1、1,帕金森病及其治療藥物,2,概念,帕金森?。ㄓ置痤澛楸裕菏怯珊谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性變而引起的一種進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，好發(fā)于50歲以上的老年人。（原發(fā)性） 帕金森綜合癥：由各種病因（腦血管病、中毒、外傷、藥物等）造成的以運(yùn)動(dòng)遲緩為特征的綜合征，各年齡段均可發(fā)生。（繼發(fā)性）,3,發(fā)病機(jī)制,正常時(shí)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。 當(dāng)基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性后，造成黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢，平衡狀態(tài)被打破，進(jìn)行導(dǎo)致帕金森病發(fā)生。,4,臨床表現(xiàn),靜止性震顫 肌強(qiáng)直 運(yùn)動(dòng)遲緩 姿勢步態(tài)異常 首發(fā)癥狀：震顫最多(6

2、0%-70%)，步行障礙(12%)、 肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%),5,1靜止性震顫,拇指與食指“搓丸樣”動(dòng)作，安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止，緊張時(shí)加劇，入睡后消失。 常為首發(fā)癥狀(60%-70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累。,6,2.肌強(qiáng)直,促動(dòng)肌與拮抗肌的肌張力增高，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管。(鉛管樣強(qiáng)直) 若伴震顫，查體感覺阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致。,7,3.運(yùn)動(dòng)遲緩,因肌張力增高、姿勢反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動(dòng)遲緩。 常見臨床表現(xiàn)：小寫癥（

3、寫字時(shí)逐漸變得困難，越寫越?。?、面具臉（運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生在面部肌肉時(shí)，表情呆板，眨眼減少，雙眼凝視前方）、邁步困難、轉(zhuǎn)身停止困難、流涎、吞咽困難、飲水嗆咳、走路不甩臂等。,8,4姿勢步態(tài)異常,站-屈曲體態(tài) 行-步態(tài)異常 轉(zhuǎn)彎-平衡障礙 早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、行走啟動(dòng)困難、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失,9,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),至少存在下列2個(gè)癥狀（必須有前2項(xiàng)中一項(xiàng)）： 靜止性震顫 運(yùn)動(dòng)遲緩 齒輪樣肌強(qiáng)直 姿勢反射障礙,10,綜合治療： 包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療及護(hù)理等。 藥物治療為首選，貫穿始終；手術(shù)治療為有效補(bǔ)充手段。 藥物或手術(shù)治療只能改善癥狀，不能阻止病情進(jìn)展，也不能治愈。,治療原則,

4、-中國帕金森病治療指南2014,11,用藥原則： 應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”、“以最小劑量達(dá)到滿意效果” 需個(gè)體化用藥，綜合考慮疾病特點(diǎn)（是以震顫為主，還是以強(qiáng)直少動(dòng)為主）和嚴(yán)重程度、藥物副作用、經(jīng)濟(jì)能力等因素，盡可能推遲或減少藥物副作用和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。 抗帕金森病藥物治療不能突然停藥（特別是應(yīng)用左旋多巴），以免發(fā)生撤藥惡性綜合征。,治療原則,-中國帕金森病治療指南2014,12,帕金森病的病程分為早期和中晚期 將Hoehn-Yahr 1-2.5級(jí)定義為早期 將Hoehn-Yahr 3-5級(jí)定義為中晚期,13,1.何時(shí)開始用藥？ 一旦早期診斷，應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病修飾時(shí)機(jī)， 對(duì)今后帕金森病的整個(gè)

5、治療成敗起關(guān)鍵性作用。 疾病初期多予單藥治療，也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點(diǎn)）的聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到療效最佳，維持時(shí)間更長，而運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。,（一）早期PD治療,14,2.早期PD首選藥物原則（65歲且不伴智能減退）： 非麥角類DR激動(dòng)劑（普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾）； MAO-B抑制劑（司來吉蘭、雷沙吉蘭）； 金剛烷胺； 復(fù)方左旋多巴； COMT抑制劑（恩他卡朋、托卡朋）。 首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)患者的具體情況選擇方案 若遵照美國、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案、或； 若患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選方案； 若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或

