1、抗生素的臨床合理應(yīng)用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院王愛霞,抗生素在各領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用： 除醫(yī)學(xué)外涉及農(nóng)、林、牧、副（禽類）、漁均在應(yīng)用抗生素，有些是治療但絕大部分是預(yù)防。如防止細菌、病毒、和昆蟲的繁殖，影響動植物的生長，直接影響經(jīng)濟的收獲。少量有限的應(yīng)用是有益的，但大量廣泛的用帶來的后果不堪設(shè)想。如BMJ報道鮭魚池塘內(nèi)一英畝放50-60kg，可造成長期危害。另外我國出口的蟹等因抗生素超標(biāo)而被退回。 此外在人體內(nèi)進食含抗生素的肉（雞鴨魚肉）進入暢內(nèi)釋放抗生素使腸腔內(nèi)的細菌，不斷因抗生素的刺激產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致臨床用藥無效。,目前抗生素應(yīng)用狀況： 應(yīng)用范圍 應(yīng)用類型 有疑問的應(yīng)用 人類用（5

2、0%）醫(yī)院20% 20%-50%不需要 社區(qū)80% 農(nóng)業(yè)用（50%） 治療性20% 40%-80%高度懷疑 預(yù)防或促生長 80% （BMJ 1998;317:609）,抗生素濫用的后果： 1、耐藥性-耐藥基因的傳播 2、實驗失敗 用市售雞蛋不能獲培養(yǎng)結(jié)果 3、經(jīng)濟損失 大量產(chǎn)品退回消毀 4、歸罪于醫(yī)師 病人化了高昂醫(yī)療費用未能挽救生命，表現(xiàn)在G(-)、G(+)、結(jié)核桿菌耐藥 5、真菌感染迅速增加 臨床診治難度大 6、影響機體免疫功能,細菌耐藥機制： 1、降低細菌胞膜的通透性或改變porin 通道 2、產(chǎn)霉使抗生素滅活-產(chǎn)內(nèi)酰胺酶、AG滅活 酶等 3、變抗生素的靶位-PBP、DNA旋轉(zhuǎn)酶、 RN

3、A 多聚酶 4、使抗生素泵出增加-細胞膜上的改變,嚴(yán)重感染患者的抗生素選用,對非發(fā)酵菌，如綠膿等，先使用喹諾酮類藥物，可以使細胞膜及其通透性發(fā)生改變，抗生素進入細菌菌體內(nèi)減少，泵出增加，這種現(xiàn)象可以影響其他抗生素的使用，也產(chǎn)生耐藥。 頭孢三代的使用可以誘導(dǎo)ESBL的產(chǎn)生，而頭孢四代相對少些。 伊米培南和美羅培南長期大劑量使用可誘發(fā)真菌感染。 應(yīng)用抗生素以前，必須要有痰、分泌物、血等送檢做培養(yǎng)，以便日后更改抗生素。,嚴(yán)重感染患者的抗生素選用,必須Appropriate 和Adequate Appropriate 合適的抗生素 是指所分離的細菌對該抗生素敏感的。 Adequate 是指不僅敏感而且

4、劑量要足夠例如： 伊米培南 1g q8h, 0.5q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV 環(huán)丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg QD 萬古 15mg/kg q12h 利乃唑酮 600mg q12h 頭胞他定 2g q8h 頭胞吡肟 2g q8-12h 阿米卡星 20mg/kg/d,抗生素的作用機制,1.阻斷細胞壁的合成 3. 損傷細胞漿膜影響通透性 如B內(nèi)酰胺類、萬古、 如多粘菌素、兩性霉素和制 桿菌肽 霉菌素 5.阻斷RNA 2.阻斷核糖體蛋白合成 DNA的合成 4.影響葉酸代謝 如氨基糖苷類、四環(huán) 喹諾酮類、利福平 如磺胺類、異菸肼、 素、紅和氯霉素 阿糖腺苷、新生

