1、乳腺癌的內(nèi)分泌治療,上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院 腫瘤科,葉正寶,乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展史,1886年 Beatson 發(fā)現(xiàn)卵巢切除可使乳腺癌縮小 20世紀(jì)40年代 Higgins 奠定腫瘤內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ) 腎上腺切除可治療晚期乳腺癌,絕經(jīng)前乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療,卵巢去勢(shì) 外科手術(shù) 放射治療 促黃體激素釋放激素（LHRH）拮抗劑 抗雌激素藥物,乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物,抗雌激素藥物 非甾體類抗雌激素藥物 甾體類抗雌激素藥物 芳香化酶抑制劑 非選擇性芳香化酶抑制劑 選擇性芳香化酶抑制劑,非甾體類抗雌激素藥物,tamoxifen, TAM (即三苯氧胺） toremifene, TF drolox

2、ifene raloxifene,tamoxifen,各期乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥物,非甾體類抗雌激素藥物,tamoxifen,絕經(jīng)前婦女晚期乳腺癌的治療 聯(lián)合化療 絕經(jīng)后婦女淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌單獨(dú)化療的輔助治療 淋巴結(jié)陰性乳腺癌的治療 男性乳腺癌的治療,非甾體類抗雌激素藥物,tamoxifen,激素依賴性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物 ER（+）原發(fā)性乳腺癌輔助治療的首選藥物 被廣泛應(yīng)用于健康婦女發(fā)生乳腺癌危險(xiǎn)性增加的預(yù)防試驗(yàn)中,非甾體類抗雌激素藥物,toremifene,新型抗雌激素藥物 是TAM的誘導(dǎo)體 臨床療效相當(dāng)于TAM 適用于絕經(jīng)后婦女乳腺癌患者,非甾體類抗雌激素藥物,通過(guò)晚期乳腺癌的比

3、較試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 60mg和200mg劑量的TF的療效和安全性同20mg的TAM相似,非甾體類抗雌激素藥物,toremifene,大劑量的TF不比小劑量的TF有效 大劑量的TF易引起肝功能異常 建議用60mg的TF治療晚期乳腺癌,非甾體類抗雌激素藥物,toremifene,TF能否用于輔助治療缺乏長(zhǎng)期研究的資料 TF同TAM相比是否更安全尚不清楚 TF同TAM一樣會(huì)引起子宮內(nèi)膜增殖反應(yīng)（即雌激素效應(yīng)） TF與TAM有交叉耐藥，不能作為繼TAM治療后的二線藥物,非甾體類抗雌激素藥物,toremifene,droloxifene,臨床前試驗(yàn)的抗雌激素藥物,非甾體類抗雌激素藥物,體外試驗(yàn)顯示 與ER的親和

4、力是TAM的10倍 起效快 半衰期短,非甾體類抗雌激素藥物,droloxifene,droloxifene,絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌的多中心II期臨床研究,非甾體類抗雌激素藥物,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是潮紅、乏力及惡心 正進(jìn)行同TAM的III期臨床試驗(yàn) 在體內(nèi)排泄比TAM快，可用于聯(lián)合化療,非甾體類抗雌激素藥物,droloxifene,raloxifene,甲基類抗雌激素藥物 過(guò)去用于乳腺癌的治療 現(xiàn)在用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥防治的臨床試驗(yàn)中,非甾體類抗雌激素藥物,絕經(jīng)后婦女50mg/d 引起總血清和周血清中低密度脂蛋白及部分離子（如骨鈣、堿性磷酸鹽）的顯著減少,非甾體類抗雌激素藥物,raloxifene

