1、抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)及處理方法目的早期、正確地處理藥品不良反應(yīng)是保證患者依從性、取得治療成功的關(guān)鍵。l 保證用藥安全，減少醫(yī)療糾紛，杜絕醫(yī)療事故。l 1.藥物不良反應(yīng)概念l 2.超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)理 l 3.毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)理l 4.不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)l 5.不良反應(yīng)的臨床處理原則l 定義藥物不良反應(yīng)是合格藥物在正常用法和用量時(shí)由藥物引起的有害的和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)。l 分類副作用（side effect）、毒性反應(yīng)、依賴性、特異質(zhì)反應(yīng) 、過敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變反應(yīng)藥物不良反應(yīng)l 超敏反應(yīng)：與劑量及療程無關(guān)，一般發(fā)生在用藥2周以內(nèi)l 毒性反應(yīng)：與劑量及用藥時(shí)間和藥物的蓄積有關(guān)超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)理(1

2、)l 結(jié)核藥物(半抗原)+蛋白質(zhì)全抗原特應(yīng)機(jī)體特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞l 當(dāng)再次接觸同種藥物即可產(chǎn)生超敏性反應(yīng)-型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）臨床表現(xiàn)：過敏性休克、支氣管哮喘、血管性水腫、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、噴嚏、咳嗽、發(fā)熱等，可引起這種反應(yīng)的的藥物主要有利福平、鏈霉素、氟喹諾酮類 。型反應(yīng)（細(xì)胞毒型）（1）在這一類型反應(yīng)中IgG、IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和細(xì)胞參與作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。型反應(yīng)（細(xì)胞毒型）（2）藥物血細(xì)胞膜蛋白（血漿蛋白）免疫原性機(jī)體特異性抗體再次與藥物接觸抗原抗體復(fù)合物RBC,WBC,PLT RBC,WBC,P

3、LT 溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥和血小板減少性紫癜型反應(yīng)（細(xì)胞毒型）（3）臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)在血液學(xué)方面，出現(xiàn)血小板減少、白細(xì)胞減少和溶血性貧血。引起此類反應(yīng)的藥物主要有利福平、PAS。型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）臨床表現(xiàn)：血清病樣反應(yīng)，有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，藥物熱有人認(rèn)為也屬型過敏反應(yīng)。一般在用藥10天內(nèi)發(fā)生，熱型為稽留熱型或弛張型，可同時(shí)伴有皮疹。引起此類反應(yīng)的藥物主要有利福平、PAS。型反應(yīng)（細(xì)胞介導(dǎo)或遲發(fā)型）臨床表現(xiàn)：主要是接觸性皮炎，一般發(fā)生在與藥物接觸3-12個(gè)月內(nèi)，在兩手手臂、眼瞼、頸等處，表現(xiàn)為皮膚搔癢、發(fā)紅丘疹、眼瞼水腫、濕疹等，停止接

4、觸可逐漸消退。各種抗結(jié)核藥物均可以發(fā)生。毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制l 毒性反應(yīng)是由于藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長對機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。l 毒性反應(yīng)可分為急性和慢性。l 減少劑量和縮短用藥時(shí)間可以防止毒性反應(yīng)的發(fā)生。l 毒性反應(yīng)一般是可逆的。常用藥物的主要不良反應(yīng)異煙肼1）周圍神經(jīng)炎：四肢感覺異常，肌肉痙攣等。2）中樞癥狀：欣快感，興奮，記憶力減退，抑郁，中毒性腦病，癲癇發(fā)作等。3）肝臟損害：轉(zhuǎn)氨酶升高，極少有黃疸出現(xiàn)，發(fā)生急性肝壞死或肝萎縮者更為罕見。4）內(nèi)分泌失調(diào)：男性乳房增大，柯興氏綜合癥，月經(jīng)不調(diào)，陽萎等。5）血液系統(tǒng)：貧血，白細(xì)胞、血小板減少等。6）過敏反應(yīng)：皮疹，藥物熱。7）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔

