1、第三十六章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥,甲狀腺激素是維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育所必需的激素。 分泌過(guò)多或過(guò)少均可導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，引起疾病甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥。,本章學(xué)習(xí)的藥物,甲狀腺激素,1,抗甲狀腺藥,2,硫脲類,碘及碘化物,b受體阻斷劑,放射性碘,第一節(jié) 甲狀腺激素,人的甲狀腺重2030g，是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺。它位于氣管上端兩側(cè)，甲狀軟骨的下方，分為左右兩葉，中間由較窄的峽部相連，呈“H”形。 甲狀腺組織主要由甲狀腺腺泡細(xì)胞組成，是生成和分泌甲狀腺激素的場(chǎng)所。,甲狀腺腺泡細(xì)胞有 很強(qiáng)的攝取碘的能力。 人體每天從飲食攝取 100200g碘，其中 1/3碘進(jìn)入甲狀腺，以 碘和

2、酪氨酸為原料在甲狀腺腺細(xì)胞內(nèi)合成甲狀腺激素。 臨床上將甲狀腺攝取碘的能力作為常規(guī)檢查甲狀腺功能的方法之一。,構(gòu)效關(guān)系,I環(huán),II環(huán),甲狀腺激素的合成和分泌,T3/T4,甲狀腺激素分泌的調(diào)節(jié),甲狀腺激素的生理、藥理作用,1、維持正常生長(zhǎng)發(fā)育,2、促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱 促進(jìn)物質(zhì)氧化代謝，增加耗氧，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多。,3、提高機(jī)體交感-腎上腺系統(tǒng)的感受性 由于對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性提高，出現(xiàn)神經(jīng)過(guò)敏、煩躁、震顫、心率加快、心排出量增加及血壓增高等現(xiàn)象。,甲狀腺激素的作用機(jī)制,mRNA前體,mRNA,效應(yīng),T3,T3,T3,T3,T3,T4,T4,體內(nèi)過(guò)程,吸收 口服易吸收 分布 在血漿中可與血漿蛋白

3、結(jié)合，結(jié)合率均高達(dá)99以上。但T3與血漿蛋白的親和力低于T4，其游離量可為T4的10倍。 代謝和排泄 主要在肝腎線粒體內(nèi)脫碘，并與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。 T3的t1/2為2天，T4為天。 T4可在肝、腎、心、肌肉中經(jīng)5脫碘酶作用變成3。T3、T4可通過(guò)胎盤和進(jìn)入乳汁，因此妊娠和哺乳期應(yīng)注意。,臨床應(yīng)用,1.甲狀腺功能低下：呆小病，粘液性水腫,2.單純性甲狀腺腫,3. 其它：）甲亢患者服用抗甲狀腺藥時(shí)，加服有利于減輕突眼，甲狀腺腫大以及防止甲狀腺功能低下；）甲狀腺癌術(shù)后應(yīng)用，可抑制殘余癌變組織，減少?gòu)?fù)發(fā)；）抑制試驗(yàn),不良反應(yīng),過(guò)量引起心悸，手震顫，多汗，體重減輕，失眠等甲亢癥狀，重者可

4、腹瀉，嘔吐，發(fā)熱，脈搏快而不規(guī)則，甚至有心絞痛，心力衰竭，肌肉震顫或痙攣。 一旦出現(xiàn)以上癥狀，立刻停藥，用受體阻斷劑對(duì)抗，停藥周后再?gòu)男┝块_(kāi)始應(yīng)用。,第二節(jié) 抗甲狀腺藥,可用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長(zhǎng)期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱為抗甲狀腺藥。目前常用的有： 硫脲類 碘及碘化物 -受體阻斷藥 放射性碘,硫脲類（thioureas）是最常用的抗甲狀腺藥,又分為硫氧嘧啶類（甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶）和咪唑類（甲巰咪唑，卡比馬唑）,一、硫脲類（thioureas）,進(jìn)而抑制酪氨酸的碘化以及耦聯(lián)，減少甲狀腺激素的合成。 作用特點(diǎn)：顯效慢。由于它對(duì)已經(jīng)合成的甲狀腺激素的無(wú)效，也不能拮抗甲狀腺激素的作用，故須待

5、貯存的激素消耗到一定程度才能顯示療效。 臨床應(yīng)用：可抑制T4在外周組織中脫碘成T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選。硫脲類藥物尚有免疫抑制作用,藥理作用及機(jī)制 抑制甲狀腺內(nèi)的過(guò)氧化物酶,臨床應(yīng)用 甲亢的內(nèi)科治療 適用于輕癥和不宜手術(shù)或放射性碘治療者 甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備 減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和手術(shù)后的并發(fā)癥及甲狀腺危象 甲狀腺危象的治療 可抑制T4在外周組織中脫碘成T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選,不良反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)：最常見(jiàn) 消化道反應(yīng) 粒細(xì)胞缺乏癥：最嚴(yán)重不良反應(yīng) 甲狀腺腫及甲狀腺功能

