1、糖尿病藥物作用機制,糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）,定義：胰島素分泌絕對或相對不足，或外周組織對胰島素不敏感，引起以糖代謝紊亂為主(包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂)的一種全身性疾病。 主要特點：1.持續(xù)的高血糖狀態(tài) 2.尿糖陽性 3.糖耐量減低,糖尿病（diabetes mellitus，DM）,分型： I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴性）：胰島細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素的絕對缺乏。多發(fā)于青少年。需注射胰島素以維持生命。 II型糖尿?。ㄒ葝u素非依賴性）：以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足,或胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗。多見于成年人。患者大部分過重或肥胖。 妊娠糖尿病：指妊娠期初次發(fā)現(xiàn)的糖尿

2、病，原來已有糖尿病而現(xiàn)在合并妊娠者不包括在內(nèi)。,一、糖尿病酮癥酸中毒及昏迷 二、糖尿病非酮癥性高滲性昏迷 三、糖尿病乳酸性酸中毒 四、感染常見的有下列幾組： 1.皮膚感染 2.結(jié)核 3.泌尿系感染 4.膽囊、膽管炎、膽石癥、牙周炎、牙齦溢膿及鼻竇炎等。 慢性并發(fā)癥的主要表現(xiàn)： 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病性腎病 糖尿病神經(jīng)病變,危害：,I 型糖尿病的治療,II型糖尿病的治療,B,A,D,一.阻礙葡萄糖吸收藥物,三.促胰島素分泌劑及細(xì)胞保護(hù)劑,五.其他類,二.胰島素及其類似物,C,E,四.胰島素增敏劑,1.胰淀粉樣多肽類似物 2.-葡萄糖苷酶酶抑制劑 3.雙胍類,一.阻礙葡萄糖吸收藥物,迷走神經(jīng),迷

3、走神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),胰淀粉樣多肽類似物： 醋酸普蘭林肽,大腦神經(jīng)元細(xì)胞膜上 胰淀素受體,下丘腦攝食中樞,產(chǎn)生飽食感,腦干后部迷走神經(jīng)叢,胃,延緩胃排空,胰腺,抑制胰高血糖素分泌,降低血糖,1.1胰淀粉樣多肽類似物的作用,1.2 -葡萄糖苷酶酶抑制劑,Glu,小腸,血糖,-葡萄糖苷酶酶抑制劑： 抑制小腸上段-葡萄糖苷酶，減少和延緩碳水化合物的吸收。 常用藥物：阿卡波糖，米格列醇,雙胍類： 以二甲雙胍為代表，苯乙雙胍等,組織細(xì)胞 （肌肉等）,促進(jìn)對葡萄糖的利用,血糖降低,肝臟,抑制,肝糖原異生,降低肝糖輸出,腸壁細(xì)胞,抑制,減少葡萄糖攝入,1.3 雙胍類,二.胰島素及其類似物,三.促胰島素分泌劑及細(xì)胞

4、保護(hù)劑,3.1 促胰島素分泌劑： DPP-IV抑制劑，GLP-1受體激動劑磺酰脲類，氯茴苯酸類，葡萄糖激酶激動劑（GKA)，G蛋白偶聯(lián)受體40(GRP40)激動劑，G蛋白偶聯(lián)受體119激動劑 3.2 細(xì)胞保護(hù)劑,磺酰脲類:格列本脲，格列齊特等 氯茴苯酸類：瑞格列奈，那格列奈等,斯里蘭卡肉桂堿受體激活,Ca2+通道,激活,激活,Ca2+,Ca2+,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄,胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體、毒蕈堿受體、膽囊收縮素受體、腎上腺素受體等與生長抑制素受體相似,GLP-1、GIP,二肽基肽酶IV（DDP-IV),降解,DPP-IV抑制劑: 西他列汀，沙格列汀、阿格列汀等,GLP-1受體激動劑：他司魯泰，

5、阿必魯泰（均處于三期臨床階段）,AR-231453 G蛋白偶聯(lián)受體119激動劑,GPR119 A型視紫紅質(zhì)孤立G蛋白偶聯(lián)受體,激動,（西他列汀）二肽基肽-4（DPP-IV）抑制劑,與其偶聯(lián)的G蛋白的亞基和、亞基解離,分別介導(dǎo)不同信號通路,一系列級聯(lián)反應(yīng),刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄,胰島素分泌,促進(jìn),內(nèi)源性激動劑 GLP-1,抑制迅速降解,DPP-IV 特異性絲氨酸蛋白酶,抑制,特異性結(jié)合,藥物名：bytta GLP-1受體激動劑,分布于空腸、回腸 盲腸L細(xì)胞,3.4葡萄糖激酶激動劑（GKA),肝細(xì)胞,胰島細(xì)胞,GK,共同分泌,促進(jìn)Glu的磷酸化,胰島素分泌增加,血糖降低,GKA: 生物素，茶多糖等,增

6、敏,GPR119的生理學(xué)功能是調(diào)節(jié)胰島素分泌、促腸降血糖素GLP-1的釋放。 全反式的維甲酸第一個被認(rèn)為是GPR119的內(nèi)源性配體。 AR-231453是第一個改造后獲得的可以口服的GPR119小分子激動劑。,3.2 細(xì)胞保護(hù)劑,組織NO,胰島細(xì)胞,胰島素分泌,損害,NOS抑制劑： 吉馬司定等,噻唑烷二酮類： 羅格列酮，吡格列酮等,激活,PPAR,RXR,異源二聚體,PPRE,靶基因,活化,DNA,+,對胰島素增敏,靶細(xì)胞核,四.胰島素增敏劑： 噻唑烷二酮類,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑： 達(dá)格列凈,SGLT2,選擇性、強效地抑制,阻斷,近曲小管對葡萄糖的重吸收,增加,葡萄糖

7、在尿液中排出,降低血糖,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑,五.其他,ARI(醛糖還原酶抑制劑）,血糖升高,AR生成,山梨醇通路激活,糖尿病慢性并發(fā)癥,ARI: 托瑞司他 依帕司他,匯總,匯總（續(xù)表）,1 朱依諄,殷明主編.藥理學(xué)M.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:383-393. 2 遲毓婧,李晶,管又飛,楊吉春.1型糖尿病治療方法的回顧與展望J, 生理科學(xué)進(jìn)展,2010,41(1):55-58. 3 謝潔瓊,呂秋軍.抗2型糖尿病藥物作用靶點的研究進(jìn)展J.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊,2005,32(2):105-108. 4 康雪峰,童志平,唐康,吳雷.2型糖尿病藥物作用靶點的研究進(jìn)展J.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,17(31):4946-4948. 5 徐斯盛,張暉斌.新型抗糖尿病藥物的研究進(jìn)展 J.中國藥科大學(xué)學(xué)報,2011,42(2):97-106. 6 趙敏,楊麗.新作用靶點的抗糖尿病藥物臨床研究進(jìn)展J.中國新藥雜志,2010,19(3):199-202.,7趙曉娟,趙永紅,劉秀菊. 2型糖尿病治療藥物SGLT-2抑制劑研究進(jìn)展J.中國醫(yī)藥科學(xué),2015,1(3):63-65. 8 Brodows RG，QU Y， Johns D， et al Quantifying the effect of exenatide and insulin gla