6、出現(xiàn)認(rèn)知功能減退 ，則可首選方案或； 對(duì)于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。,15,2.早期PD首選藥物原則（65歲或伴有智能減退）： 首選復(fù)方左旋多巴，當(dāng)癥狀的加重或療效減退時(shí)，可添加DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。 盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其老年男性患者，因其具有較多的副作用。,16,17,中晚期PD治療 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，有疾病本身的進(jìn)展，也有藥物副作用或運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥參與其中。 對(duì)中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀；另一方面要妥善處理一些運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）和非運(yùn)動(dòng)癥狀。,18,（一）運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的

7、治療 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。 1.癥狀波動(dòng)主要包括： 劑末惡化（是指每次用藥有效控制癥狀有效時(shí)間縮短，患者服藥后，藥效高峰期時(shí)癥狀最輕，當(dāng)藥效快要減退時(shí)，癥狀逐漸加重，一直到下一次服藥后，癥狀又減輕）； 開-關(guān)現(xiàn)象（是指帕金森病癥狀在突然緩解和突然加重之間轉(zhuǎn)換，緩解時(shí)常有不自主運(yùn)動(dòng)，加重時(shí)全身僵硬、寸步難行）。 2.異動(dòng)癥（又稱運(yùn)動(dòng)障礙，是指患者出現(xiàn)跳舞樣運(yùn)動(dòng)，肢體不受控制而隨意運(yùn)動(dòng)）包括： 劑峰異動(dòng)癥；雙相異動(dòng)癥；肌張力障礙。,19,1.癥狀波動(dòng)-劑末惡化的處理方法： 不增加服用復(fù)方左旋多巴的每日總劑量，而適當(dāng)增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量（以仍能有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀為前提），或適

8、當(dāng)增加每日總劑量（原有劑量不大時(shí)），每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù)； 換用控釋劑以延長左旋多巴的作用時(shí)間，更適宜在早期出現(xiàn)劑末惡化，尤其是發(fā)生在夜間時(shí)，劑量需增加20%-30%。 加用長半衰期的DR激動(dòng)劑，若已用DR激動(dòng)劑而療效減 退可嘗試換用另一種DR激動(dòng)劑。,20,1.癥狀波動(dòng)-劑末惡化的處理方法： 加用對(duì)紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激的COMT抑制劑，其中恩托卡朋為A級(jí)證據(jù)； 加用MAO-B抑制劑，其中雷沙吉蘭為A級(jí)證據(jù) 避免飲食（含蛋白質(zhì)）對(duì)左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前1h或餐后1.5h服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效。,21,2.癥狀波動(dòng)-開-關(guān)現(xiàn)象的處理方法： 對(duì)開-關(guān)現(xiàn)象的

9、處理較為困難，可選用口服DR激動(dòng)劑，或可采用微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯（或乙酯）或DR激動(dòng)劑（如麥角乙脲等）。,22,23,1.異動(dòng)癥-劑峰異動(dòng)癥的處理方法： 減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量； 若患者是單用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時(shí)加用DR激動(dòng)劑，或加用COMT抑制劑； 加用金剛烷胺（C級(jí)證據(jù)）； 加用非典型抗精神病藥如氯氮平； 若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。,24,2.異動(dòng)癥-雙相異動(dòng)癥的處理方法： （雙相異動(dòng)癥包括劑初異動(dòng)癥和劑末異動(dòng)癥） 復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動(dòng)癥； 加用半衰期長的DR激動(dòng)劑或加用延長左旋多巴