5、霉素、甲硝唑 乙胺丁醇,內(nèi)酰胺類,RCONH,RCONH,RCONH,RCONH,O,O,O,O,CO2,CO2,CH2R,CH2R,S,S,BL,CH3,CH3,CH3,CH3,CO2,CO2,青霉素,頭孢菌素,影響b內(nèi)酰胺類抗生素的因素 1.抗生素的濃度 2.抗生素透過細胞膜的能力 3.對酶作用的抵抗力 4.對靶酶的親和力,B內(nèi)酰胺酶,肽糖層,細胞漿膜層,青霉素結(jié)合蛋白,革藍陽性菌的結(jié)構(gòu),革蘭陰性菌的結(jié)構(gòu),Porin通道,細胞壁,b內(nèi)酰胺酶,肽糖層,細胞膜層,青霉素結(jié)合蛋白,內(nèi)酰胺類抗生素的給藥方法,A.頭孢唑啉 B.頭孢唑啉 C.頭孢唑啉 2g IV小壺入 2g+5%葡糖液100ml I

6、V 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴 濃 度 時 間 間隔時間: Tid 9-3-9 Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (對半衰期長的),預(yù)防給藥: 手術(shù)前一小時,值麻醉誘導(dǎo)時給頭孢唑啉1-2g, 必要時術(shù)中或術(shù)后再加1g,預(yù)防給藥要和治療 用藥有區(qū)別,預(yù)防可只給一次藥,而治療用藥 需連續(xù)給藥,按Q8h或Q6H,一.各種b內(nèi)酰胺類抗生素,1. 青霉素類 2. 頭孢菌素類 3. 頭霉素 4. b內(nèi)酰胺酶抑制劑 5. 其他,1. 青霉素類,口服: 青霉素VK, 羥胺芐青霉素 注射: 青霉素G: 劑量160-960萬U/日,個別腦膜炎用量可1000萬U/日,要分次給,每次500萬U,主要

7、用于G(+)菌. 新青II: (苯甲異惡唑青霉素)劑量4-8g/日 氨芐青霉素: 劑量4-12g/日 氧哌嗪青霉素: 劑量4-8g/日,已替代了羧芐和磺芐青霉 素,對G(-)桿菌,綠膿桿菌和厭氧菌有效,但對產(chǎn)酶金葡菌無效.,2. 頭孢菌素類,口服: 頭孢菌素羥胺芐(cefadroxil) 頭孢胺芐(cefalexin) 頭孢拉丁(cephradine) 頭孢克洛(cefaclor), ?？虅?頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil) 頭孢丙烯(cefprozil) 頭孢克肟(cefixime) 頭孢布烯(ceftibuten),注射劑,第一代頭孢菌素: 主要針對G(+)球菌 頭孢唑啉(

8、cefazolin) 頭孢拉丁(cephradine) 第二代頭孢菌素: 對G(+)球菌和G(-)桿菌均有效，但 對G(-)桿菌不如第三代頭孢菌素 頭孢孟多(cefamandol) 頭孢呋辛(cefuroxime) 頭孢噻乙胺唑(cefotiam),第三代頭孢菌素：主要針對G(-)桿菌 頭孢哌酮 (cefoperazone)主要由膽道排泄(80%) 頭孢噻肟 (cefotaxime)代謝產(chǎn)物對G(+)菌有效 頭孢唑肟 (ceftizoxime)對G(-)桿菌殺菌作用強 頭孢曲松 (ceftriaxone)半衰期長達小時 頭孢他定 (ceftazidime)對綠膿桿菌效果明顯 頭孢地嗪 (cef

9、odizime)有提高細胞免疫功能 頭孢甲肟 (cefmenoxime)蛋白結(jié)合力高(77- 85%)，主要由腎排泄 頭孢匹胺 (cefpiramide)對綠膿桿菌作用同頭孢 哌酮，半衰期為4-5h,24h尿中排出22.5%,糞中 排出0-36.9%,第四代頭孢菌素： 頭孢吡肟（Cefepime）對多種B內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強，t1/2為1.2-1.7h,80-92%由腎排出，蛋白結(jié)合力為5-10%. 頭孢匹羅（cefpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對G(+)球菌作用強，對某些染色體介導(dǎo)的B內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,t1/2為h,80-90%由腎排出, 頭孢克?。╟efclidi