5、吐，腹瀉，便秘等。常用藥物的主要不良反應(yīng)利福類1）肝損害：多為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，可出現(xiàn)黃疸，亦可引起急性壞死性肝炎。2）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉等。3）過敏反應(yīng)：用于間歇療法或治療間斷后再用藥時(shí)易發(fā)生過敏反應(yīng)。表現(xiàn)為流感樣綜合征等。4）血液系統(tǒng)反應(yīng)：骨髓抑制，白細(xì)胞、血小板減少；急性溶血性貧血。5）神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈，頭痛，疲倦等。6）其它副反應(yīng)：血壓升高，心律失常，關(guān)節(jié)腫脹。常用藥物的主要不良反應(yīng)吡嗪酰胺1）肝損害：PZA的肝毒性與劑量、療程有關(guān)。用量大、療程長不良反應(yīng)較多見。表現(xiàn)為肝腫大，壓痛，轉(zhuǎn)氨酶升高，偶可因肝壞死而造成死亡。2）關(guān)節(jié)痛：PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的

6、清除作用，使尿酸升高，停藥48小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。3）胃腸道反應(yīng)：食欲不振，惡心，嘔吐。4）過敏反應(yīng)：偶見發(fā)熱、皮疹、對光過敏、皮膚暴露部位呈鮮紅色。常用藥物的主要不良反應(yīng)乙胺丁醇1）表現(xiàn)為：視力下降，視野縮小，眼球運(yùn)動疼痛，干燥感，異物感，辨色力減弱等2）其他神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為下肢麻木，異物爬行感，感覺過敏及活動障礙，個(gè)別可出現(xiàn)聽神經(jīng)損害，聽力障礙，聲帶麻痺等。3）過敏反應(yīng)：皮疹，嚴(yán)重可到剝脫性皮炎，血小板減少性紫癜，支氣管痙攣導(dǎo)致呼吸困難、過敏性休克等。4）其他副反應(yīng)：關(guān)節(jié)痛，低鈣血癥，消化道反應(yīng)，阿斯綜合征，帕金森氏病等。常用藥物的主要不良反應(yīng)鏈霉素1）耳毒性：以前庭損害較多見

7、，耳蝸損害較遲發(fā)生。表現(xiàn)為眩暈、運(yùn)動失調(diào)、耳鳴、耳聾。2）腎毒性：多見蛋白尿、管型尿、少數(shù)出現(xiàn)腎功能減退。）變態(tài)反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管神經(jīng)性水腫、剝脫性皮炎、過敏性休克等。）口唇、面或四肢麻木：與鏈霉素本身及所含雜質(zhì)有關(guān)。）骨髓抑制：粒細(xì)胞、血小板減少、再生障礙性貧血。）神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用：鏈霉素對神經(jīng)肌肉機(jī)制正常者的阻滯作用不強(qiáng)，但在同時(shí)應(yīng)用肌肉松弛劑咸麻醉劑者，則可能發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯現(xiàn)象，表現(xiàn)為急劇出現(xiàn)的呼吸停頓。）其它反應(yīng)：口炎、陰囊炎、腹瀉、凝血酶時(shí)間延長。常用藥物的主要不良反應(yīng)卡那及丁卡1）耳毒性：很少損害前庭器，主要損害耳蝸，聽力減退，耳聾多為雙側(cè)，少數(shù)為永

8、久性耳聾。2）腎毒性：KM應(yīng)用早期即可出現(xiàn)，常持續(xù)存在，停藥后可迅速消失。3）過敏反應(yīng)：嗜酸細(xì)胞增多多見，藥物熱、皮疹不常見，偶可見過敏性休克。4）其他副反應(yīng) ：KM可暫時(shí)損害舌咽神經(jīng)，表現(xiàn)為舌后1/3味覺喪失，也有可能阻滯神經(jīng)肌肉接頭，偶可引起白細(xì)胞減少，凝血酶時(shí)間延長。常用藥物的主要不良反應(yīng)卷曲霉素1）聽神經(jīng)損害：耳鳴，聽力下降，耳聾，很少影響前庭功能。2）腎毒性：表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、尿中白細(xì)胞增多、BUN、肌酐升高，腎損害為可逆性。3）電解質(zhì)紊亂：低血鉀，低血鎂，低血鈣，堿中毒。4）其他副反應(yīng)：麻木，惡心，嘔吐，食欲減退，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，皮疹，過敏性休克，神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用等。常用藥

