1、重癥感染患者的抗菌藥物降階梯療法,背景,重癥感染往往是造成患者死亡的重要原因。令人擔憂的是隨著抗生素的大量使用，耐藥菌株的不斷增加，使原有效的抗生素變得無效，甚至出現(xiàn)交叉耐藥，給曾經(jīng)輝煌的抗生素時代籠罩上了陰影。合理、有效地使用抗菌藥物是抗感染治療的一項新挑戰(zhàn)。,1,傳統(tǒng)的初始經(jīng)驗治療觀念.,很多時候是升階梯治療,存在的問題,由于效果不佳，可能經(jīng)常要調(diào)換抗生素。反復轉(zhuǎn)換同類抗生素治療(如在三代頭孢中循環(huán))，易導致耐藥菌出現(xiàn)。 結(jié)果 重癥病人失去治療時機，甚至死亡。,病情控制欠佳、住院時間延長、費用增加。,4,Bassetti M, Poulakou G, Ruppe E, et al. Ant

2、imicrobial resistance in the next 30years, humankind, bugs and drugs: a visionary approach.J. Intensive Care Medicine, 2017(1):1-12.,降階梯治療（DeEscalation Therapy）策略是在2001年3月第21屆急診醫(yī)學和監(jiān)護醫(yī)學國際研討會和7月在第22屆國際化療會議上提出的。 美國學者Kollef于2001年以“醫(yī)院獲得性肺炎與降階梯治療”為題發(fā)表文章，正式使用降階梯(de-escalation)治療一詞，表述了重癥感染的抗菌治療新理念，為改善重癥感染患者

3、預后和避免廣譜抗生素過度使用防止耐藥之間找到了平衡點。,5,早期在獲得病原微生物信息之前，針對最可能的病原微生物給與積極的經(jīng)驗性廣譜抗生素治療，能夠降低病死率，這已是國際性的共識，并寫入了指南。但使用抗生素目標是增加危重患者的存活率時防止細菌耐藥性的產(chǎn)生。因此，指南推薦采用降階梯治療的策略。,6,Levy M M, Rhodes A, Phillips G S, et al. Surviving Sepsis CampaignJ. Nihon Naika Gakkai Zasshi the Journal of the Japanese Society of Internal Medicine

4、, 2016, 95(12):2484.,Kollef研究發(fā)現(xiàn)對嚴重細菌感染，若起始治療不當，再換用致病菌敏感的抗生素，并不能提高患者的生存率。 耐藥菌株不斷增加，甚至出現(xiàn)交叉耐藥的情況下，在初期階段使用廣譜抗生素不但可提高重癥感染患者的存活率，還能防止產(chǎn)生細菌耐藥性，所以，對重癥感染患者采用抗感染降階梯治療應是最佳選擇和好的治療策略。,7,Kollef M H, Sherman G, Ward S, et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality amo

5、ng critically ill patients.J. Chest, 1999, 115(2):462-474.,8,9,降階梯治療包括什么？,降階梯治療(De-Escalation Therapy),該策略包括兩個階段： 第一階段：開始即選用廣譜、強效、足量的抗生素，或通過聯(lián)合用藥，以盡量覆蓋可能導致感染的病原微生物。目的在于迅速殺滅病原微生物，防止患者病情迅速惡化導致多器官功能障礙，挽救患者生命，并縮短其住院天數(shù)。 使用抗生素前留取相應合格標本送病原學檢測。,10,第二階段：當獲得病原微生物信息后（一般在用藥4872小時），如病情得到控制、臨床癥狀改善、體溫下降，此時再根據(jù)微生物學檢查