6、減退,二、碘及碘化物（iodine）,體內(nèi)過(guò)程 口服吸收迅速，生物利用度約為80%，2小時(shí)可達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率約75%，分布于全身，甲狀腺濃集較多，能通過(guò)胎盤，乳汁中濃度也高。 藥理作用 大劑量碘劑有抗甲狀腺作用，它主要抑制甲狀腺激素的釋放，并減少甲狀腺激素的合成。 小劑量碘是合成甲狀腺激素的原料，可預(yù)防單純性甲狀腺腫,注意 大劑量碘的抗甲狀腺作用快而強(qiáng)，用藥1-2天起效，10-15天達(dá)最大效應(yīng) 腺泡細(xì)胞內(nèi)碘離子濃度增高到一定的程度，細(xì)胞攝碘即自動(dòng)降低，使得細(xì)胞內(nèi)碘離子濃度下降，從而失去抑制激素合成的效應(yīng)，因此不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療。,臨床應(yīng)用 1.甲狀腺功能亢進(jìn)手術(shù)前準(zhǔn)備 2.甲狀腺危

7、象的治療 不良反應(yīng) 一般反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng) 誘發(fā)甲狀腺功能紊亂,三、b受體阻斷藥（b-adrenoceptor antagonists）,藥理作用 普奈洛爾等-受體阻斷藥主要通過(guò)其-受體阻斷作用改善甲亢癥狀（心律加快、心收縮力增強(qiáng)等交感神經(jīng)激活癥狀）。 抑制5脫碘酶抑制外周T4 脫碘成為T3。 不干擾硫脲類的抗甲狀腺作用，對(duì)甲狀腺功能測(cè)定實(shí)驗(yàn)影響小。 臨床應(yīng)用 甲亢的輔助治療藥物。 甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備，優(yōu)點(diǎn)不引起甲狀腺體腫大和變脆。 甲亢危象的救治：靜注-受體阻斷藥。 甲亢病人急癥手術(shù)時(shí)，應(yīng)用-受體阻斷藥保護(hù)病人。,四、放射性碘（radioiodine）,藥理作用 利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被

8、甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生射線（占99%），在組織內(nèi)的射程僅約2mm，因此其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，而很少波及周圍組織。131I破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)，起到類似手術(shù)切除部分甲狀腺的作用。具有簡(jiǎn)便、安全、療效明顯等優(yōu)點(diǎn)。 射線（占1%），可在體外測(cè)得，可用作甲狀腺攝碘功能的檢查。,臨床應(yīng)用 甲狀腺攝碘功能檢查 甲亢的治療：適用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無(wú)效或過(guò)敏的患者。 不良反應(yīng) 劑量過(guò)大易致甲狀腺功能低下，使用中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、劑量和密切觀察有無(wú)不良反應(yīng)，一旦發(fā)生甲狀腺功能低下可補(bǔ)充甲狀腺激素對(duì)抗之。 20歲以下病人、妊娠婦女和腎功能不全慎用。,熟悉甲狀腺激素和放射性碘的藥理作用和臨床應(yīng)用。,了解甲狀

9、腺激素的合成、貯存、分泌和調(diào)節(jié)，以及受體拮抗藥的應(yīng)用。,掌握硫脲類藥物、碘及碘化物的藥理作用（機(jī)制）和臨床應(yīng)用。,思考題,試比較丙硫氧嘧啶和大劑量碘劑的作用原理、作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用？,Q and A,下列關(guān)于硫脲類抗甲狀腺藥的不良反應(yīng)的敘述，哪項(xiàng)是不正確的？ A.甲狀腺代償性增生B.粒細(xì)胞缺乏癥 C.搔癢、皮疹D.過(guò)敏反應(yīng) E.腎功能衰竭,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的內(nèi)科治療宜選用： A.小劑量碘劑 B.大劑量碘劑C.甲狀腺素 D.他巴唑 E.促甲狀腺素,治療地方性甲狀腺腫應(yīng)選用： A.他巴唑 B.小劑量碘劑 C.大劑量碘劑D.甲硫氧嘧啶 E.甲亢平,甲基硫氧嘧啶的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是： A.藥疹、藥熱 B

10、.關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大C.腹痛、腹瀉、惡心嘔吐 D.粒細(xì)胞缺乏癥E.血管神經(jīng)性水腫,大劑量碘抑制甲狀腺素釋放的作用機(jī)制是抑制： A.二氫葉酸還原酶 B.甲狀腺球蛋白水解酶 C.琥珀酸脫氫酶D.延胡索酸還原酶 E.多巴胺-羥化酶,The first steps in search of a medical therapy for thyrotoxicosis started at the end of 1920s when Chesney et al. (1) made the first observation that cabbage and other Brassica plants (ca

11、uliflowers and turnips) possess goitrogenic effects in animals and that these effects are preventable if cabbage and iodine were given at the same time. Nevertheless, it was only the serendipitous discovery by Richter and Cliby (2) and MacKenzie et al. (3,4) of compounds causing goiter in animals th

12、at led Astwood (5) to introduce thiourea and thiouracia as possible medical treatment of thyrotoxicosis. Antityroid drugs are 65 years old: time for retirement? Endocrinology 149(12):5943-5944,Discussion,Chesney AM, Clawson T, Webster BP 1928 Endocrine goiter in rabbit:1. Incidence and characteristi

13、cs. Bull Johns Hopkins Hosp 43:261-277 Richter CR, Clisby KH 1942 Toxic effects of the bitter tasting phenlythiocarbamide. Arch Patol 33:46-54 MacKenzie JB, MacKenzie CG, McCollum EV 1941 The effect of sulfanilylguanidine on the thyroid of the rat. Science 94:518-519 MacKenzie CG, McKenzie JB 1943 Ef