1、,新藥研發(fā)立項(xiàng) 與注冊申報(bào)問題淺析 （中藥、化藥） （僅代表個(gè)人觀點(diǎn)） 程魯榕,一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述 二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析 三、小結(jié),主要內(nèi)容,一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述 - 新藥定義 - 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn) - 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避,主要內(nèi)容,藥品注冊管理辦法2007年 第十二條新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。 對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。,新藥定義,新藥研發(fā)挑戰(zhàn) 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高,石永進(jìn) 中國處方藥 , 2010, (02),療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR 占NME中止的 5086 期臨床： 30%

2、 期臨床： 33% 期臨床： 30% IV期、上市后： ？,失敗原因分析,據(jù)統(tǒng)計(jì)僅5% 化合物通過初篩進(jìn)入IND 其中 2%上市 失敗原因 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） - 生物利用度 - 關(guān)聯(lián)靶器官 - 代謝產(chǎn)物,研發(fā)風(fēng)險(xiǎn),強(qiáng)化審批力度 2008年:受理注冊3413件 與2006、2007年比：下降75%、18% 仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 張華吉 2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析,中國新藥雜志 2009, 18 (7),創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(gè)(2006.1- 2

3、008.12) 國產(chǎn)：85個(gè)54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（63.5%） 藥學(xué)：31個(gè)(57%) 藥效：24個(gè)(44%) 藥代：27個(gè)(50%) 非臨床或臨床安全性:38個(gè)(70%) 臨床試驗(yàn)方案:24個(gè)(44%) 楊志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13),規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 提高研發(fā)效率,熟悉法律法規(guī) 了解技術(shù)要求 論證新藥立項(xiàng) 規(guī)劃藥物研發(fā) 分析階段研究 檢驗(yàn)研發(fā)目標(biāo),研發(fā)關(guān)注,藥學(xué),藥理毒理,臨床,立研環(huán)節(jié),研究基礎(chǔ) 研究支持 目標(biāo)定位,新藥立項(xiàng)關(guān)注 臨床病例 - 選擇難易 疾病周期 - 藥物特

4、點(diǎn) 評價(jià)指標(biāo) - 難易程度 臨床研究 - 風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié),關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研 - 與研究藥物相關(guān)背景 如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特性 同類藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機(jī)制 同類藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn) - 上市情況（安全、有效） - 重要ADR：最新報(bào)道 說明書修改,關(guān)注 -研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研 SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn) SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng) - 用于減肥風(fēng)險(xiǎn)利弊,立項(xiàng)關(guān)注 - 背景調(diào)研 SFDA 2010年9月25日發(fā)布：

5、關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑 （2000-2010年） - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑） 同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論 SFDA 2011年 國食藥監(jiān)安201155號- 關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知（1957-2010年） 存在嚴(yán)重的心臟毒性，且過量服用可危及生命,有效性評價(jià) - 適應(yīng)證/功能主治支持力度不足 安全性評價(jià) - 難以保證臨床用藥人群安全性 潛在嚴(yán)重的、不可接受的后果 綜合評價(jià) - 與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢 （安全性、有效性、順應(yīng)性

6、）,常見研發(fā)問題,二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析 - 新化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分 - 新有效部位（中藥） - 新劑型 - 新復(fù)方制劑 - 新適應(yīng)證/功能主治,重點(diǎn)內(nèi)容,新的化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分 - 全新結(jié)構(gòu)/成分/組分 - 結(jié)構(gòu)改造/組分優(yōu)化 （中藥、化藥）,重點(diǎn)介紹 -1,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新

7、適應(yīng)癥。,化藥1,- 長期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué) - 光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個(gè)月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。,化藥1,- 由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料2325。 - 新的復(fù)方制劑：報(bào)送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試

8、驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無重大改變，可免報(bào)資料2325。 - 新適應(yīng)癥：報(bào)送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期,化藥1,藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 23、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要

9、與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 + 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +,化藥1,注冊分類1 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。 藥理: 藥效、藥代 毒理: 急毒、一般藥理、長毒 遺傳、生殖、致癌等,中藥1,當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上，或治療慢性