10、半衰期的COMT抑制劑，可以緩解劑末異動(dòng)癥，也可能有助于改善劑初異動(dòng)癥。,25,3.異動(dòng)癥-晨起肌張力障礙的處理方法： 睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長效DR激動(dòng)劑； 在起床前服用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑； 對(duì)“開”期肌張力障礙的處理方法同劑峰異動(dòng)癥。,26,27,（二）中晚期PD-姿勢平衡障礙的治療 姿勢平衡障礙是PD患者摔跤的最常見原因，易在變化體位如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時(shí)發(fā)生。 目前缺乏有效的治療措施，調(diào)整藥物劑量或添加藥物偶爾奏效。 主動(dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂、打拍子行走等可能有益。必要時(shí)使用助行器甚至輪椅，做好防護(hù)。,28,（三）中晚期PD-非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療 （非運(yùn)

11、動(dòng)癥狀包括精神、自主神經(jīng)功能、睡眠、感覺等障礙） 1. 精神障礙 精神障礙包括抑郁和（或）焦慮、幻覺、認(rèn)知障礙或癡呆等。 首先需要甄別患者的精神障礙是由抗帕金森病藥物誘發(fā)，還是由疾病本身導(dǎo)致。 若為前者則需根據(jù)易誘發(fā)患者精神障礙的幾率而依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動(dòng)劑；若采取以上措施患者癥狀仍存在，在不明顯加重PD運(yùn)動(dòng)癥狀的前提下，可將復(fù)方左旋多巴逐步減量。,29,（三）中晚期PD-非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療 1. 精神障礙 如果上述藥物調(diào)整效果不理想，則提示患者的精神障礙可能為疾病本身導(dǎo)致，就要考慮對(duì)癥用藥。 對(duì)癥治療： 對(duì)于認(rèn)知障礙和癡呆：膽堿酯酶

12、抑制劑，如多奈哌齊等； 對(duì)于幻覺和譫妄：選用氯氮平； 對(duì)于抑郁：可應(yīng)用選擇性SSRI，也可加用DR激動(dòng)劑； 對(duì)于易激惹狀態(tài)：可選用地西泮、勞拉西泮。,30,（三）中晚期PD-非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療 2.自主神經(jīng)功能障礙 （自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等） 對(duì)于便秘： 增加水的攝入和高纖維飲食；需要停用抗膽堿能藥。乳果糖、大黃片、番瀉葉等改善便秘癥狀。 對(duì)于泌尿障礙： 可采用外周抗膽堿能藥如奧昔布寧、溴丙胺太林和莨菪堿等。 對(duì)于位置性低血壓： 增加鹽和水的攝入；不要快速地從臥位或坐位起立；首選-腎上腺素能激動(dòng)劑米多君治療；也可使用選擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮。,31,（三）中

13、晚期PD-非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療 3.睡眠障礙 （包括失眠、快速眼動(dòng)期睡眠行為異常（RBD）、白天過度嗜睡（EDS） 失眠： 與夜間的PD癥狀相關(guān)時(shí)加用左旋多巴控釋片、DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑。 與異動(dòng)癥相關(guān)時(shí)需將睡前服用的抗PD藥物減量。 服用司來吉蘭或金剛烷胺，首先需糾正服藥時(shí)間，司來吉蘭需在早晨、中午服用，金剛烷胺需在下午4點(diǎn)前服用；若無明顯改善，則需減量甚至停藥，或選用短效鎮(zhèn)靜安眠藥。 RBD：可睡前給予氯硝西泮，一般0.5mg就能奏效。 EDS：用藥減量會(huì)改善癥狀；也可予左旋多巴控釋劑代替常釋劑，可能會(huì)避免或減輕服藥后嗜睡。,32,（三）中晚期PD-非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療 4.感覺障礙 （包括