5、,用于預(yù)防健康的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥 有益于減少乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)率 有益于減少冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)率,非甾體類抗雌激素藥物,raloxifene,甾體類抗雌激素藥物,本類藥是從雌激素分子中衍生而來(lái)，無(wú)雌激素活性，較少引起子宮內(nèi)膜增殖。,faslodes,ICI 182 780 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段 具有高ER親和力和高抗ER（+）乳腺癌細(xì)胞系的療效,甾體類抗雌激素藥物,56位絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分成二組 faslodes用藥組（6或18mg注射劑量） 對(duì)照組 7天后均施以乳腺癌根治術(shù) faslodes明顯減少了ER（+）乳腺癌ER、PR、Ki67的表達(dá) faslodes降低了雌激素調(diào)節(jié)蛋白P52的表

6、達(dá),甾體類抗雌激素藥物,faslodes,療效和安全性確認(rèn) 無(wú)子宮內(nèi)膜增殖反應(yīng) 與TAM無(wú)交叉耐藥,甾體類抗雌激素藥物,faslodes,III期臨床試驗(yàn),成為TAM后的二線藥物,芳香化酶,細(xì)胞色素P450酶的一種 廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉、脂肪及腫瘤組織中 催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素和雌二醇過(guò)程的最后一步，是關(guān)鍵酶和限速酶,不良反應(yīng)比甲地孕酮少 可使體重增加 正取代甲地孕酮作為絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療藥物 不能用于絕經(jīng)前患者 可用于卵巢切除術(shù)后的絕經(jīng)前患者,芳香化酶抑制劑,非選擇性芳香化酶抑制劑 aminoglutelhimidumAG 選擇性芳香化酶抑制劑 lenta

7、ron anastrozoleAZ fadrozole letrozole vorozole,芳香化酶抑制劑,aminoglutelhimidum,是第一個(gè)用于治療晚期乳腺癌的芳香化酶抑制劑 首先是以抗驚厥藥的形式出現(xiàn)于20世紀(jì)50年代 后來(lái)用于代替腎上腺切除術(shù)治療絕經(jīng)后婦女的乳腺癌 與TAM無(wú)交叉耐藥，可作為二線藥物,非選擇性芳香化酶抑制劑,對(duì)芳香化酶抑制作用的選擇性不高 干擾腎上腺皮質(zhì)激素的合成 誘導(dǎo)其他細(xì)胞色素P450酶系 不良反應(yīng)多而且要同用氫化可的松,aminoglutelhimidum,非選擇性芳香化酶抑制劑,lentaron,與芳香化酶的結(jié)合力遠(yuǎn)強(qiáng)于雄激素 以共價(jià)鍵不可逆結(jié)合 剝

8、奪了雄激素與芳香化酶的結(jié)合，使雄激素不能轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?選擇性芳香化酶抑制劑,136例晚期乳腺癌患者 250mg 肌注 二周一次 反應(yīng)率26% 中位反應(yīng)時(shí)間814個(gè)月 不良反應(yīng)13%注射部位反應(yīng) 5例過(guò)敏反應(yīng) 對(duì)轉(zhuǎn)移的軟組織、ER（+）及以往內(nèi)分泌治療有效的病人有效率最高,lentaron,選擇性芳香化酶抑制劑,作為晚期乳腺癌的二線治療藥物，250mg肌注的療效未明顯優(yōu)于甲地孕酮口服 作為晚期乳腺癌的一線治療藥物，反應(yīng)率、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間及總體生存率與TAM相仿或更低 每隔二周肌注500mg的療效優(yōu)于250mg,lentaron,選擇性芳香化酶抑制劑,高選擇性 高療效 高耐受性 尚不能口服，需要肌注

9、 可作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的二線藥物,lentaron,選擇性芳香化酶抑制劑,anastrozole,絕經(jīng)婦女單次口服1mg后，血清雌激素可被抑制至檢測(cè)極限以下,選擇性芳香化酶抑制劑,764例絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌二線治療的多中心III期臨床試驗(yàn) AZ 1mg qd AZ 10mg qd 甲地孕酮 40mg qid 疾病進(jìn)展時(shí)間和客觀反應(yīng)率三組無(wú)顯著差異 AZ 1mg組比甲地孕酮組死亡率降低22% 不良反應(yīng)少 可替代甲地孕酮作為絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌的二線藥物,anastrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,III期臨床試驗(yàn)正在比較AZ和TAM在乳腺癌的轉(zhuǎn)移部位作為一線治療的有效性和安全性,anastro

