用慢，服藥后78天才出現(xiàn)降壓效果。 地爾硫卓（合心爽、恬爾心）30毫克，34次/日。,常用的緩釋型鈣離子阻滯劑 利煥、益心平、拜心同 硝苯地平緩釋片20毫克，2次/日。 非洛地平緩釋片（波依定）510毫克，1次/日。 拉西地平緩釋片48毫克，1次/日。21%出現(xiàn)踝部水腫。 尼膜地平緩釋片膠囊40毫克，2次/日。

14、拉西地平緩釋片48毫克，1次/日。 尼卡地平緩釋片（佩爾地平緩釋片）40毫克，12次/日。 地爾硫卓緩釋片90毫克，1次/日。用于心率快的房顫。 維拉帕米異搏定緩釋片240毫克，1次/日。,常用的控釋型鈣離子阻滯劑有 硝苯地平胃腸道控釋片（拜心同）3060毫克，1次/日。 硝苯地平控釋片（伲福達(dá)，長效心痛治）20毫克，2次/日。,1、 體位性低血壓 并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用時(shí)發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時(shí)速度應(yīng)慢可以減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時(shí)降低藥物劑量 2、 心動(dòng)過速 為藥物擴(kuò)血管反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)所致。必要時(shí)可以與受體阻滯劑阻滯劑合用以減少其發(fā)生，但應(yīng)

15、該注意的是應(yīng)避免將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑與受體阻滯劑合用，以免加重或誘發(fā)對心臟的抑制作用。 3、 頭痛、顏面潮紅、多尿 為藥物的擴(kuò)血管作用所致，隨用藥時(shí)間的延長癥狀可以減輕或消失，如癥狀明顯或患者不能耐受，可以換用另一類的降血壓藥物。 4、 便秘 為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)所致，為鈣拮抗劑比較常見的副作用，可以同時(shí)使用中藥緩瀉藥物以減輕癥狀，必要時(shí)換用其它藥物。 5、 脛前、踝部水腫 為鈣拮抗劑治療的常見副作用。臨床發(fā)現(xiàn)與利尿劑合用時(shí)可以減輕或消除水腫癥狀。 6、 心動(dòng)過緩或傳導(dǎo)阻滯 多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。常在與受體阻滯劑合用、或存在基礎(chǔ)的竇房結(jié)、房室結(jié)功能障礙時(shí)發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)停

16、藥或減少用藥劑量。對存在竇房結(jié)、房室結(jié)病變的患者，禁止使用非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。 7、 抑制心肌收縮力 多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療效不肯定，故目前普遍認(rèn)為對心力衰竭患者，不推薦使用任何鈣拮抗劑，除非患者存在難以控制的高血壓。 8、 皮疹和過敏反應(yīng) 發(fā)生率很低，出現(xiàn)后應(yīng)停藥。,氨氯地平是對血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量對心臟收縮力及房室傳導(dǎo)作用極微或沒有。它吸收慢，生效慢，作用時(shí)間長，血漿半衰期為35-50小時(shí)。其特點(diǎn)：作用時(shí)間長，每天一次用藥即可；極少出現(xiàn)快速血管擴(kuò)張的反射性心動(dòng)過快；耐受性好；生物利用度高，劑量間血濃度峰值波動(dòng)少，血壓波動(dòng)少

17、。主要用于治療高血壓和慢性穩(wěn)定型心絞痛?？膳c受體阻滯劑及/或利尿劑合用。對心力衰竭病人能降低血漿去甲腎上腺素水平，可用于心力衰竭的治療。1999年比利時(shí)報(bào)道應(yīng)用氨氯地平5，每日一次，治療輕中度高血壓6周。停藥3天并未發(fā)現(xiàn)有血壓的顯著升高。因此表明，氨氯地平的作用持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)大于24。 控釋硝苯地平：為硝苯地平的控釋劑型，口服利用度為55%-65%，服用2小時(shí)后血漿濃度升高，6小最大血藥濃度。其特點(diǎn)：口服降壓可維持24小時(shí)，每日一次用藥即可；起效快，降壓平穩(wěn)，較小血壓波動(dòng)；不容易引起反射性心動(dòng)過速，長期用藥不增加血漿去甲腎上腺素水平；可明顯改善高血壓患者的生活質(zhì)量。主要用于治療高血壓和心絞痛。長期