10、反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。 如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點(diǎn)。,中藥1,創(chuàng)新藥研發(fā)常見問題 - 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 - 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究 - 前期論證不充分，目標(biāo)定位不清 - 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分 - 缺乏階段性中期評估，延誤時(shí)機(jī) - 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評價(jià),試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性 -研究的先后關(guān)聯(lián) -數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián) -評價(jià)的依存關(guān)聯(lián),含多個(gè)手性中心 - 光學(xué)異構(gòu)體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)體？ 光學(xué)異構(gòu)體的確

11、證和檢查？ 評價(jià)： 現(xiàn)資料無法支持對本品光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評價(jià),- 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響,質(zhì)量研究 例1：未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究 例2：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、無菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查,- 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 具有遺傳毒性雜質(zhì)A、B 對遺傳毒性雜質(zhì)的限度 制定的限度：10ppm 評價(jià)：高于歐盟制定的限度 補(bǔ)充：毒理學(xué)研究相關(guān)資料,- 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響,創(chuàng)新藥 新型分子結(jié)構(gòu)： 以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ) 與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 - 結(jié)構(gòu)特征確認(rèn)？ - 有效控制質(zhì)量指標(biāo) ？

12、- 安全、有效研究與評價(jià) ？,- 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究,創(chuàng)新藥 - 長毒試驗(yàn)方案 ？ 問題： 適應(yīng)證 ？ 藥效劑量 ？ 用藥人群 ？,- 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究,XXX 抗腫瘤藥 動(dòng)物藥效 臨床針對性：治療/輔助治療/改善癥狀？ 模型選擇？ 指標(biāo)選擇？ 作用機(jī)制：與已有的同類作用機(jī)制比較特點(diǎn)? 進(jìn)行臨床研究的有效性支持 ？,- 前期論證不充分，目標(biāo)定位不清,- 缺乏階段性中期評估，延誤時(shí)機(jī),XXX 適應(yīng)證:治療慢性疾病 動(dòng)物試驗(yàn): 藥效與毒性劑量接近 適應(yīng)證調(diào)整？ - 疑難、危重疾病 - 用藥周期短 試驗(yàn)劑量調(diào)整？ - 劑量設(shè)置是否適當(dāng) ？ - 藥效劑量重新調(diào)整 ？ 制劑調(diào)整 ？ 多

13、次使用有明顯的局部刺激性,沙立度胺(反應(yīng)停) 上世紀(jì)50年代德國研制 - 用于早孕反應(yīng) 致畸及周圍神經(jīng)疾病 FDA 1998年批準(zhǔn)上市 - 用于麻風(fēng)病 近年：抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用 多發(fā)性骨髓瘤 惡性間皮瘤 AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等,XXX 注射液 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙 2.急性顱腦損傷 動(dòng)物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 模型組 遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn) 立題依據(jù)？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,- 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分,XXX 抗結(jié)核藥 用藥人群: 生育期及圍產(chǎn)哺乳期者? - I- III段試驗(yàn) 臨床反復(fù)使用? - 非

14、嚙齒類動(dòng)物9個(gè)月長毒 40%的藥物去向不明 - 提供對代謝產(chǎn)物的初步研究,- 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分,XXX注射液 適應(yīng)證: 治療肝癌 藥效學(xué)：S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤無明顯抑制 生命延長率過低 腫癌評價(jià)指標(biāo)少 -抑瘤作用？裸鼠試驗(yàn)？ 問題： 藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分 藥效與中毒劑量接近 重要組織器官的毒性：CNS,- 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評價(jià),背景提示: 過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR )類藥- 肝臟、心臟毒性及潛在致癌性 - 長毒：大鼠、猴有較明顯心、肝毒性 - 潛在風(fēng)險(xiǎn):補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn) PPAR類藥物 - 臨床治療并非唯一不能替代 - 與現(xiàn)有藥物比不占絕對

15、優(yōu)勢,- 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評價(jià),新的有效部位 （中藥 ）,重點(diǎn)介紹 - 2,注冊分類5 （中藥 ） 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50以上。 藥理: 藥效 毒理: 急毒、一般藥理、長毒,注冊分類5 （中藥 ） 除按要求提供申報(bào)資料外，尚需提供以下資料： 申請由同類成份組成的未在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，如其中含有已上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等中提取的有效成份，則應(yīng)當(dāng)與該有效成份進(jìn)行