6、和藥敏的結(jié)果，換用相對窄譜的抗菌藥物方案，使之更具有針對性，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的成本效益比。,11,降階梯治療(De-Escalation Therapy),降階梯治療適應征,1、重癥社區(qū)獲得性肺炎、腦膜炎以及嚴重的原發(fā)性和自發(fā)性腹膜炎、膿毒癥。 2、存在危險因素（曾接受抗生素治療、住院時間長、機械通氣） 3、具有高危死亡風險的患者（如老年人、合并多臟器衰竭者、休克、APACHE 評分高者） 4、由耐藥菌引起的呼吸機相關(guān)性肺炎，院內(nèi)獲得性肺炎。,12,患者特征,病原學特點 細菌感染多 耐藥菌株多 革蘭陰性菌多 復合感染多 反復感染多 院內(nèi)感染多,13,臨床特點 來勢兇猛 多種器

7、官功能受損 死亡率高,耐藥菌感染的重要危險因素,基礎(chǔ)疾病 近期住院 接受抗生素治療 長期住老年或慢性病護理院等。,14,降階梯治療的第一階段,一旦懷疑存在嚴重感染，應立即開始經(jīng)驗性廣譜抗生素治療 應確保選擇的抗生素覆蓋所有可能的致病菌包括革蘭陰性菌和陽性菌(包括MRSA)，以提高首次用藥成功率。,15,起始適當抗生素治療患者的死亡率降低,Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,醫(yī)院死亡率 (%),不適當治療 適當治療,p0.001,p0.001,在一項針對重癥監(jiān)護病房內(nèi)感染患者 (n=655)的

8、前瞻性定群研究中， 接受起始適當抗生素治療患者的死亡率降低,選擇起始適當治療時要考慮的因素,患者特點：根據(jù)病史、感染部位，嚴重程度，醫(yī)生對疾病惡化及死亡危險性的評估經(jīng)驗性選擇治療方案。 當?shù)厮幟艉土餍胁W資料：根據(jù)藥敏資料，并考慮既往的抗生素治療，選擇能夠覆蓋所有可能致病菌的經(jīng)驗性治療方案。,17,選擇起始適當治療時要考慮的因素,起始抗生素治療的劑量及療程：選擇對感染部位穿透性較好且具有很好耐受性的抗生素進行起始經(jīng)驗性治療（考慮抗生素的組織穿透性）。 聯(lián)合治療和單藥治療：起始的抗生素選擇應能適當覆蓋可能的致病菌，避免耐藥性的發(fā)生，如果必要聯(lián)合用藥時，聯(lián)合方案應具有協(xié)同作用。,18,判斷可能致病

9、菌-經(jīng)驗性用藥的基礎(chǔ),根據(jù)臨床表現(xiàn)，判斷可能的致病菌 遷徙性膿腫金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌 感染部位組織壞死，惡臭厭氧菌 膿液呈帶熒光的黃綠色銅綠假單胞菌 感染組織壞死，有黑緣產(chǎn)黑類桿菌 組織壞死伴黃疸產(chǎn)氣莢膜桿菌,例：HAP（醫(yī)院獲得性肺炎）,以ICU的獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)肺炎（VAP）較為常見；此外，HAP亦常發(fā)生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重?；颊摺?常見病原體：銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、厭氧菌。,20,例：VAP（呼吸機相關(guān)肺炎）,由耐藥細菌引發(fā)VAP的兩個危險因素為：VAP之前機械通氣的時間大于7d以及近期（15d）使用過抗菌藥物。

10、 而導致VAP的主要是多重耐藥細菌，包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、MRSA及 ESBLs ，其中90的致病菌對亞胺培南+阿米卡星+萬古霉素的聯(lián)合方案敏感。,21,院內(nèi)肺炎病原菌,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,金黃色葡萄球菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸桿菌,銅綠假單胞菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),23,哌拉西林他唑巴坦,頭孢吡肟,氨曲南,左氧氟沙星,亞胺培南,美羅培南,利奈唑胺,頭孢他啶,環(huán)丙沙星,24,黃勛, 鄧子德, 倪語星,等. 多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制中國專家共識J. 中國感染控制雜志, 2015, 14(