9、物的主要不良反應(yīng)對氨基水楊酸鈉1）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，食欲不振，上腹疼痛或灼熱感，腹脹，腹瀉，甚至胃潰瘍及出血。2）過敏反應(yīng)：皮疹，藥物熱，剝脫性皮炎，流感樣綜合征，淋巴結(jié)腫大，過敏性肺炎，過敏性休克，嗜酸細(xì)胞增多，白細(xì)胞增多或類白血病反應(yīng)，肺結(jié)核病灶周圍炎等。3）肝、腎損害：轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高，嚴(yán)重可引起急性肝壞死。蛋白尿，腰痛，尿頻，尿痛，少數(shù)出現(xiàn)腎功能衰竭4）內(nèi)分泌障礙：甲狀腺機(jī)能減退，粘液性水腫，甲狀腺代償性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。常用藥物的主要不良反應(yīng)丙硫異煙胺1）消化道反應(yīng)：口腔有金屬味道，惡心，嘔吐，腹瀉，口角炎，舌炎及肝功能障礙。2）精神神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)：抑郁，自殺企圖

10、，失眠，皮膚蟻?zhàn)吒?，周圍神?jīng)炎，復(fù)視。3）皮膚黏膜副反應(yīng)：痤瘡，脫發(fā)，皮疹，色素沉著。4）內(nèi)分泌改變：男性乳房女性化，甲狀腺增生，月經(jīng)紊亂，低血鉀，陽萎。5）其他：體位性低血壓，粒細(xì)胞減少。常用藥物的主要不良反應(yīng)氟喹諾酮類藥物1）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹部不適或腹痛、腹瀉等。2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛，頭暈，失眠等。3）超敏反應(yīng)：皮疹，瘙癢，藥物熱等。4）骨骼肌肉系統(tǒng)：主要表現(xiàn)為肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至斷裂：影響骨骺形成，故兒童、孕婦禁用。5)光敏反應(yīng)。常用藥物的主要不良反應(yīng)環(huán)絲氨酸l 外周神經(jīng)炎l 精神癥狀l 抑郁癥l 驚厥常用藥物的主要不良反應(yīng)復(fù)合劑1.固定劑量復(fù)合劑 H+R+Z+E, H+

11、R+Z, H+R,2.異煙肼對氨基水楊酸片1953 年由瑞士研發(fā)， H 和PAS的化合物，延緩INH的乙酰化，提高血液中H 的濃度，減少其肝功能損害不良反應(yīng)的處理原則 l 1.不良反應(yīng)的判定：是否？程度？危害？后果？l 2.發(fā)生不良反應(yīng)后抗結(jié)核藥物的使用原則l 3. 激素的應(yīng)用l 4. 對癥治療（抗組胺藥、解毒、補(bǔ)液促排泄）不良反應(yīng)的判定一、病史的采集出現(xiàn)癥狀與用藥的時(shí)間關(guān)系時(shí)間順序是判斷是否為藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)采集基線值用藥前記錄患者的癥狀體征（體溫、脈搏、皮膚黃染、皮疹等）以及進(jìn)行基線化驗(yàn)檢查（如肝、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)）。二、體格檢查對可疑出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的患者，應(yīng)該重視體格檢查，

12、及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者沒有主訴的體征，比如黃疸、肝脾腫大、皮膚及粘膜出血點(diǎn)、皮疹等，還應(yīng)該注意觀察患者的精神狀態(tài)。三、實(shí)驗(yàn)室檢查l 定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等）。l 是否有？l 嚴(yán)重程度？l 波及臟器？l 四、除激發(fā)及再激發(fā)試驗(yàn)l 除激發(fā)試驗(yàn)（dechallenge ）在用藥過程中出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，停藥后反應(yīng)消退，就增強(qiáng)了對藥品反應(yīng)的懷疑。l 再激發(fā)試驗(yàn)（rechallenge）是用來證實(shí)某些藥品存在時(shí)可激發(fā)疾病，當(dāng)去除該藥品時(shí)疾病即消失或恢復(fù)正常，再次給與該藥試驗(yàn)劑量，癥狀重現(xiàn)，即可確定該藥品再激發(fā)試驗(yàn)陽性。關(guān)聯(lián)性評價(jià)l 肯定：用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理；停藥以后反應(yīng)停止，或

