1、中草藥與化學藥的相互作用,中山大學藥學院 中山大學臨床藥理研究所 黃 民,背景 中草藥與化學藥相互作用概述 中草藥與化學藥代謝性相互作用的評價技術與方法 中藥與化學藥的相互作用的臨床意義 國際上對中草藥管理的相關準則及對其相互作用研究的指導原則 結(jié)語,1.背景,背 景,中草藥的應用日趨廣泛： 約30%的英國人接受過草藥治療，一年的費用約3100萬英鎊； 德國應用草藥的藥費更高達13億英鎊； 美國替代醫(yī)學（如：草藥、針炙、推拿等）的就診人數(shù)甚至超過就診于全科家庭醫(yī)生的次數(shù)。 中草藥的研發(fā) 21世紀制藥工業(yè)的熱點。,背 景,一般認為：中草藥為天然的物質(zhì)，比較安全，不良反應少，而且治療費用較低，對某

2、些西藥無效的疾病有一定療效。 錯誤認識：中藥不良反應的發(fā)生數(shù)與嚴重程度均低于西藥；“中藥無毒性，無副作用，無過敏反應等”；中藥“有病能治病，無病能健身”。,中草藥導致的用藥風險受到重視和關注 19681999年間WTO收到8985份與草藥不良事件相關的報告 日本的小柴胡湯事件 歐洲的馬兜鈴酸事件 美國、加拿大的麻黃素減肥藥事件 我國中藥注射劑,背 景,背 景,有資料表明，57.4%服用化學藥的患者同時服用中藥；13.7%服用中藥湯劑的患者又加服化學藥，中西藥聯(lián)合應用的機率相當大。 但在中草藥與化學藥合用的同時，一方可通過抑制或誘導藥物代謝酶在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾，或通過配伍不當引起理化方面的

3、配伍禁忌，結(jié)果使另一方療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗，從而產(chǎn)生相互作用。,2.中草藥與化學藥相互作用概述 Herb drug interactions,中草藥與化學藥的合用，增大了藥代動力學和 藥效學相互作用的可能性。 有關中草藥和化學藥相互作用的報道不斷增多， 這種相互作用發(fā)生率可能高于化學藥間的相互 作用，其原因可能為：,Herb Drug Interactions,其原因可能為： 1)中草藥含有多種活性成分,每種成分或多或少都 對藥物相互作用有貢獻,也增加了產(chǎn)生相互作用的機會。 2)大多數(shù)中草藥未經(jīng)科學的臨床前和臨床評價。 3)大多數(shù)中草藥缺乏良好的質(zhì)量控制而無法確定其

4、成分。 4)許多國家未設立綜合監(jiān)督體系以監(jiān)控中草藥不良反應和中草藥與化學藥的相互作用。,Herb Drug Interactions,1)含生物堿的中草藥與化學藥的相互作用 如黃連、黃柏、烏頭、延胡索等，含有大量的生物堿。 當與含金屬離子的化學藥如，硫糖鋁、西地碘、枸椽酸鉍鉀合用時，金屬離子可和生物堿絡合產(chǎn)生沉淀，影響吸收，降低療效。 當與強堿性藥物合用，如碳酸氫鈉會影響生物堿類藥物的解離度、妨礙吸收，使治療作用降低。 含顛茄類生物堿的中草藥與洋地黃類藥物合用時，前者可使胃排空減慢，腸蠕動減慢，增加洋地黃類藥物的吸收，易導致洋地黃中毒。,2.1常用中草藥與化學藥的相互作用 （配伍禁忌）,2)含

5、甙類的中草藥與化學藥的相互作用 如人參、黃芩、大黃、西洋參等富含甙類。 不宜與酸性的化學藥如，維生素C、煙酸、谷氨酸等合用，因為在酸性條件下，可使甙類分解為甙元和糖，使中藥療效減低。 含氰甙成分的桃仁、杏仁、白果等，不能與麻醉、鎮(zhèn)靜、止咳藥如可待因、嗎啡、苯巴比妥等聯(lián)用，以免加重麻醉、鎮(zhèn)靜、止咳藥的呼吸抑制作用。,2.1常用中草藥與化學藥的相互作用 （配伍禁忌）,3)含鞣質(zhì)較多的中草藥與化學藥的相互作用 如大黃、五倍子、老鶴草、地榆、虎杖、訶子等含鞣質(zhì)較多的中草藥， 與紅霉素、利福平、制霉菌素、林可霉素等同服時，可生成鞣酸鹽沉淀物，不易被吸收，降低各自的生物利用度和藥效。 含水合型鞣質(zhì)的五倍子