16、藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點(diǎn)。,常見問題 - 前期論證不充分，類別定位不清 - 試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 - 忽視利弊的權(quán)衡,XXX 單一藥材：有效部位 問題： 申報(bào)/文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量 50% 新的有效部位？,- 前期論證不充分，類別定位不清,XXX止咳合劑 有效部位：皂苷、黃酮、多糖 資料：多糖為抗真菌作用 不支持申報(bào)的止咳適應(yīng)證 資料分析：多糖為苷類結(jié)構(gòu)中的糖基？ 有效部位含量低于50% 評價(jià)：不符合注冊分類5,- 前期論證不充分，類別定位不清,XXX 藥效學(xué)：試驗(yàn)項(xiàng)目較少，試驗(yàn)2個(gè)劑量組 、動(dòng)物數(shù)均不符合要求 一般藥理：劑量偏低；動(dòng)物數(shù)、組別（2個(gè)劑量組

17、）均不符合要求。未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。 長毒：2個(gè)劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測指標(biāo)偏少。 結(jié)論：申報(bào)資料不支持臨床前安全性和有效性,- 試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分,XXX 注射液 心臟疾病 一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制 急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后5min內(nèi)死亡 長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥） 生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。 毒性與藥效劑量接近，毒性明顯 結(jié)論：安全范圍窄，無法保證臨床試驗(yàn)的安全性。,- 忽視利弊的權(quán)衡,新劑型,重點(diǎn)介紹 - 3,注冊分類8 改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑

18、 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。 藥理: 藥效 毒理:急毒、長毒 ,中藥,對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特點(diǎn)。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。,中藥,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注20083號 ,1/08 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注20083號 ,1/08 （三）緩釋、控釋制

19、劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對比研究試驗(yàn)資料 考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標(biāo)成分- PK 成分復(fù)雜的：藥效比較 毒性比較,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注20083號 ,1/08 第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）。,關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個(gè)藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知 國食藥監(jiān)注2008287號 為做好過渡期品種集中審評工作，按照過渡期品種集中審評

20、工作方案和公開、公平、公正的原則，依據(jù)藥品注冊管理辦法和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了中藥工藝相關(guān)問題的處理原則、含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則、中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求、中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則和中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。 二八年六月十二日一,附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 一、改劑型品種劑型選擇的一般原則 改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會(huì)增加用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)；不會(huì)降低藥品的有效性；不會(huì)對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。 二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （一）含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥

21、、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。,件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。 （三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。 （五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題，合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。,三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解

22、的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。1用量：每次服用量以1片為宜，一般不超過2片。4口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。,5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 對于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。,化藥,16、藥理毒理研究資料綜述。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。-根據(jù)情況 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力

23、學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 -根據(jù)情況（緩、控釋制劑）,化藥,問題 - 未掌握法規(guī)政策的動(dòng)態(tài)變化 - 忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn) - 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 - 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 - 不重視劑型的綜合利弊評價(jià),注射用鹽酸 XXX 特性：水中易溶解，且穩(wěn)定性好 本劑型選擇的系統(tǒng)研究？ 制成凍干粉針的依據(jù)？ 無菌保證低于鹽酸XXX氯化鈉注射液,-未掌握法規(guī)政策的動(dòng)態(tài)變化,XXX 貼劑 適應(yīng)證：治療心絞痛 臨床疾病的發(fā)病特點(diǎn)？ 藥物療效的強(qiáng)度和起效時(shí)間？ 臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？,-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn),XXX （外用）粉劑 適應(yīng)證：宮頸炎 - 疾病發(fā)生部位? 給藥途徑 - 如何給藥 - 臨

24、床使用的順應(yīng)性,-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn),XXXX 緩釋片 仿國外（FDA批準(zhǔn)） 問題：規(guī)格含量明顯高于國內(nèi)普通制劑 - 亞洲人使用劑量依據(jù)？ - 藥代：與普通制劑各單藥的比較？,-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn),片劑滴丸劑 片劑：1片/次 滴丸：12丸/次 生物等效試驗(yàn) - 體積增加 - 臨床服用順應(yīng)性？ - 服用劑量準(zhǔn)確性？,- 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路,片- 腸溶片 結(jié)腸炎 pH值對穩(wěn)定性的影響？ 釋藥和吸收變化對藥效、PK影響？ 局部濃度？ 局部毒性？,- 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分,注射用XXX 納米粒 目的：緩釋、靶向性 資料：藥效、急毒、過敏 刺激、溶血 問題： PK特征-吸收、分布、