11、1):1-9.,確定念珠菌感染高?；颊叩奈ｋU因素,中性粒細胞減少癥 免疫抑制治療 腹部手術(shù) 長期廣譜抗生素治療 胃腸外營養(yǎng) 中心靜脈置管 機體內(nèi)念珠菌定殖部位超過兩個,選擇藥物,真菌首選：氟康唑，其次卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隱球菌等)。,26,初始抗生素經(jīng)驗性治療失敗原因,所選用的抗生素不能全面覆蓋病原體 造成病原體未被覆蓋的原因有： 該種病原體在該醫(yī)院不常見； 感染源控制措施不適當； 患者存在真菌感染，如念珠菌屬感染及曲霉菌屬感染。 未考慮抗生素在不同患者體內(nèi)的藥動/藥效學（PK/PD）的差異,27,臨床療效的PK/PD 標記參數(shù),Reprinted with permi

12、ssion from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.,Cmin (谷值),半衰期,高于MIC時間,時間,血清濃度,Cmax (峰值),AUC24 MIC,MIC,AUC,降階梯治療的第二階段,根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)（即初始廣譜抗生素的療效）對于決定是否使用降階梯治療、采用何種藥物進行降階梯治療及治療的時間十分重要。“降級”換用相對窄譜的抗菌方案以減少耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比。,29,指南推薦，檢測降鈣素原水平可被用來支持縮短膿毒癥患者抗菌藥物治療的持續(xù)時間。 大量的文獻表明使用這種方法，可安全的降

13、低抗生素使用，而對死亡率無不良影響。 但是這必須建立在臨床評估的基礎(chǔ)上。,30,Levy M M, Rhodes A, Phillips G S, et al. Surviving Sepsis CampaignJ. Nihon Naika Gakkai Zasshi the Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 2016, 95(12):2484.,“降級” 時選擇的藥物種類,根據(jù)分離的細菌及其敏感性進行選擇 根據(jù)初始治療是否使患者有所好轉(zhuǎn) 根據(jù)患者體征和臨床反應性，實施治療時間個體化 采用多種不同的藥物，了解所使用藥物的

14、局限性（抗菌譜和劑量）,31,對于單藥治療選擇的考慮,如果培養(yǎng)出非高度耐藥細菌是肺炎的病原菌而不是定殖菌，可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗生素； 如果培養(yǎng)陰性或培養(yǎng)出的不是引起感染的病原菌，可選擇既往成功治療的藥物，如：環(huán)丙沙星、亞胺培南、頭孢吡肟或大劑量的左氧氟沙星。 如果患者之前接受過抗生素治療，應考慮耐藥的可能性。,32,有些抗菌藥的抗菌譜與致病菌相符，但感染部位濃度低，難以奏效，還可引起致病菌耐藥。 所以，在降級用藥時，要熟悉掌握每一種抗生素的特點，不僅根據(jù)病原菌結(jié)果，還要結(jié)合抗菌藥物對病灶組織是否有較強的穿透力選擇抗菌藥物，才能保證抗菌藥物在感染部位有足夠的濃度，獲得好的療效。,33,療程,療程

15、應個體化。其長短取決于感染的病原體、嚴重程度、基礎(chǔ)疾病及臨床治療反應等。 一般流感嗜血桿菌1014天，腸桿菌科細菌、不動桿菌1421天，銅綠假單胞菌2128天，金黃色葡萄球菌2128天，其中MRSA可適當延長療程?？ㄊ戏捂咦酉x1421天，軍團菌、支原體及衣原體1421天。,34,接受降階梯治療患者的二重感染率并不增加,所謂降階梯治療，不僅指根據(jù)藥敏結(jié)果選擇窄譜抗生素，也指有效控制抗生素治療的療程，因為療程越長細菌耐藥的概率越大。 研究顯示VAP患者抗生素治療14d減至7d，耐藥菌導致的二重感染由24%降至7.7%。,35,抗菌藥物降階梯治療應用現(xiàn)狀,目前大、中城市醫(yī)院的臨床醫(yī)師，特別是ICU臨床醫(yī)師對降階梯治療有較充分認識，能及時留取病原體培養(yǎng)標本，抗菌藥物合理使用比較規(guī)范。但相當一部分臨床醫(yī)師