13、迅速減輕或好轉(zhuǎn)（根據(jù)數(shù)天以后）；再次使用，反應(yīng)再現(xiàn)，并可能明顯加重（即激發(fā)試驗(yàn)陽性）；同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；并已排除原患疾病等其它混雜因素影響。l 很可能：無重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性。l 可能：用藥與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)ADR的藥品不止一種，或原患疾病病情進(jìn)展因素不能除外。l 可能無關(guān)：ADR與用藥時(shí)間相關(guān)性不密切，反應(yīng)表現(xiàn)與已知該藥ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。l 待評價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫不齊全，等待補(bǔ)充后再評價(jià)，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證。l 無法評價(jià)：報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系

14、難以定論，資料又無法補(bǔ)充。不良反應(yīng)與藥物相關(guān)性的判斷時(shí)間關(guān)系 佐證資料 停藥減輕 再用藥 混雜因素肯定 + + + + 很可能 + + + ？ 可能 + + ？ ？ ？可能無關(guān) ？ ？ ？待評價(jià) 需補(bǔ)充材料無法評價(jià) 材料不足，無法補(bǔ)充發(fā)生不良反應(yīng)后抗結(jié)核藥物的使用原則（一）出現(xiàn)頭痛、末梢神經(jīng)炎及精神異常，輕者對癥治療，給維生素B6、安定等，重者停用異煙肼、氟喹諾酮類、丙硫異煙胺。（二）出現(xiàn)聽力逐漸下降，或出現(xiàn)耳鳴、眩暈癥狀并逐漸加重，應(yīng)及時(shí)停用氨基糖苷類藥品。（三）ALTALT 2ULN : 密切觀察3ULN ALT 2ULN: 注意觀察病情變化，適當(dāng)給予輔助藥品治療ALT 3ULN: 及時(shí)停

15、用部分結(jié)核藥或全部停用急慢性肝壞死: 應(yīng)及時(shí)停用全部抗結(jié)核藥品，并住院進(jìn)行觀察及搶救。（四）出現(xiàn)輕微過敏反應(yīng)可嚴(yán)密觀察并判斷何種藥品引起，必要時(shí)調(diào)換藥品。重癥過敏反應(yīng)（如流感綜合癥、骨髓抑制、剝脫性皮炎、急性溶血性反應(yīng)等）應(yīng)及時(shí)停用全部藥品，必要時(shí)住院治療。（五）較重胃腸道反應(yīng)可將藥品分次服用或給予對癥治療。仍不緩解者，應(yīng)停用引起反應(yīng)的藥品，更改治療方案。（六）視神經(jīng)炎多由乙胺丁醇引起，應(yīng)及時(shí)更換藥品。（七）關(guān)節(jié)疼痛多由吡嗪酰胺或乙胺丁醇等藥品引起。經(jīng)對癥治療無好轉(zhuǎn)者或癥狀特別重者應(yīng)停藥觀察，或換用其它藥品治療。（八）引起嚴(yán)重不良反應(yīng)（如：過敏性休克、剝脫性皮炎、骨髓抑制、急性溶血反應(yīng)、血小板

16、減少性紫癜、視神經(jīng)損害、聽力下降、肝功能衰竭）的藥品，一般不再重新使用。激素作用機(jī)理（1）1. 抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理2.小劑量細(xì)胞免疫 大劑量B細(xì)胞漿細(xì)胞抗體3.激素具有阻斷抗原抗體復(fù)合物形成，抑制肥大細(xì)胞組織胺 細(xì)胞膜通透性過敏介質(zhì)形成4.激素的強(qiáng)大抗炎作用，抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移行至血管外，降低其游走、吞噬和消化等功能，因而減弱對炎癥區(qū)域的浸潤5.激素尚能抑制磷酸酯酶A2，減少磷脂釋放花生四烯酸，從而減少前列腺素，白三烯的形成。激素的使用方法原則： 早期 適量 短程抗組胺藥物的應(yīng)用原理：H1受體阻斷藥與組胺競爭靶細(xì)胞上的H1受體 而發(fā)揮抗組胺作用，其主要藥理作用為：抑制血管滲出和