25、排泄？ 長期毒性？,- 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分,XXX片- 顆粒 - 工藝無質(zhì)的改變- 減免試驗(yàn)？ 處方含朱砂 兒科用藥關(guān)注：器官發(fā)育、代謝、排泄 考慮歷史問題：安全評價(jià)的科學(xué)性 無詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù),- 不重視劑型的綜合利弊評價(jià),XXX雙效片 治療哮喘 未進(jìn)行詳細(xì)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究 文獻(xiàn)：臨床應(yīng)用易造成蓄積 血藥濃度不易控制 - 不支持臨床研究 - 推測臨床風(fēng)險(xiǎn)性大,- 不重視劑型的綜合利弊評價(jià),劑型選擇與臨床適應(yīng)證 臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥部位 例：急癥：丸劑、貼劑 慢性病：注射劑 腔道：噴霧劑 成人：栓劑 兒童：膠囊劑,新復(fù)方制劑,重點(diǎn)介紹 - 4,中藥

26、復(fù)方制劑 天然藥物復(fù)方制劑 中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑 化學(xué)藥品復(fù)方制劑,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,化藥,說明 11.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目22。 12.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給

27、藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目27。 13.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報(bào)資料項(xiàng)目2325。,化藥,注冊分類6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑 6.1 中藥復(fù)方制劑； 6.2 天然藥物復(fù)方制劑； 6.3 中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。 中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。 天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。 中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包

28、括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。,中藥,注冊分類6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑 藥理: 藥效 毒理: 一般藥理、急毒、長毒,中藥,附件1： （9）資料項(xiàng)目26生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗(yàn)陽性或有細(xì)胞毒作用等的新藥），應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。,6(1) 類藥理毒理試驗(yàn)要求,6(2) 類藥理毒理試驗(yàn)要求,6(3) 類藥理毒理試驗(yàn)要求,問題 - 適應(yīng)證/功能主治定位不明確 - 組方依據(jù)不充分 - 試驗(yàn)

29、研究依據(jù)不充分 - 忽視利弊的權(quán)衡,XXX 膠囊 功能主治 女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多 結(jié)論 -臨床定位寬泛，不明確 -因定位過寬，藥效缺乏針對性 無法支持有效性,適應(yīng)證/功能主治定位不明確,中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。 抗炎鎮(zhèn)痛+激素+利尿+中藥 針對腫瘤晚期的癥狀 - 臨床定位 - 適用人群,組方依據(jù)不充分,XXX 片 腦卒中 處方：銀杏葉 + 兩味藥材 藥效：組方與單用銀杏葉比較無明顯優(yōu)勢 拆方試驗(yàn)：研究不充分 結(jié)論：不支持組方合理性,組方依據(jù)不充分,適應(yīng)證：治療過敏性鼻炎 試驗(yàn)

30、 - 鎮(zhèn)痛 - 抗菌 - 抗病毒試驗(yàn) - 抗過敏試驗(yàn) ？ - 抗炎試驗(yàn) ？,試驗(yàn)研究依據(jù)不充分,XXX 片 鎮(zhèn)痛 大鼠長毒僅進(jìn)行了45天 周期不支持用藥15天 臨床可能反復(fù)使用 補(bǔ)充更長周期的長毒,試驗(yàn)研究依據(jù)不充分,XXXX散 含蟾酥、山慈菇 僅進(jìn)行了大鼠長毒 - 補(bǔ)充犬最長周期毒性,試驗(yàn)研究依據(jù)不充分,適應(yīng)證：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 藥效劑量： 5、10、20 mg/kg （P0.01） 毒性高劑量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P0.01） 肝組織病理異常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P0.05） - 10 mg/kg：安全劑量,忽視利弊的權(quán)衡,XXX 膠囊 局部使用抗滴蟲 處方：含白降（汞） 長毒： - 粘膜局部損傷，陰道水腫 - 肝臟毒性,忽視利弊的權(quán)衡,新適應(yīng)證/功能主治,重點(diǎn)介紹 - 5,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方