10、n)對綠膿桿菌較頭孢他定強4-16 倍，對大多數(shù)腸桿菌科細菌較三代強，對各種B內(nèi)酰 胺酶高度穩(wěn)定.,3）頭霉素,是由頭霉素（Cephamycin C)經(jīng)半合成而得的一類抗生素，其結(jié)構(gòu)上和頭孢菌素有區(qū)別。 1.頭孢西丁(cefoxotin) 2.頭孢美唑（Cefmetazon) 3.頭孢米諾(Cefminoxine) 4.頭孢拉他（Moxilactam),相當(dāng)于二代頭孢,相當(dāng)于三代頭孢,4）b內(nèi)酰胺酶抑制劑,舒巴坦（sulbactam): 優(yōu)立新（unasyn):是氨芐青霉素和舒巴坦的合劑，比例為2:1 ，750mg的 優(yōu)立新含氨芐500mg和舒巴坦250mg 舒普深（sulperazon)：頭

11、孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合劑 棒酸 (clavulanic acid): 安滅菌(augmentin):是羥氨芐青霉素 250mg和棒酸 125mg 2:1 的合劑 力百汀注射劑0.6g 是阿莫西林 0.5g加棒酸0.1g 的合劑 特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin) 3g和棒酸 0.1-0.2g 的合劑 他唑巴坦(tazobactam)： 他唑新(tazocin) 是他唑巴坦和哌拉西林以1:8 合劑,5）其他b內(nèi)酰胺類,1.伊米培南（Imipenem)又名泰能，要和cilastatin以1：1組成，減少對腎毒性，對G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、

12、厭氧菌均有較強的作用，用量1-1.5g/d. 2.美洛培南（Meropenem)作用基本同泰能，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。不需加西司他丁。劑量.g/d 3.帕尼培南(Panipenem)和倍他米隆（betamipron)以1：1配制的合劑，對G+、G-、需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌活性。 4.氨曲南（aztreonam)對腸桿菌科和綠膿桿菌作用強。,二.喹諾酮類,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。 第二代：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星 左旋氧氟沙星。用于腸道感染。 第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格 帕沙星. 對肺炎球菌等革蘭陽性菌活性增大。 第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星

13、Du68090 對革蘭陽性菌和厭氧菌具強的活性大,喹諾酮類的適應(yīng)證,1.最適合用于腸道感染：如傷寒、痢疾、 霍亂。 2.對布氏桿菌、軍團菌、結(jié)核桿菌也有效 3.對綠膿桿菌感染有效 一、二代對革蘭陽性球菌無效，對厭氧菌、奴卡菌無效，對MRSA不如萬古霉素 三、四代對革蘭陽性球菌和厭氧菌有效,喹諾酮類的不良反應(yīng),1.皮疹 2.胃腸道不適 3.欣快感和失眠 4.淤膽性肝炎 5.與茶堿有相互竟?fàn)幣判?6.交叉耐藥性 7.影響小兒軟骨發(fā)育，孕婦慎用。,三.大環(huán)內(nèi)酯類,老的大環(huán)內(nèi)酯類 新的大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素 羅紅霉素 麥迪霉素 甲紅霉素 螺旋霉素 阿奇霉素 白霉素 地紅霉素 交沙霉素,新大環(huán)內(nèi)酯類的優(yōu)點,

14、1.半衰期長 2.胃腸道反應(yīng)少 3.對肝功能影響小,四.磺胺類,復(fù)方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP) 磺胺嘧啶（SD) 五.四環(huán)素 四環(huán)素 土霉素 多西環(huán)素,六.氯霉素,氯霉素 七.氨基糖甙類 鏈霉素 丁胺卡那 慶大 妥布霉素 卡那 萘替米星,八.多肽類,萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧 九.抗結(jié)核藥 異菸肼、異菸腙 乙胺丁醇 利福平、利福定、利福布丁、利福噴丁 吡嗪酰胺 衛(wèi)非寧（異菸肼0.15+利福平0.3） 衛(wèi)非特（異菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）,十、抗厭氧菌藥,甲硝唑及替硝唑 十一、磷霉素 國內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對葡萄球菌、大腸