18、用藥可以顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，減少新生粥樣硬化病灶的出現(xiàn)。math大型臨床試驗(yàn)已證實(shí)了控釋硝苯地平的良好療效和副作用少且輕微。,非洛地平:也是對血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對冠脈、腦血管以及外周血管均有擴(kuò)張作用作用強(qiáng)度與氨氯地平相似。緩釋劑型可每天服用一次，主要用于治療輕、中度高血壓亦可用于重癥高血壓病。其效果已在高血壓理想治療國際性研究hot試驗(yàn)中被證實(shí)。拉西地平：具有高度血管選擇性的二氫吡啶類鈣拮抗劑，特點(diǎn)是高脂溶性，能透過細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)，再緩慢釋放至周圍的受體群，緩慢擴(kuò)張血管，溫和降壓，無心肌抑制作用。對冠脈擴(kuò)張作用強(qiáng)于周圍血管，對敏感大鼠及病人有血管的保護(hù)作用。有輕微反射性心動(dòng)過速的

19、作用。尼卡地平：對冠脈及外周血管都有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，可使冠脈血流增加44%，對心臟抑制作用較弱。適于治療高血壓合并冠心病?？诜咳杖?，靜脈制劑可用于術(shù)后高血壓，在應(yīng)用數(shù)分鐘之內(nèi)即可起效。有輕微血管擴(kuò)張作用。尼索地平：血管選擇性比硝苯地平強(qiáng)100倍，擴(kuò)張血管作用強(qiáng)4-16倍，對心臟及傳導(dǎo)西無作用，對冠脈的擴(kuò)張作用比外周更強(qiáng)。且增加側(cè)肢循環(huán)?？捎行е委熉苑€(wěn)定型心絞痛及高血壓。對擊昏或冬眠的心肌有保護(hù)作用。副作用輕微，與其他二氫吡啶類相似。,依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對鈣通道結(jié)合部位親和力最強(qiáng)。對鈣通道親和力強(qiáng)弱順序依次為：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。降壓用藥每日2.5-5m

20、g，反射性心動(dòng)過速等副作用與其他二氫吡啶類相似，但程度較輕。fish試驗(yàn)證實(shí)：依拉地平和利尿劑、阻滯劑、鈣拮抗劑同樣有效，每日5mg的用量時(shí)，不良反應(yīng)總發(fā)生率與安慰劑無異。對脂類代謝無不良影響。尼伐地平:該藥與受體結(jié)合牢固，血漿半衰期與藥物半衰期之間差距大，在血藥濃度降得很低時(shí)，鈣通道阻滯作用仍繼續(xù)，每日一次，作用持續(xù)可達(dá)24小時(shí)。尼莫地平：對冠脈比對外周血管作用小，親脂性比硝苯地平大，穿過血腦屏障選擇作用強(qiáng)，是唯一用于腦血管痙攣、保護(hù)腦細(xì)胞。副作用同其他二氫吡啶類藥物類似。新藥米貝地爾，被證實(shí)對t通道的作用是對l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管選擇性，可擴(kuò)張冠脈緩解心絞痛，且可減慢

21、心率（無反射性心動(dòng)過速），無負(fù)性肌力作用，副作用小。特別適用于高血壓合并冠心病及心力衰竭病人。同時(shí)此藥因可以抑制蛋白激酶c（pkc）阻斷了細(xì)胞增殖信號，故可強(qiáng)烈抑制平滑肌細(xì)胞增殖和血管重塑。并且可阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素的縮血管作用。但此藥在逆轉(zhuǎn)左室肥厚及保護(hù)腎功能方面稍遜于依那普利（acei類）。,研究表明鈣拮抗劑（非二氫吡啶類）也有心梗后的保護(hù)作用。因此在一些歐洲國家，當(dāng)受體阻滯劑是禁忌時(shí)，選用維拉帕米不僅可以降壓，還有減少再梗死發(fā)生的作用。有霸道認(rèn)為，如果無肺淤血，地爾硫罩也可用于梗死后的患者。但二氫吡啶類用于梗死后患者應(yīng)謹(jǐn)慎。老年高血壓病人經(jīng)鈣拮抗劑長期治療能明顯降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生