6、、地榆、訶子對肝臟有一定毒性，與有肝毒性的化學藥，如氯丙嗪、紅霉素、利福平、異煙肼合用時，肝毒性增加易發(fā)生藥源性肝病。,2.1常用中草藥與化學藥的相互作用 （配伍禁忌）,4)含酸性成分的中草藥與化學藥的相互作用 含有機酸的中草藥如五味子、女貞子、山楂、山茱萸等， 與碳酸氫鈉、胃舒平、氨茶堿等堿性藥物同服，由于酸堿中和，使中西藥均失效。 與氨基甙類抗生素同服，可減少后者的吸收，影響療效。 與弱堿性化學藥如利血平、東莨菪堿等合用時，會使腎小管對后者的重吸收減少，排泄增多，降低療效。,2.1常用中草藥與化學藥的相互作用 （配伍禁忌）,5)含堿性成分的中草藥與化學藥的相互作用 與弱酸性化學藥如阿司匹林

7、、水楊酸鈉、消炎痛、頭孢類抗生素等同用時，可使這些藥物的離子化程度增高，腎小管對其重吸收減少，排泄增加，血藥濃度降低，影響療效。 與氨基甙類抗生素同服，使后者吸收增加，排泄減少，提高血藥濃度和療效。 與左旋多巴同服，可使相當部分左旋多巴分子降解，生成無生物活性的黑色素，降低療效。,2.1常用中草藥與化學藥的相互作用 （配伍禁忌）,2.2 Examples of herb-drug interactions,2.2 Examples of herb-drug interactions,2.2 Examples of herb-drug interactions,Clinical interact

8、ions between herbal medicines and conventional cardiovascular drugs,Clinical interactions between herbal medicines and conventional drugs affecting the central nervous system,Clinical interactions between herbal medicines and other drugs,代謝性藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時,在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾,結(jié)果使療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用,或

9、療效減弱甚至治療失敗。 由于代謝是大多數(shù)藥物藥動學的重要環(huán)節(jié),因此,代謝性藥物相互作用具有重要的臨床意義。,2.3 代謝性相互作用,這種代謝性相互作用96%是由CYP450酶介導的。 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)很多中草藥可能是CYP450酶亞型的潛在底物、誘導劑和/或抑制劑 : 圣約翰草: CYP3A4誘導劑 葡萄柚汁: CYP3A4抑制劑 大蒜中的硫化物: CYP2E1抑制劑,2.3 代謝性相互作用,圣約翰草St. Johns Wort,SJW含20多種成分，包括黃酮醇、黃酮醇糖苷、雙黃酮、萘并二蒽酮類、?；g苯三酚、利膽醇等。,圣約翰草St. Johns Wort 圣約翰草在歐美各國廣泛用于輕、中

10、度抑郁癥的治療。90年代以來發(fā)現(xiàn)SJW可引起臨床藥物相互作用，能與SJW發(fā)生相互作用的藥物包括環(huán)孢霉素、印地那韋等等。 St. Johns wort 是中草藥-化學藥相互作用報道中最常見的草藥 (54 cases of 180 cases).,St. Johns Wort,SJW能誘導CYP3A4，是引起臨床藥物相互作用的重要原因. SJW與環(huán)孢霉素、印地那韋、地高辛合用，能顯著降低這些藥物的血藥濃度。,Drug Metab Rev.2003;35(1):35-98,Induction of CYP3A4 and 2B6 by hyperforin of St. Johns wort thro

11、ugh pregnane X receptor (PXR) activation. The binding of hyperforin to PXR produced a complex which was consequently bound by pregnane response element (PRE), leading to the expression of CYP3A4 and 2B6 and P-glycoprotein (PgP) .,Lancet 2000;355:547-548,CsA whole blood trough levels and daily CsA do

