1、1,粒缺伴發(fā)熱抗感染的初始經(jīng)驗性治療需要精準化管理, 中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者 抗菌藥物臨床應用指南 (2016年版) 解讀,2,主要內(nèi)容,為何粒缺伴發(fā)熱患者需要精準化管理？ 如何對粒缺伴發(fā)熱患者實施精準化管理？ 頭孢哌酮/舒巴坦在2016粒缺伴發(fā)熱指南中的地位？,3,血液科粒缺伴發(fā)熱發(fā)生率高、感染率高、病死率高，應盡早經(jīng)驗性應用抗菌藥物治療,中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會. 中華血液學雜志. 2016, 37(5): 353-359.,4,不恰當?shù)钠鹗伎垢腥局委?顯著增加粒缺伴發(fā)熱患者死亡風險,* 不恰當起始抗菌藥物治療的定義：藥敏試驗結(jié)果顯示抗菌藥物對可能的感染菌株無

2、體外抗菌活性，或在陽性培養(yǎng)結(jié)果48h后給予抗菌藥物,Bastug A, et al. J Infect Dev Ctries. 2015;9(10):1100-7.,死亡率多變量預測因素,一項再132例癌癥感染患者中進行的回顧性隊列研究，分析了致病菌流行病學特征和耐藥模式，以及感染死亡率的預測因素。通過比較感染發(fā)生后30天的生存率和非生存率，以明確死亡率預測因素。共納入205例次感染，其中75%為血液惡性腫瘤，25%為實體瘤。粒缺伴發(fā)熱診斷率為61.5%。血流感染是最常見的感染(78%)。主要致病菌為腸桿菌科細菌(44.3%)和非發(fā)酵菌(17.6%)。多重耐藥菌感染例次占40%。死亡率為23.

3、4%。,5,碳青霉烯類被認為挽救患者生命的重要保障，但目前也面臨著重重困境,碳青霉烯類耐藥菌的檢出率2,對重癥感染患者的臨床療效1,1. Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14. 2. Nicolau DP, et al. EXPERT REVIEW OF RESPIRATORY MEDICINE. 2016; 10(8): 907918.,6,腸桿菌科細菌(尤其肺炎克雷伯菌)對碳青霉烯類的耐藥率呈增加趨勢,Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 S

4、uppl 1:S9-S14.,7,非發(fā)酵菌對碳青霉烯類的耐藥率整體較高鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥尤為嚴重;嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類天然耐藥,Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14.,8,碳青霉烯類耐藥菌的檢出率逐漸增加，進一步增加了臨床抗菌治療的難度,Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14.,20052014年CHINET：MRSA、產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌、亞胺培南耐藥革蘭陰性菌的檢出率,收集CHIN

5、ET監(jiān)測系統(tǒng)20052014年數(shù)據(jù)，分析細菌流行病學和耐藥趨勢。藥敏試驗根據(jù)統(tǒng)一標準采用Kirby-Bauer方法或自動化系統(tǒng)進行檢測，根據(jù)2014年CLSI定義分析結(jié)果。20052014年的年分離菌株數(shù)量為22,77484,572株。,大腸埃希菌 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌 耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌,產(chǎn)ESBL-肺炎克雷伯菌 耐亞胺培南大腸埃希菌 耐亞胺培南銅綠假單胞菌,(年),9,什么原因?qū)е铝四壳暗闹委熇Ь常?1. Metan G, et al. Le Infezioni in Medicina, n. 4, 277-282, 2014. 2. Gulen TA,

6、 et al. International Journal of Infectious Diseases 38 (2015) 3235. 3. 閆晨華, 等. 中華血液學雜志. 2016,37(3):177-182.,10,主要內(nèi)容,為何粒缺伴發(fā)熱患者需要精準化管理？ 如何對粒缺伴發(fā)熱患者實施精準化管理？ 頭孢哌酮/舒巴坦在2016粒缺伴發(fā)熱指南中的地位？,11,流行病學 患者風險評估和耐藥評估,中國指南：初始精準化經(jīng)驗性治療的關鍵環(huán)節(jié),有效的經(jīng)驗性抗菌藥物治療需要綜合評估患者（危險度分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、細菌（當?shù)匾约氨締挝?科室的流行病學和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）等多方面因素 精

7、準分層，選擇恰當經(jīng)驗性治療用藥，解決當前困境，減少未來耐藥風險,中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會. 中華血液學雜志. 2016,353-359.,初始精準評估,經(jīng)驗性治療,低危 高危：升階梯 / 降階梯,12,粒缺伴發(fā)熱流行病學研究結(jié)果提示：G-菌為主，且以腸桿菌科和非發(fā)酵菌為主,目前我國粒缺伴發(fā)熱患者中的致病菌以革蘭陰性菌為主，且以腸桿菌科細菌、非發(fā)酵菌為主,閆晨華, 等. 中華血液學雜志. 2016,37(3):177-182.,病原菌分布 (n=229),主要G-菌中，銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌占37.2% (n=86),13,粒缺伴發(fā)熱最常見的感染部位