22、率和死亡率，其作用大小似乎與利尿劑或受體阻滯劑相似。syst-chINA的結(jié)果表明使用鈣拮抗劑的冠心病發(fā)病率和死亡率低于安慰劑組。,由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療?？紤]用藥的安全性，即使用于治療心絞痛或高血壓，在大多數(shù)的心力衰竭病人應(yīng)避免使用大多數(shù)的鈣拮抗劑。在現(xiàn)有供臨床應(yīng)用的鈣拮抗劑中，只有氨氯地平和非洛地平有臨床試驗(yàn)顯示長期用藥的安全性，氨氯地平對生存率無不利影響。伴有高血壓或心絞痛的病人，在ACE抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上，可加用長效鈣拮抗劑（非洛地平或氨氯地平），對生存率的影響與安慰劑沒有區(qū)別。特別是嚴(yán)重的自發(fā)性或變異性；心絞痛病情難以控制時(shí)，可選用鈣拮抗劑，以

23、心臟抑制作用小的藥物為佳。心衰合并快速房顫房撲時(shí)可選用地爾硫卓短期給藥。但應(yīng)指出該藥對左室功能的影響個(gè)體差異較大，應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切觀察副作用的發(fā)生,根椐藥物對鈣通道的選擇性分為二類： （一）選擇性鈣拮抗藥 1. 苯烷胺類(phenylalkylamine) ：維拉帕米、加洛帕米等 2. 二氫吡啶類(dihydropyridines，DHP) ：硝苯地平、氨氯地平等。 3. 苯硫卓類（benzothiazepine） ：地爾硫卓等 （二）非選擇性鈣拮抗藥 4. 二苯哌嗪類(biphenylpiperazines) ：桂利嗪、氟桂利嗪 5. 普尼拉明類 ：普尼拉明等 6. 其它類 ： 哌克昔林等,一、

24、藥理作用 (一) 對心肌的作用 1. 負(fù)性肌力作用 可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用，從而降低心肌的耗氧量。,2. 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 以維拉帕米和地爾硫卓作用最強(qiáng)，硝苯地平對竇房結(jié)和房室結(jié)的作用弱，因其擴(kuò)血管作用強(qiáng)，整體情況下能反射性加快心率。,3. 對缺血心肌的保護(hù)作用 心肌缺血時(shí)，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。,(二) 對血管的作用 擴(kuò)張血管?？擅黠@舒張動(dòng)脈，降低血壓，對靜脈影響較小。對冠狀動(dòng)脈較為敏感，能舒張

25、大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。,(三) 對其它平滑肌的作用 鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4 的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。 較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌,(四) 改善組織血流的作用 1. 抑制血小板聚集 鈣拮抗藥可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。,2. 增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度 正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多

26、時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。,(五) 其它作用 1.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 鈣參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣通道阻滯藥可干擾這些過程而發(fā)揮作用。,2. 抑制多種內(nèi)分泌腺的作用 較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。,一、選擇性Ca2+拮抗藥 作用于L-型Ca2+通道 1、苯烷胺類phenylalkylamines：維拉帕米 vera

27、pamil 2、二氫吡啶類dihydropuridines：硝苯地平 nifedipine 3、苯硫卓類benzothiazepine：地爾硫卓 diltiazem 二、非選擇性Ca2+拮抗藥 1、二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明類：普尼拉明等 3、其它類：哌克昔林等,阻滯L型鈣通道 Ca2+內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 1.對心肌的作用 (1) 負(fù)性肌力作用 抑制興奮收縮偶聯(lián)-心肌收縮力-耗氧量； 擴(kuò)血管作用-心后負(fù)荷-耗氧量進(jìn)一步 (2) 負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo),4相自發(fā)除極速率,竇房結(jié)自律性,心率 0相除極-傳導(dǎo)ERP:用于室上性心動(dòng)過速,(3) 保護(hù)心肌缺血,心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激

