1、上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 上海交通大學胰腺癌診治中心 上海市胰腺疾病重點實驗室,基于多學科診治理念的胰腺癌個體化治療現(xiàn)狀與思索,王理偉,流行病學及危險因素 胰腺癌個體化治療的現(xiàn)狀 胰腺癌診治策略的思索,內(nèi) 容,胰腺癌流行病學,資料來源：衛(wèi)生部衛(wèi)生統(tǒng)計 1973-75、1990-92、2004-05年中國惡性腫瘤死亡回顧調(diào)查,我國胰腺癌死亡率已進入前十，發(fā)病率逐年上升,5年生存率: 2%,1. Geer RJ, Brennan MF. Am J Surg 1993; 165:68-72.2. Willett CG, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4538-4544

2、.,胰腺癌不同分期比例及預(yù)后,環(huán)境暴露1 吸煙 (主要危險因素) 隨著劑量和暴露增加，風險增加 其他相關(guān)煙草致癌物2 有機和含鎳溶劑 含氯化合物 高BMI3 肥胖 缺少運動,1. Lowenfels AB, et al. Pancreatology. 2003;3:1-7.2. Ojarvani IA, et al. Occup Environ Med. 2000;57:316-324.3. Michaud DS. JAMA. 2001;286:921-929.,合并癥 慢性胰腺炎 2型糖尿病4 大于5年糖尿病史，風險加倍 家族綜合癥 占15% 到 20% 5 1 個家族成員患胰腺癌: 風險增

3、加18 倍6,1. Yeo TP, et al. Principles and Practice of Oncology, 7th ed. 2006;26:176-275. 2. Klein AP, et al. Cancer J. 2001;7:266-273.3. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed.,危險因素,流行病學及危險因素 胰腺癌個體化治療的現(xiàn)狀 胰腺癌診治策略的思索,內(nèi) 容,1990,2000,2010,5-FU為基礎(chǔ)的化療方案,吉西他濱單藥,吉西他濱聯(lián)合方案的嘗試,靶向藥物,中位生存期 （MST） 4個月,+1個

4、月,中位生存期 （MST） 56個月,+0.5個月1個月 或 沒有提升,中位生存期 （MST） 57個月,1997,2006,GEMCDDP GEMCPT-11 GEM+L-OHP GEMCAPE,厄洛替尼 貝伐單抗 西妥昔單抗,S-1追加胰腺癌適應(yīng)證,吉西他濱單藥作為晚期胰腺癌治療的首選藥物已是共識，但其療效并不能讓人滿意,FOLFIRINOX,GEM在日本 2001年取得適應(yīng)證,2009年批準 厄洛替尼申請,GEM在美國 1996年取得適應(yīng)證,胰腺癌化學治療的變遷,GEM為基礎(chǔ)的治療 GEM GEM+白蛋白紫杉醇 GEM+S-1 GEM+厄羅替尼,基于胰腺癌的生物學特性，開發(fā)新的特異性分子

5、靶標 和靶向藥物值得期待,目前“有效的”胰腺癌治療方案,非GEM方案 FOLFIRINOX S-1,胰腺癌可能的分子靶標和靶向藥物,2011NCCN指南對胰腺癌患者體能狀況全面定義,胰腺癌分子靶向治療現(xiàn)狀臨床試驗,分子靶向藥物無顯著 突破 晚期胰腺癌患者OS依然徘徊在3-7個月,Gemcitabine 1000 mg/m2 plusErlotinib 100/150 mg (n = 285),Gemcitabine 1000 mg/m2 plusplacebo (n = 284),接受一線治療的局部進 展或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者 (N = 569),分層因素包括中心， ECOG ，PS (0/1 v

6、s 2)，分期,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,NCI of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG): Phase III PA.3 研究,總生存 (100-mgCohort),Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,100,無進展生存,NCIC-CTG PA.3 研究: 皮疹 vs 生存,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,Gemcitabine 1000 mg/

7、m2/week for 7 of 8 weeks, then 3 of every 4 weeks(n = 366),Gemcitabine 1000 mg/m2/weekfor 7 of 8 weeks, then 3 of every 4 weeks + Cetuximab 400 mg/m2 Week 1, then 250 mg/m2 weekly (n = 369),局部進展或轉(zhuǎn)移性 胰腺癌患者 (N = 735),主要終點: 總生存,分層因素包括分期，PS (0/1 vs 2), 手術(shù)方式,Philip PA, et al. ASCO 2007. Abstract LBA4509.