8、是肺,臨床證實的感染,肺（49.5%）,血流感染 7.7%,上呼吸道 16.0%,肛周組織 9.8%,我國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者中，臨床證實的感染約占54.7%，最常見的感染部位依次為肺、上呼吸道、肛周、血流,注：不明原因發(fā)熱和微生物證實的感染占45.3%,閆晨華, 等. 中華血液學雜志. 2016,37(3):177-182.,14,不同感染部位的致病菌譜有明顯差異，肺部感染的經(jīng)驗性治療需關注非發(fā)酵菌,閆晨華, 等. 中華血液學雜志. 2016,37(3):177-182.,肺部感染病死率最高 (20.8%) 銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌是肺部感染的主要致病菌 (占肺部G-

9、菌感染率58.3%),肺部 (占49.5%),血流感染 (占7.7%),病死率：7.1% 主要致病菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌和白色念珠菌,上呼吸道 (占16.0%),肛周組織 (占9.8%),在選擇初始經(jīng)驗性抗感染方案時，需要考慮不同感染部位的不同致病菌譜，肺部感染需關注非發(fā)酵菌,15,流行病學研究結(jié)果提示：非發(fā)酵菌對常用抗菌藥物的耐藥發(fā)生率明顯增高,1. Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14. 2. 2015 CHINET.,16,CHINET 2015：2184株非發(fā)酵菌

10、對常用抗菌藥的耐藥率,2015 CHINET,非發(fā)酵菌耐藥發(fā)生率的上升增加了臨床抗菌治療的難度,17,中國指南：初始精準化經(jīng)驗性治療的關鍵環(huán)節(jié),中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會. 中華血液學雜志. 2016,353-359.,流行病學 患者風險評估和耐藥評估,初始精準評估,經(jīng)驗性治療,低危 高危：升階梯 / 降階梯,根據(jù)患者危險分層選擇治療場所，高?；颊弑仨毩⒓醋≡褐委?高?；颊呋诔跏荚u估結(jié)果，對病情較輕的患者采取升階梯策略，通過經(jīng)驗性使用頭孢菌素類等廣譜抗菌藥物來降低因抗菌藥物過度使用造成的細菌耐藥率增高；對病情較為危重的患者采取降階梯策略，以改善預后,18,高?；颊叱跏冀?jīng)

11、驗性抗菌藥物治療： 升階梯和降階梯策略,中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會. 中華血液學雜志. 2016,353-359.,中國指南：升階梯和降階梯策略的適應證和經(jīng)驗性抗菌藥物選擇的建議,19,既往發(fā)生過耐藥菌定植或感染的患者，選擇初始經(jīng)驗性用藥應慎重1,中國指南：既往耐藥患者的經(jīng)驗性初始治療藥物選擇1,1. 中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會. 中華血液學雜志. 2016,353-359. 2. 閆晨華, 等. 中華血液學雜志. 2016,37(3):177-182.,既往耐藥菌的定植或感染是導致粒缺患者死亡的重要危險因素之一2 需要對定植 (如痰培養(yǎng)鮑曼不動桿菌

12、陽性) 患者進行評估，指導臨床治療,20,主要內(nèi)容,為何粒缺伴發(fā)熱患者需要精準化管理？ 如何對粒缺伴發(fā)熱患者實施精準化管理？ 頭孢哌酮/舒巴坦在2016粒缺伴發(fā)熱指南中的地位？,21,頭孢哌酮/舒巴坦，實施精準化管理的一線用藥,頭孢哌酮/舒巴坦在中國粒缺伴發(fā)熱指南中的治療地位,#：非發(fā)酵菌是粒缺伴發(fā)熱患者肺部感染的主要致病菌1；頭孢哌酮/舒巴坦廣泛覆蓋粒缺常見致病菌，對非發(fā)酵菌耐藥率低于碳青霉烯類2 #：既往產(chǎn)碳青霉烯酶菌 (CRE) 、耐-內(nèi)酰胺類抗生素銅綠假單胞菌、耐-內(nèi)酰胺類抗生素不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌 1,1. 閆晨華, 等. 中華血液學雜志. 2016,37(3):177-182

13、. 2. Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14. 3. 中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會. 中華血液學雜志. 2016,353-359. 4. Averbuch D, et al. Haematologica. 2013;98(12):1826-35.,22,頭孢哌酮/舒巴坦廣泛覆蓋粒缺常見致病菌，非發(fā)酵菌對其的耐藥率低于碳青霉烯類,常見致病菌對抗菌藥物耐藥率比較（%）,1. 2015 CHINET. 2. 抗菌藥物臨床應用管理辦法（衛(wèi)生部令第84號）.,23,頭孢哌酮/舒巴坦單藥治療粒缺

14、伴發(fā)熱患者, 療效與亞胺培南相近,* 等于治療反應患者例數(shù) / 接受治療的患者例數(shù) (%),(n=33),(n=35),(n=9),(n=7),(n=61),(n=62),(n=103),(n=104),兩治療組總體耐受性良好；腹瀉發(fā)生率頭孢哌酮/舒巴坦組高于亞胺培南組 (31% vs. 15%, P=0.007 )，癲癇發(fā)生僅出現(xiàn)在亞胺培南組 (0% vs. 3%),一項前瞻性、隨機、對照試驗比較了頭孢哌酮/舒巴坦與亞胺培南經(jīng)驗性單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的療效。患者隨機接受頭孢哌酮/舒巴坦(2 g/4 g q12h, n=101)或亞胺培南(500 mg q6h, n=102)治療。,P = 1.0,P = 1.0,P = 0.08,P = 0.17,Winsto