28、活磷脂酶、 蛋白酶、ATP酶等心肌細(xì)胞壞死,Ca2+拮抗藥保護(hù)機(jī)制： 負(fù)性肌力、頻率：心肌耗02 血管擴(kuò)張后負(fù)荷耗02 減少細(xì)胞內(nèi)鈣量 避免細(xì)胞壞死 但有資料不支持，提出有心梗的危險(xiǎn),2. 對血管的舒張作用 Ca2+內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)Ca2+鈣調(diào)蛋白肌凝蛋白輕鏈 激酶（MLCK）激活肌凝蛋白輕鏈磷酸化（MLCP）平滑肌收縮 主要舒張動(dòng)脈，對靜脈影響小（一般不增加靜脈容量） 冠脈：舒張大的輸送血管和小的阻力血管，使冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量（硝苯地平治療冠狀動(dòng) 脈痙攣引起的變異性心絞痛效果好） 腦血管：增加腦血流量（尼莫地平、氟桂嗪） 外周血管：解除痙攣（雷諾?。?三種鈣拮抗藥對心血管作用的比較 硝苯地平 維

29、拉帕米 地爾硫卓 冠脈張力 - - - 冠脈流量 + + + 擴(kuò)張冠脈血管+ + + 心率 0，+- - 心收縮力 0，+ 0，- 0，- 房室結(jié)傳導(dǎo) 0 - - 房室結(jié)ERP 0 - -,口服吸收完全（90%) ，首關(guān)消除明顯 肝CYP 3A4 代謝 硝苯地平：F高（60-70%），代謝物多無活性，腎排泄；(氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最長) 維拉帕米，地爾硫卓：F低（20%）， 首過效應(yīng)強(qiáng)（90%），肝代謝，有活性代謝物。維拉帕米 是肝CYP 3A4 的強(qiáng)抑制劑，老人及嚴(yán)重肝病者減量。,. 防治心絞痛(anginas) 變異型：休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣引起，首選 硝苯地平作用最強(qiáng) 穩(wěn)定型：

30、 勞累、激動(dòng)時(shí)發(fā)作，可選維拉帕米、 地爾硫卓 不穩(wěn)定型：無明顯誘因，晝夜都可發(fā)作，較嚴(yán)重， 維拉帕米和地硫爾卓效果好,2. 心律失常： Varapamil（首選）、Diltiazem 用于室上性心動(dòng)過速 減慢4相期自動(dòng)除極化速率自律性降低 房室結(jié)不應(yīng)期，傳導(dǎo)取消折返,可使由 折返引發(fā)的室上性心動(dòng)過速80%以上竇性復(fù)律 房顫 iv. 使心室率 硝苯地平：可反射性使心率不宜應(yīng)用。,3. 高血壓 維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓： 可用于輕、中度高血壓 擴(kuò)張血管作用強(qiáng)效佳二氫吡啶類 兼有冠心病者硝苯地平為宜 伴有腦血管病者尼莫地平 伴有快速性心律失常者維拉帕米 對嚴(yán)重高血壓可合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,

31、4. 腦血管病 尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血管，血流量, 可治療短暫性腦缺血發(fā)作、預(yù)防偏頭痛 5. 外周血管痙攣性疾病 血栓閉塞性脈管炎； 末梢動(dòng)脈痙攣?。ɡ字Z氏病）。 常用二氫吡啶類或氟桂利嗪擴(kuò)張外周阻力血管， 解除痙攣，增加器官血流量，改善組織供血，緩 解缺血癥狀。,肥厚性心肌病 維拉帕米和氨氯地平除拮抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長因子的釋放，改善舒張功能，預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。 7. 慢性心功能不全 用長效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。,8. 其他： 支氣管哮喘、食管賁門失弛緩癥、急性胃腸痙 攣性腹痛、痛經(jīng)等verapamil,維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴(yán)重心衰、病