8、,一線吉西他濱 西妥昔單抗: SWOG S0205 III期臨床試驗,兩組PFS，OS無顯著差異 吉西他濱/西妥昔單抗延長了至治療失敗時間 (P = .0014) 兩組有效率相似 毒性反應(yīng)相似 吉西他濱/西妥昔單抗組3/4級皮疹，過敏反應(yīng)輕度增加,吉西他濱 西妥昔單抗: SWOG S0205 結(jié)果,Philip PA, et al. ASCO 2007. Abstract LBA4509.,Bevacizumab 10 mg/kg, Days 1 and 15 +Gemcitabine 1000 mg/m2, Days 1, 8, and 15of 28-day cycle(n = 302),

9、Placebo, Days 1 and 15 +Gemcitabine 1000 mg/m2, Days 1, 8, and 15of 28-day cycle(n = 300),進展期胰腺癌患者 (N = 602),主要終點: 35%的生存改善 (從6個月提高到8.1個月),分層因素包括疾病狀態(tài)， ECOG PS (0/1 vs 2)，先前放療,Kindler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.,吉西他濱 貝伐單抗CALGB 80303 III期試驗,兩組OS，PFS無顯著差異 中位OS: 6.1 vs 5.8 個月 局部進展期患者較轉(zhuǎn)移性患者有更長的O

10、S 9.9 vs 5.7 months, respectively (HR: 1.4; P = .009) 體能狀態(tài)好的患者有更長的OS (PS 0 PS 1 PS 2) 8.0 vs 4.8 vs 2.8 個月 (P = .0001) 兩組有效率無差異 兩組主要毒性無差異 高血壓和蛋白尿在貝伐單抗組更多見,吉西他濱 貝伐單抗: CALGB 80303 結(jié)果,Kindler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.,Van Cutsem E, et al. GI Cancers Symposium 2009. Abstract 117.,先前未接受過治療的轉(zhuǎn)移性

11、胰腺癌患者,吉西他濱 1000 mg/m2 + 厄羅替尼 100 mg/天 + Placebo (n = 301),吉西他濱 1000 mg/m2 + 厄羅替尼 100 mg/天+ 貝伐單抗 5 mg/kg 每2周 (n = 306),按國家，KPS，血清白蛋白分層,吉西他濱方案: 每周一次，持續(xù)8周，然后第1, 8, 15天1次，每4周重復(fù),AViTA臨床試驗吉西他濱/厄羅替尼 貝伐單抗,AViTA: 吉西他濱/厄羅替尼 貝伐單抗結(jié)果,主要終點: 總生存 兩組間無顯著差異 (P = .2087) 吉西他濱/厄羅替尼 + placebo: 6.0 個月 吉西他濱/厄羅替尼+貝伐單抗: 7.1

12、個月 次要終點：PFS 貝伐單抗顯著改善了PFS (P = .0002) 吉西他濱/厄羅替尼 + placebo ：3.6 個月 吉西他濱/厄羅替尼+貝伐單抗：4.6 個月 根據(jù)皮疹的發(fā)生和嚴重程度進行探索性研究,Verslype, et al. ASCO 2009,23,Verslype, et al. ASCO 2009,用于特異靶點的治療藥物 1,白蛋白結(jié)合型紫杉醇（ Abraxane ） SPARC 胰腺癌細胞和周圍基質(zhì)過表達 SPARC （富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白），和臨床預(yù)后差相關(guān) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇（ Abraxane ）一旦處于基質(zhì)微環(huán)境中，可被SPARC優(yōu)先原位固定。這導致