10、zole,選擇性芳香化酶抑制劑,fadrozole,口服有效 日本已在絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者中進(jìn)行了廣泛的臨床試驗(yàn) 比AG有更強(qiáng)的作用和更高的選擇性,選擇性芳香化酶抑制劑,683例絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌二線治療的III期雙盲臨床試驗(yàn) fadrozole 1mg bid有效率12.2% 甲地孕酮 40mg qid有效率14.2% 反應(yīng)間期、惡化時(shí)間及平均生存期無(wú)顯著差異,fadrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,212例絕經(jīng)婦女乳腺癌患者一線治療的臨床試驗(yàn) fadrozole 1mg bid TAM 20mg qd 反應(yīng)率20% 27% 反應(yīng)時(shí)間6.1個(gè)月8.5個(gè)月 II級(jí)毒性13%27% 可作為T

11、AM合適的替代藥物，尤其是對(duì)已有血栓形成傾向的患者,fadrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,letrozole,第四代芳香化酶抑制劑 具有高度選擇性的非甾體類競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 可口服,選擇性芳香化酶抑制劑,與AG相比 體內(nèi)活性高150250倍 體外活性高1000倍 與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，抗腫瘤作用更強(qiáng) 與TAM或其他芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，療效并未提高,letrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者服用二周 98%血清芳香化酶濃度降低 95%血、尿雌激素水平下降 降低腫瘤內(nèi)的芳香化酶濃度 長(zhǎng)期用藥不影響17羥孕酮、醛固酮的水平,letrozole,選擇性芳香化

12、酶抑制劑,有效率中位反應(yīng)時(shí)間 letrozole（0.5mg） 19.5%24個(gè)月 letrozole（2.5mg）23.6%33個(gè)月 AG 12.4% 15個(gè)月 甲地孕酮16.4% 18個(gè)月 letrozole有較長(zhǎng)的中位生存時(shí)間，比AG長(zhǎng)8個(gè)月，比甲地孕酮長(zhǎng)3個(gè)月，不良反應(yīng)較少,letrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,可作為絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者TAM治療無(wú)效或治療后復(fù)發(fā)的替代藥物,letrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,vorozole,34例絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者III期臨床研究 7例有效（1例 CR），有效率21% 中位反應(yīng)期9.6個(gè)月 中位進(jìn)展時(shí)間4.7個(gè)月 中位生存時(shí)間29.

13、7個(gè)月 97%病人耐受性好 雌二醇和雌酮水平降至檢測(cè)極限以下 其它的內(nèi)分泌激素不受影響 可作為絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者TAM治療無(wú)效后的一個(gè)有效且安全的藥物,選擇性芳香化酶抑制劑,乳腺癌綜合治療的幾種模式,一般類型的處理 特殊情況的處理,0期和I期患者,根據(jù)情況選用保守的手術(shù)如象限切除或單純?nèi)橄偾谐臃暖?一般類型腫塊1-2cm，如受體（+），術(shù)后可以不做處理或只服TAM；受體（-），絕經(jīng)前術(shù)后可進(jìn)行化療+內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后可進(jìn)行內(nèi)分泌治療+化療 淋巴結(jié)（+）和受體（+）者，絕經(jīng)前可進(jìn)行化療+內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后可進(jìn)行內(nèi)分泌治療+化療 淋巴結(jié)（+）和受體（-）者，絕經(jīng)前可進(jìn)行化療，絕經(jīng)后可進(jìn)行化療+內(nèi)分泌治療,一般類型的處理,II期患者,乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)放療化療,一般類型的處理,IIIA和I