32、竇 綜合征、II-III度AVB、竇性心動(dòng)過緩 硝苯地平：禁用于低血壓者,常用鈣拮抗藥 選擇作用于血管的鈣拮抗藥 硝苯地平(nifedipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine) 減慢心率的鈣拮抗藥 維拉帕米(verapamil)及地爾硫卓(diltiazem) 其他鈣拮抗藥：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine),硝苯地平 nifedipine（ 硝苯吡啶，硝苯啶 心痛定，利心平，拜心通） t1/2: 4h, F: 60%-70% 藥理作用 1. 擴(kuò)冠脈作用強(qiáng), 增加缺血區(qū)血流 2. 擴(kuò)外周血管作用強(qiáng)：小擴(kuò)張BP 肺血管阻力

33、肺A壓治肺高壓癥,3. 對心臟的抑制作用弱 由于BP 反射性心率、房室傳導(dǎo) 不用于抗心律失常 4. 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生,應(yīng)用 1. 變異型心絞痛 2. 抗高血壓（目前倡導(dǎo)降壓不用短效、速 效制劑，而用長效、緩效制劑） 3. 肺高壓癥 4. 外周血管痙攣性疾病 不良反應(yīng) 低血壓、頭痛、偶見心肌缺血加重,氨氯地平 amlodipine（長效） 主要特點(diǎn) 1. 起效慢，可減輕由擴(kuò)管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 約為36小時(shí)，作用維持時(shí)間長，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動(dòng)小，患者能較好耐受。 3. 促進(jìn)緩激肽中介的N O形成，明

34、顯增加慢性心功能不全患者的冠脈微血管中的N O含量，從而調(diào)節(jié)心肌氧耗量。并能防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 4. 臨床用于高血壓、各型 心絞痛和慢性心功能不全。,尼莫地平 特點(diǎn)： 親脂性大，對腦血管選擇性高，擴(kuò)腦血管作用強(qiáng) 治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等 不良反應(yīng)的發(fā)生率低,維拉帕米 Verapamil （苯烷胺類） 藥理作用 負(fù)性頻率 負(fù)性肌力 P-R間期 負(fù)性傳導(dǎo) 4. 擴(kuò)張外周血管、冠狀動(dòng)脈,應(yīng)用 . 室上性心動(dòng)過速 . 心絞痛（ 耗O2、流量） . 高血壓、肥厚性心肌病 不良反應(yīng) 便秘等胃腸道反應(yīng)、房室阻滯、心收縮力 禁用于

35、心衰、房室、度傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征,地爾硫卓 Diltiazem （苯硫卓類） 藥理作用-同verapamil相似 .負(fù)性肌力 2. 負(fù)性頻率：較強(qiáng) 3. 擴(kuò)張冠脈和側(cè)枝循環(huán)、冠脈流量 4. 擴(kuò)張外周血管,應(yīng)用： . 變異型、勞力型心絞痛有效 . 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 . 抗高血壓 不良反應(yīng): 房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、皮疹、頭 痛、面部潮紅、水腫、禁忌癥同 verapamil,疾病 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓 心絞痛 穩(wěn)定型 變異型 不穩(wěn)定型 心律失常 陣發(fā)性室上速 心房顫動(dòng)、撲動(dòng) 高血壓 雷諾病 腦血管痙攣(出血后) ,桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine) 兩

36、藥主要選擇性舒張腦血管，解除其痙攣，能防止缺血缺氧后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)積蓄所致的細(xì)胞損害。 臨床用于治療腦血管功能障礙，如血管性癡呆及腦供血障礙，能改善記憶、增加智力。也用于治療偏頭痛及各種眩暈。,1.心絞痛 鈣拮抗藥對各型心絞痛都有不同程度的療效。 （1）變異型心絞痛：常在休息時(shí)如夜間或早晨發(fā)作，由冠狀動(dòng)脈痙攣所引起。鈣拮抗藥是治療的首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。 （2）穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛：常見于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者，休息時(shí)并無癥狀，此時(shí)心血液供求關(guān)系是平衡的。勞累時(shí)心作功增加，血液供不應(yīng)求，導(dǎo)致心絞痛發(fā)作。鈣拮抗藥通過舒張冠脈，減慢心率，降低血壓及心收縮性而發(fā)揮治療效果。維拉帕米的負(fù)性肌力、頻率作用較顯，地爾硫降低血壓、減慢心率較強(qiáng)，二藥都可應(yīng)用。硝苯地平降低后負(fù)荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長期給藥時(shí)未見