13、腫瘤細胞周圍的基質(zhì)塌陷，增加化療藥物進入腫瘤細胞 研究表明， Abraxane 與吉西他濱聯(lián)合治療可使腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度提高3.7倍,SPARC與吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）治療晚期胰腺癌療效相關(guān)-I/II期臨床研究 Abs.4525, ASCO2009,入選標準 18周歲，組織活檢驗證轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌 無胰島細胞癌變，無局部進展和未因轉(zhuǎn)移癌灶接受化療 治療方案,第1、8、15日給藥，第4周不用藥,入選標準 18周歲，組織活檢驗證轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌 無胰島細胞癌變，無局部進展和未因轉(zhuǎn)移癌灶接受化療 治療方案,第1、8、15日給藥，第4周不用藥,RECIST標準32例有免疫組化檢

14、測SPARC水平數(shù)據(jù)（研究者評價數(shù)據(jù)包括2例CR，14例PR，14例SD，2例PD） P抗體染色的腫瘤細胞（非基質(zhì)成纖維細胞）顯示出SPARC+組有效率較高（p=0.027） 其他SPARC抗原表型SPARC+組及SPARC-組緩解率相似（P=ns）,P+患者 #014,P-患者 #012,SPARC表達與臨床療效的關(guān)系,吉西他濱聯(lián)合Abraxane治療晚期胰腺癌療效的I/II期臨床研究 2010年數(shù)據(jù)更新,44例推薦劑量為 125 mg/m2 白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合吉西他濱 (1000 mg/m2)的患者中, mOS為12.2 個月，是對照吉西他濱的兩倍 總體人群（n=67）有效率達到50%，

15、, 疾病控制率（CR, PR and SD 16 周以上）達到 68%，3個病人達到CR,AACR 101 Annal meeting April 2010,主要終點: OS 次要終點: PFS, Safety 入組人數(shù): 861 pts,ASCO-GI Annal meeting 2013,白蛋白紫杉聯(lián)合吉西他濱對比吉西他濱單藥用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療的隨機III期臨床研究（MPACT）,MPACT 研究獲得了陽性結(jié)果,【ORR】,【OS】,【Safety】,入組20例ECOG 0-2 ，吉西他濱治療進展的胰腺癌患者，接受白蛋白結(jié)合紫杉醇100 mg/m2 d1，8，15 ，q4w 6個月總生存

16、率(OS)為58%，中位OS為7.3個月，中位PFS為1.6個月 中位隨訪12.7個月時，仍有5例患者存活，包括1例已治療15個周期的SD患者,P. J. Hosein et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abs. 4120,一項白蛋白結(jié)合紫杉醇治療吉西他濱治療后進展的晚期胰腺癌的II期臨床研究,S-1 (tegafur, gimeracil, oteracil potassium) 是東亞地區(qū)廣泛用于治療實體腫瘤的一種口服 “二氫嘧啶脫氫酶抑制類氟尿嘧啶藥物(DIF)”,S-1,5-FU,F- -Ala,FUMP,FUMP,FUMP,肝臟和腫瘤組織 （CYP 2A

17、6）,替加氟,神經(jīng)毒性,降解,磷酸化,DPD， 二氫嘧啶脫氫酶 OPRT，乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,消化道,腫瘤,骨髓,吉美嘧啶,奧替拉西鉀,骨髓毒性,消化道毒性,抗腫瘤活性,S-1的生物化學活性,DPD,用于特異靶點的治療藥物 2,DPD/TS人群表達分類,胃癌,胰腺癌,DPD,TS,Protein,mRNA,N T 胃癌,N T 胰腺癌,* p0.001 N: 正常組織 T: 腫瘤組織,Yousuke F. et al. International Journal of Molecular Medicine 22: 709-716, 2008,ng DPD/mg Protein,1000 50

18、0 0,胰腺癌是DPD高表達腫瘤,分層因素: 轉(zhuǎn)移性 vs. 局部晚期 研究中心,R,n=834,*根據(jù)體表面積（BSA）, BSA =1.5,Gem (n=277) 1000 mg/m2 d1, 8, 15 4周重復(fù),S-1 (n=280) 80, 100, 120 mg*/body d1-28 6周重復(fù),Gem + S-1 (n=277) GEM: 1000 mg/m2 d1, 8 S-1: 60, 80, 100 mg*/body d1-14 3周重復(fù),不可切除的晚期胰腺癌,GEST 研究設(shè)計,GEST研究目的,主要終點: - 總生存期 (OS) 次要終點: -無進展生存期(PFS) -

