1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) （Medical Genetics）,分 子 病(2017年),本章主要內(nèi)容 生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念 血紅蛋白病的發(fā)病機(jī)制,生化遺傳病: 基因突變或基因缺陷導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常，引起機(jī)體功能障礙而導(dǎo)致的疾病。,1、分子病 2、酶蛋白?。ㄟz傳性性酶病、先天性代謝缺陷病等）,分子病(molecular disease) : 由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子(除酶蛋白)結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。,1.血紅蛋白病 (運(yùn)輸性蛋白?。?2.血漿蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏癥的血友?。?3.受體蛋白?。ㄈ缂易逍愿吣懝檀佳Y） 4.膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋

2、白?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃?、胱氨酸尿癥） 5.膠原蛋白病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等） 6.免疫蛋白缺陷?。ㄈ缦忍煨悦庖呷毕莶。?7.蛋白質(zhì)構(gòu)像病,酶蛋白?。?由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常， 從而引起代謝障礙的一類疾病。,1、氨基酸代謝（缺陷）病 2、糖代謝（缺陷）病 3、脂代謝（缺陷）病 4、核酸代謝（缺陷）病 5、內(nèi)分泌代謝（缺陷）病 6、溶酶體沉積病 7、藥物代謝（缺陷）病 8、維生素代謝（缺陷）病,一、血紅蛋白病的概念,血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).,血紅蛋白?。╤emoglobinopathy disease）是指由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異

3、?；蛑榈鞍缀铣蓴?shù)量異常所引起的疾病。,二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化,（一）Hb的分子結(jié)構(gòu),Hb是四聚體四個(gè)亞單位（亞基） （1個(gè)亞單位=1條珠蛋白鏈+1個(gè)血紅素輔基）,構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種：、 、；和稱為類鏈，由141個(gè)氨基酸組成；、和 稱為類鏈或非鏈，由146個(gè)氨基酸組成。,兩對(duì)四條 珠蛋白鏈 血紅素,一對(duì)類鏈（141個(gè)aa） 一對(duì)類鏈（146個(gè)aa）,鏈 鏈,鏈 鏈,上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。 正常Hb由一對(duì)相同類鏈和一對(duì)相同非鏈組成。,（二）Hb的基因表達(dá),珠蛋白基因組成 珠蛋白基因簇和珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇16P1

4、3 珠蛋白基因簇11P15,1個(gè) 2個(gè) (2n含4個(gè)),1個(gè) 1個(gè) 2個(gè)(G和 A) 1個(gè)(2n含2個(gè)),珠蛋白基因簇,定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800） 總長(zhǎng)度為30kb 按53方向排列順序?yàn)椋?-2-1-3 一條16號(hào)染色體有2個(gè)基因(用A表示)，正常2n細(xì)胞有4個(gè)基因,珠蛋白基因簇,定位于11p15.5（OMIM#141900） 總長(zhǎng)度為60kb 按53方向排列順序?yàn)椋?-G-A-3 一條11號(hào)染色體有1個(gè)基因(用A表示)，正常2n細(xì)胞有2個(gè)基因,每個(gè)珠蛋白基因=3個(gè)外顯子+2個(gè)內(nèi)含子,基因,基因,珠蛋白基因的表達(dá)：按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時(shí)空 有規(guī)律地依次進(jìn)行表達(dá)。

5、 （發(fā)育過程中類珠蛋白基因和類珠蛋白基因的表達(dá)順序與 其排列先后順序相一致 ，即發(fā)育早期是5端基因和、 基因表達(dá)；成人期主要為3端的2、1基因和基因表達(dá)）,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,（三）Hb的發(fā)育演化,三、珠蛋白基因的突變類型,（一）單個(gè)堿基置換（點(diǎn)突變）,1、錯(cuò)義突變： 單個(gè)核苷酸（堿基）的改變導(dǎo)致肽鏈中某個(gè)氨基酸 被另一個(gè)氨基酸取代。 、 基因中存在大量的錯(cuò)義突變，其中大多不 產(chǎn)生表型異常。 鐮型細(xì)胞貧血(HbS病): 基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)GTG(纈氨酸) 是最常見和最嚴(yán)重的錯(cuò)義突變。,2、無義突變： 某個(gè)核苷酸（堿基）被替換后導(dǎo)致編碼氨