14、嗅覺減退、疼痛或麻木、不寧腿綜合征（RLS） 嗅覺減退:PD患者中相當(dāng)常見，且多發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前多年，但是目前尚無明確措施能夠改善嗅覺障礙。 疼痛或麻木:PD尤其在晚期PD患者中較常見，可以由其疾病引起，也可以是伴隨骨關(guān)節(jié)病變所致，如果抗帕金森病藥物治療“開期”疼痛或麻木減輕或消失，“關(guān)期”復(fù)現(xiàn)，則提示由PD所致，可以調(diào)整治療以延長“開期”。 RLS:在入睡前2h內(nèi)選用DR激動(dòng)劑如普拉克索治療十分有效，或使用復(fù)方左旋多巴也有效。,33,治療藥物分類 抗膽堿能藥物：苯海索 復(fù)方左旋多巴：左旋多巴+增效藥(卡比多巴、芐絲肼) 多巴胺受體激動(dòng)劑： 麥角類衍生物：溴隱亭、倍高利特 非麥角類衍生物

15、：吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅、阿樸嗎啡 促多巴胺釋放劑：金剛烷胺 MAO-B（單胺氧化酶B型）抑制劑：司來吉蘭、雷沙吉蘭 COMT（兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶）抑制劑:恩托卡朋、托卡朋,34,抗膽堿能藥物 代表藥：苯海索用法：12mg，3次/日 主要適用于有震顫的患者，無震顫的患者不推薦應(yīng)用。 副作用：常見口干、視物模糊等，偶見心動(dòng)過速、尿潴留、便秘等。長期應(yīng)用可出現(xiàn)記憶力下降、幻覺。 對(duì)60歲的患者，要告知長期用藥可能會(huì)導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降，要定期復(fù)查認(rèn)知功能，一旦發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降則應(yīng)立即停用； 對(duì)60歲的患者最好不應(yīng)用抗膽堿能藥。,35,復(fù)方左旋多巴（芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴） 初始

16、用量為62.5125g，-次/日，根據(jù)病情而逐漸增加劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用的適宜劑量維持，餐前h或餐后1.5h服藥。 以往多主張盡可能推遲應(yīng)用，因?yàn)樵缙趹?yīng)用會(huì)誘發(fā)異動(dòng)癥；現(xiàn)有證據(jù)提示早期應(yīng)用小劑量（400mg/d）并不增加異動(dòng)癥的發(fā)生。 復(fù)方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點(diǎn)，而控釋劑具有維持時(shí)間相對(duì)長，但起效慢、生物利用度低，在使用時(shí)，尤其是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時(shí)需加以注意。 活動(dòng)性消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、精神病患者禁用。,36,復(fù)方左旋多巴的不良反應(yīng) 1.胃腸道反應(yīng)： 惡心、嘔吐等最常見, 消化性潰瘍患者慎用。 2.心血管反應(yīng)： 體位性低血壓, 心律失常。 3.不自主的異常運(yùn)動(dòng)： 張

17、口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等。 4.“開-關(guān)現(xiàn)象”： 突然多動(dòng)不安，繼而又全身強(qiáng)直不動(dòng)。 5.精神障礙： 抑郁、焦慮、狂躁、妄想、幻覺、惡夢、失眠等。,37,DR激動(dòng)劑 麥角類：溴隱亭、培高利特、-二氫麥角隱亭、卡麥角林和麥角乙脲。 非麥角類：普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替伐汀、阿樸嗎啡。 非麥角類為首選，尤其適用于早發(fā)型患者病程初期。因其長半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。麥角類可導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，不主張使用。 DR激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。 副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不

18、同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性性低血壓、腳踝水腫和精神異常發(fā)生率較高。,38,促多巴胺釋放劑-金剛烷胺 用法50-100mg，2-3次/日，末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用。 對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，對(duì)改善異動(dòng)癥有幫助。 長期用藥后，可出現(xiàn)踝部水腫、幻覺；下肢皮膚可見網(wǎng)狀青斑，偶致驚厥。 腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。,39,MAO-B抑制劑 代表藥：司來吉蘭、雷沙吉蘭 司來吉蘭（常釋劑）用法為2.5-5.0mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或是晚上應(yīng)用以免引起失眠，或與維生素E 2000U合用?？谇火つけ澜鈩┑奈铡⑺幮?、安全性均好于常釋劑，用量為1.25-2.5mg/