12、sage. Example of a representative patient. Y1-axis: CsA whole blood trough level (ng/ml). Y2-axis: Daily dosage of CsA (mg/day). X-axis: Days after the transplant.,提示： SJW與經(jīng)CYP3A4代謝的藥物聯(lián)用時，可能導致代謝性相互作用，存在合用的危險。,葡萄柚汁Grapefruit juice,葡萄柚汁 (GFJ) 是西方流行的天然植物飲料。 含有各種 呋喃香豆素衍生物，能抑制胃腸道的CYP3A4。 目前的研究表明GFJ能顯著提高C

13、YP3A4底物，如一些 二氫吡啶類鈣拮抗劑、免疫抑制劑、抗HIV藥物的血藥濃度和AUC。,Plasma concentrations of 2-hydroxyatorvastatin acid (above) and 2-hydroxyatorvastatin lactone (below) after a single 10 mg dose of atorvastatin. Water intake group GFJ intake group,British Journal of Clinical Pharmacology 2003;57(4): 448455,提示： 葡萄柚汁與CYP3A

14、4底物聯(lián)用時，可能導致代謝性相互作用，存在合并用藥的風險。,大蒜Garlic,大蒜是廣泛使用的草藥，據(jù)報道其具有增強免疫功能、抗血小板、抗癌、護肝、抗高血壓等作用。,而大蒜中的成分可能是各種CYP酶亞型的底物、誘導劑和/或抑制劑（取決于大蒜添加物的類型、化學成分和用藥劑量）。 而大蒜化學成分對CYP酶的影響，會導致大蒜與同服藥物產(chǎn)生相互作用。,Individual AUC(0, ) values for ritonavir after treatment with a 400-mg single dose of drug alone(A) and with garlic after the s

15、eventh dose of garlic(B). Vertical bars represent mean AUC values for ten participants.,British Journal of Clinical Pharmacology 2003;55(2): 199202,提示： 大蒜與利托那韋等蛋白酶抑制劑聯(lián)用時，可能導致代謝性相互作用，存在合并用藥的危險。,Ginkgo biloba extract (GBE),銀杏葉提取物 (GBE) 銀杏是全球最流行的草藥之一。 關于其有效性和安全性研究大多以其提取物 GBE761為研究對象。 含多種黃酮類化合物和萜類化合物。 對

16、大腦及外周循環(huán)系統(tǒng)有改善作用。 發(fā)現(xiàn)其對藥物代謝酶CYP有影響，會導致代謝性 相互作用的產(chǎn)生。,1 2 3,1 2 3,CYP1A1,CYP1A2,Analysis of rat liver CYP1A1, CYP1A2 expression by Western blot (n=6). 1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA marker,Zhao LZ, Huang M* et al., Curr Drug Metab. 2006;7,CYP2B1/2,CYP3A1,1 2 3,1 2 3,Analysis of rat liver

17、 CYP2B1/2, CYP3A1 expression by Western blot (n=6). 1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA marker,Zhao LZ, Huang M* et al., Curr Drug Metab. 2006;7,提示： GBE與經(jīng)這些酶（CYP1A1/2，CYP2B1/2，CYP3A1）代謝的藥物合用時，可能影響這些藥物的代謝，從而產(chǎn)生相互作用。,人參Ginseng,人參是一味廣泛使用的中藥。 具有抗高血壓、 抗疲勞、抗氧化、增強免疫力、 神經(jīng)保護、治療潰瘍等藥理活性作用。,人參Ginsen

18、g,人參的主要成分包括人參皂苷、甾醇、黃酮類、肽類等。 其中人參皂苷是最主要的藥理活性成分，目前已分離并完成結(jié)構確認的人參皂苷約有12種。,大量的體外肝微粒體試驗數(shù)據(jù)表明，人參的成分能對CYP酶多種亞型產(chǎn)生影響。 大鼠體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，人參成分能抑制 CYP2E1活性。提示人參與CYP2E1底物聯(lián)用時，可能會發(fā)生代謝性相互作用。,人參Ginseng,3.中草藥與化學藥代謝性相互作用 的評價技術與方法,研究中草藥與化學藥相互作用的方法有體外方法、 體內(nèi)方法和計算機模擬方法。,In Vitro Models,體外研究中草藥-化學藥相互作用的技術和方法，如： 亞細胞成分 (肝微粒體, 肝勻漿), 肝切片