6、基酸的 密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止， 形成無功能或功能異常的肽鏈。 HbMckees Rocks（HbMR）： 基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)UAA(終止密碼子),3、終止密碼子突變： 終止密碼子的某個(gè)堿基被替換后導(dǎo)致其成為一個(gè) 編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長(zhǎng)，直到下 一個(gè)終止密碼子出現(xiàn)才停止翻譯。 HbConstant Spring（HbCS）： 基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)CAA(谷氨酰胺),（二）移碼突變,基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)堿基，致使后面的 堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異常 或合成速率改變。 Hb Wayne： 基因的138位

7、的TCC缺失一個(gè)C,（三）密碼子缺失或插入,基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)密碼子，導(dǎo)致所 編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺少或增加一個(gè)或幾個(gè) 氨基酸。 Hb Catonsville： 基因的37與38位密碼子之間插入一個(gè)谷氨酸密碼子,（四）基因缺失,珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙， 形成不同類型的地中海貧血。,（五）融合基因（fusion gene）,兩個(gè)非同源基因部分片斷拼接而成的基因。 RD時(shí)，同源染色體的錯(cuò)誤聯(lián)會(huì)導(dǎo)致不等交換形成。 地中海貧血： Hb Lepore：22 (正常鏈融合鏈) Hb antiLepore：22 (正常鏈融合鏈),四、血紅蛋白病的分類及形成機(jī)制,異常血紅蛋白病

8、地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）,（一）異常血紅蛋白病,1、定義： 是指由于珠蛋白基因突變（主要是基因結(jié)構(gòu)改變） 導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常形成異常血紅 蛋白所致的遺傳性血液病,2、常見的異常血紅蛋白病,HbS?。ㄧ牋罴?xì)胞貧血） HbM?。ǜ哞F血紅蛋白癥） 不穩(wěn)定血紅蛋白病 HbC病,遺傳方式：AR遺傳。 珠蛋白基因缺陷（突變）：第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)?GTG（AT），使其編碼的珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的 谷氨酸變成了纈氨酸。 異常Hb：HbS(6谷纈) 。 主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，使紅細(xì)胞鐮變；鐮變紅細(xì)胞 引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成組織缺氧，甚至壞 死，

9、產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同時(shí)鐮狀細(xì)胞的變形 能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過，擠壓時(shí)易 破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。,3、鐮狀細(xì)胞貧血(sickle cell anemia，HbS病),Sickle cell disease (HbS),Herrick,Beta chain 6GluVal,HbA,HbS,（二）地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）,1、定義 地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷 (包括缺失或突變)導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成速率降低 (合成數(shù)量減少），造成鏈(珠蛋白)與非鏈(珠 蛋白)的數(shù)量不平衡，從而引起的溶血性貧血。,2、地中海貧血的類型,地中海

10、貧血 地中海貧血,3、 地中海貧血(地貧), 地中海貧血的定義 由于16P13上的珠蛋白基因缺陷（突變或缺失） 導(dǎo)致珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。, 基因的單倍型類型 A ：1條16P13上兩個(gè)均正常正常單倍型 地貧1(0 )：1條16P13上兩個(gè)基因喪失功能異常單倍型 地貧2(+ )：1條16P13上一個(gè)基因喪失功能異常單倍型,上述兩種異常單倍型即地貧1和地貧2與正常單倍型A組合成不同的基因型，并形成不同的表現(xiàn)型(臨床類型), 地中海貧血的常見臨床類型及其基因型, 地中海貧血的假設(shè)婚配型分析 HbH病之間的婚配。 HbH病與標(biāo)準(zhǔn)型之間的婚配。 標(biāo)準(zhǔn)型之間的婚配。 標(biāo)準(zhǔn)型與靜止型之間的婚配。 靜止型之間的婚配。 HbH病、標(biāo)準(zhǔn)型、靜止型分別與正常人之間的婚配。,A / 地貧2,A,地貧2,A,地貧2,A/A 正常,A / 地貧2,A/地貧2 靜止型,A/地貧2 靜止型,地貧2/地貧2 標(biāo)準(zhǔn)型,親代,子代,配子,本章重點(diǎn) Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化特點(diǎn) 異常血紅蛋白病和地中海貧血的發(fā)病機(jī)制,名詞概念(包括英文單詞） 分子病 (molecular dise