19、 有效率 (RR) - 不良反應(yīng) -生活質(zhì)量(EQ-5D),優(yōu)效性比較: Gem + S-1 (GS) vs Gem 非劣效比較: S-1 vs Gem,RR： Gem vs. S-1：p=0.02 Gem vs. GS: p0.001,Gem vs. S-1 : OS Non-inferiority HR=0.96 (97.5% CI:0.78-1.18) P0.001,Gem vs. GS : OS Superiority HR=0.88 (97.5% CI:0.71-1.08) p=0.15,有效率及生存率,GEST研究結(jié)果,主要終點: - 總生存期 (OS)無獲益，僅局部晚期胰腺癌獲益

20、 次要終點: -延長無進展生存期(PFS) -提高有效率 (RR) -改善生活質(zhì)量(EQ-5D),S-1單藥總生存非劣效于GEM單藥 論證單藥非劣效于GEM的首個III期臨床試驗 S-1顯示了良好療效,GEM+S-1顯著提高了無進展生存，但未提高總生存 GEM+S-1可改善患者生活質(zhì)量 GEM+S-1可成為某些病例的治療首選,ASCO2011 #4007,GEST研究結(jié)果,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4040),GEM Gemcitabine 1000mg/m2 in 30 min iv, day 1,8,15 Every 4 weeks,晚期胰腺癌

21、 層化因子 Stage 中心,R,GEM+S-1 Gemcitabine 1000mg/m2 in 30 min iv, day 1,15 S-1 40mg/m2 twice daily, day 1-14 Every 4 weeks,Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: RR,OS, Safety, No. of patients : 106 pts,GS的用法與GEST研究不同,GEMSAP study試驗設(shè)計,GEM+S-1聯(lián)合方案相對于GEM有統(tǒng)計學差異地改善了晚期胰腺癌患者的1年生存率，中位OS延長了4.7個月。 由于樣本量的不足，中位

22、OS的延長沒有得到統(tǒng)計學差異，但是GEM+S-1聯(lián)合方案可以考慮成為晚期胰腺癌的標準化療方案。 GS的用法與GEST試驗中的不同，提示以S-1為基礎(chǔ)，調(diào)整GEM的用量，可能會更好,GEMSAP study 研究結(jié)果,吉西他濱 vs. S-1 作為胰腺癌術(shù)后患者輔助化療的隨機III期研究(JASPAC 01 研究),目的 本研究旨在比較S-1與吉西他濱單藥作為胰腺癌術(shù)后輔助化療在總生存（OS）方面的非劣效性。 研究終點 主要終點 總生存期 次要終點 無復(fù)發(fā)生存期 不良反應(yīng) 健康相關(guān)的QOL,JASPAC 01 試驗設(shè)計,隨機、III期、開放、多中心研究,總生存時間（OS）,無復(fù)發(fā)生存時間（RFS

23、）,JASPAC 01研究中期分析顯示,GEM組的中位OS與CONKO-001 研究非常接近: JASPAC 01 為25.5個月, CONKO-001 為22.1 個月 S-1 在OS方面不劣于GEM S-1 在OS方面甚至優(yōu)于GEM S-1組與GEM組比較可改善RFS S-1和GEM作為輔助治療耐受性均良好,S-1用于胰腺癌術(shù)后輔助治療的療效優(yōu)于GEM S-1 可以考慮作為胰腺癌術(shù)后的新標準治療,JASPAC 01 總結(jié),1. Wallace JA, et al. ASCO GI 2007. Abstract 137.,Sorafenib 多靶點TKI抑制劑(Raf-1, VEGFR-2, and PDGFR) II期臨床試驗1 無客觀有效率 中文生存期: 4 個月 新型FAK and Src 抑制劑 I/II期臨床試