15、桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較B內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強，由于結(jié)構(gòu)的特點，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。,十二.抗真菌藥,兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B 三唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑、伏立康唑 卡泊芬凈 Cancidas或Carspofungin 制霉菌素 5氟胞嘧啶,十三.抗病毒藥,無環(huán)鳥苷 丙氧鳥苷 拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素 抗艾滋病藥 ： 1,NRTI-AZT、ddI、 ddc、 3TC、 d4T 、 ABC 2,NNRTI-Ne

16、virapine、 Delavirdine Efavirenza 3,PI-IDV 、RIV 、SQT、 NVP,抗生素的不良反應(yīng),1.皮疹 2.血象的變化 3.肝功能損傷 4.腎功能損傷 5.藥物熱 6.軟骨發(fā)育受影響 7.過敏性休克,美羅培南給藥時間的延長可以延長MIC16mg/L的AUC%,輸入時間 劑量 500mg 1g 2g,0.5hr75.582.589.4 1hr7685.191.2 2hr82.689.194.4 3hr87.993.496.7,用降階梯療法（De Escalation）,主要特點： 1、早期對病原菌清楚的，直接選針對的抗生素，不需用降階梯療法。 2、早期對病原

17、菌不清楚的，結(jié)合本單位的常見菌選擇一個廣譜足量的抗生素，一旦培養(yǎng)陽性再進行修正。 3、用廣譜抗生素后2-3天，從癥狀、體征、化驗及X光的結(jié)果可以進行調(diào)整。 4、一般給藥7天，對于綠膿桿菌等感染或敗血癥，可以延長至1014天。 5、對于嚴(yán)重感染的病人可以使用抗生素的聯(lián)合治療。要及時根據(jù)病情調(diào)整用藥。,控制抗生素濫用的方法,1、明確診斷，找到病原菌再使用 2、開放應(yīng)用，只要存在感染就可使用 3、降階梯治療 上述方法中，方法1和方法2均不正確，應(yīng)該采取方法3降階梯治療，這樣可以有效的控制感染，防止耐藥性產(chǎn)生，不會引起惡性循環(huán)，但必須及時調(diào)整和停用抗生素?？股財?shù)量不宜超過3-4個。,病例討論一： 患

18、者 女性 51歲因反復(fù)中上腹痛6年，來我院門診，經(jīng)纖維胃鏡檢查和活檢診斷為低分化胃腺癌，于1993年3月8日行胃大部分切除，乃用菌必治 1g q12h，共用10天體溫上升達40 C，經(jīng)會診考慮為藥物熱，于93年3月24日停菌必治，停藥二天后體溫正常而出院。,菌必治,菌必治,病例討論二： 患者女性，63歲，因發(fā)熱6天，排尿不暢3天，于92年7月25日住院。入院體檢：T：38，心肺(-)，腹軟肝脾未及，實驗室檢查尿中大量WBC，診斷泌感。住院后開始用氧哌嗪青霉6g/天，用藥9天體溫不見下降，最高達40.5，尿鏡檢正常，血培養(yǎng)(-)，G-CSF(-)，經(jīng)會診考慮藥物熱，乃停用氧哌嗪青霉素，第二天體溫

19、降至正常后出院。,氧哌嗪青霉素,氧哌嗪青霉素,Post amtibiotic Effect(PAE) on Gram Negative Bacteria,Time,Time,Antibiotics,O,N,Experiments on mice B-Lactam Antibiotics: Penicillins Cephalosporins cothers,Time with Concentrations Below the MIC,CONTROL,PAE,CURED,Craig ET AL Gerber ET AL,109 108 107 106 105 104 103 102 101,Time with concentrations below the MIC,TIME,MIC,Antibi