19、, 原代肝細胞, cDNA重組酶等。 其中，肝微粒體系由于方便快捷易得，條件易于控制，重現(xiàn)性好，適于大批量操作，而被廣泛用于藥物對CYP酶的作用、藥物相互作用等方面的研究。,In Vitro Models,雞尾酒體外探針法(Cocktail approach)： 在體外肝微粒體體系，同時孵育藥物和多個特異性CYP450特異性探針底物，通過探針的代謝物生成量的變化來反映藥物對CYP450酶亞型活性的影響。 可實現(xiàn)快速、高通量的中草藥成分對CYP450亞型體外抑制作用的篩選。,本實驗室的雞尾酒體外探針法,選用的CYP450特異性探針底物：,通過LC/MS/MS方法同時檢測6種探針的代謝物，以反映6

20、種主要CYP450亞型活性的變化 。 He F, Bi HC, Huang M* et al. Rapid Communications in Mass Spectro., 2007, 21(5);,該雞尾酒體外探針法的應用：,我們應用該雞尾酒體外探針法研究了： 20種萜類中草藥單體 32種不同類別的黃酮類中草藥單體 對CYP450六種亞型的體外抑制作用。 如丹參酮IIA 、隱丹參酮、青蒿素 、薄荷醇、樟腦、龍腦、龍膽苦苷、廣木香內(nèi)酯、白果內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯 、銀杏內(nèi)酯 C、黃芪甲苷、靈芝酸 A ； 金絲桃苷、兒茶素、表兒茶素、葛根素、蘆丁、甘草苷 、橙皮素 、柚皮素 、高良姜素 、山萘酚 、槲

21、皮素 、異鼠李素 等等。,In Vitro Models,原代培養(yǎng)肝細胞： 是研究中草藥對藥物代謝酶影響、評價中草藥-化學藥相互作用的體外常用模型；可以從分子水平評價中草藥對藥物代謝酶的mRNA、蛋白表達水平及酶活性的影響。 鄧穎，黃民. 中國藥理學通報. 2006, 22:900.,In Silico Methods,越來越多的計算機模擬方法用于研究藥物對CYP等代謝酶的作用， 如結(jié)構-活性關系SAR，三維定量結(jié)構-活性關系QSAR，藥效基團模擬等等。 這些計算機模擬方法可極大地加快中草藥對CYP等代謝酶作用、中草藥-化學藥代謝性相互作用等的研究進展。,In Vivo Studies,雖然體

22、外模型能提供快速、高通量的研究中草藥-CYP相互作用的手段和方法，體內(nèi)的相互作用研究仍有著不可取代的重要地位。,In Vivo Studies,體內(nèi)研究方法如： 整體動物試驗：給予實驗動物一定劑量的中草藥，考察其對探針底物在動物體內(nèi)藥動學的影響。注意動物數(shù)據(jù)外推至人的種屬差異。 雞尾酒體內(nèi)探針法,雞尾酒體內(nèi)探針法實例,4.中草藥與化學藥相互作用 的臨床意義,中草藥與化學藥相互作用是“雙刃劍”，如： CYP450誘導劑能使藥物療效降低，但反過在藥物中毒搶救時卻被視為解毒劑； CYP450抑制劑可能導致治療窗窄的藥物毒副作用的發(fā)生，但有時可以在臨床被積極利用。,4.1 增加藥物療效,中西藥物的協(xié)同

23、、相加作用是臨床上所追求的。 例如： 口服環(huán)孢素A和鹽酸黃連素可使環(huán)孢素AUC增大； 如豆科植物含有的異黃酮衍生物依普黃酮能 改善骨質(zhì)疏松癥狀，與雌激素合用效果更佳。 止血劑維生素K、安絡血與三黃瀉心湯加味的方劑 治療上消化道出血，有明顯的加速止血作用。,4.2 降低病人用藥經(jīng)濟負擔,例如： 移植病人使用環(huán)孢素后，因免疫力降低， 易患感冒等病癥，常并用小柴胡沖劑。 有研究觀察到，并用后比用藥前全血環(huán)孢素 濃度顯著增高，提示加服小柴胡沖劑能降低 環(huán)孢素的用藥劑量，從而降低藥費，但應 加強血藥濃度監(jiān)測，以避免毒性的發(fā)生。,其它臨床意義，例如： 4.3 發(fā)現(xiàn)一些肝藥酶處置的特異性. 4.4 解釋藥物動力學與藥效學的不一致性.,5.國際上對中草藥管理的相關準則 及對相互作用研究