17、減少組織水腫；抑制平滑肌收縮，從而拮抗組胺引起的支氣管、胃腸道等平滑肌收縮以及毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加； 抗膽堿、止痛、麻醉作用。解毒、對癥處理l 原方案中含有INH，則應(yīng)選用大劑量B6來解救INH中毒l PZA引起的尿酸升高可以應(yīng)用別嘌呤醇或丙磺舒加速尿酸排泄l 其他對癥治療：護(hù)胃、止嘔、鎮(zhèn)靜。補(bǔ)液促進(jìn)排泄l 根據(jù)患者心腎功能狀況，要適量增加靜脈補(bǔ)液量，促進(jìn)藥物排泄，盡可能降低損害藥物的血藥濃度。每日補(bǔ)液量應(yīng)在30005000ml，注意出入量平衡，注意水、電解質(zhì)平衡，嚴(yán)防心功能不全。各臟器、系統(tǒng)常見藥品不良反應(yīng)的處理一、肝臟損害的治療原則抗結(jié)核藥物對肝臟造成損傷的機(jī)理總體來說是毒性作用與變態(tài)

18、反應(yīng)，究竟屬于哪一種反應(yīng)在臨床上尚缺乏簡潔的鑒別手段，由于患者多表現(xiàn)為重癥肝損害，病情進(jìn)展快，變化多，因此臨床毋須區(qū)別而要積極進(jìn)行綜合治療。肝損害高危人群：老年人、乙、丙肝病毒攜帶者、嗜酒、營養(yǎng)不良、肝臟疾病患者等。肝臟本身的特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：肝為竇狀結(jié)構(gòu)、肝內(nèi)膜為有孔內(nèi)膜血流特點(diǎn)：肝血流量約占心輸出量的25%，口服給藥時(shí)，藥物經(jīng)胃腸道吸收后必須經(jīng)過肝的首過代謝才能進(jìn)入體循環(huán)，此外藥物進(jìn)入體循環(huán)后可再次通過肝，故肝臟比其他器官更多地暴露于藥物的高濃度下分布特點(diǎn)：藥物進(jìn)入肝后，很快與肝的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，從而限制了藥物像肝外的反向擴(kuò)散而被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝或經(jīng)肝小管膜分泌入膽汁 。因大多數(shù)藥物為親脂性，

19、必須經(jīng)肝轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性物質(zhì)才能經(jīng)尿液和膽汁排泄，這種轉(zhuǎn)變過程使藥物對肝產(chǎn)生潛在的毒性作用遺傳因素：藥物在肝臟的代謝 藥物 口服/肌注/靜脈 肝臟 P450(相期) 代謝產(chǎn)物 藥理作用 毒性作用谷光苷肽,硫酸葡萄胺(相期) 水溶性物質(zhì) 排泄藥物致肝臟中毒的原理藥物 P450內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 線粒體 親電物質(zhì) 自由基 脂質(zhì)過氧化物Aa代謝失調(diào) 抑制蛋白合成 谷胱苷肽缺乏 抑制甘油三脂 破壞細(xì)胞膜影響解毒過程脂肪聚集釋放溶酶體酶溶酶體崩潰 水解酶釋放 肝細(xì)胞受損肝損害定義引起肝損害的主要藥物：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺，其次是乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥。1、間隔2周以上、連續(xù)2次檢測ALT4

20、0U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限）；2、單次檢測ALT80U/L（正常值上限2倍）或TB38mol/L（正常值上限2倍）。凡符合其中之一即可定義為肝損害。如轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶5時(shí)，提示肝細(xì)胞損害，轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶2時(shí)，提示膽管損害，25間時(shí)，為混合性損害。肝損害嚴(yán)重程度分級：1、肝功能異常：40U/LALT80U/L，患者無相關(guān)癥狀和體征。2、輕度肝損害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，或間隔2周以上、2次檢測ALT40U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限），病人無癥狀或僅有輕微癥狀。3、中度肝損害：120U/LALT2

21、00U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝損害癥狀和體征）。4、重度肝損害：ALT200U/L（正常值上限5倍），或TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。肝衰竭：（1） ALT200U/L（正常值上限5倍）；（2） 膽紅素每日上升17.11umol/L或總膽紅素171umol/L；（3） 凝血酶原活動度40%；（4） 病人極度乏力、厭食、嘔吐；（5） 肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸進(jìn)行性加深；（6） 出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向；（7） 發(fā)病7-10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀；（8） 肝性腦病，肝腎功能衰竭。以上客觀檢查（

22、1）（2）（3）及臨床表現(xiàn)（4）（5）（6）（7）（8）中各具備兩條。臨床表現(xiàn)： 藥物性肝炎，7080%發(fā)生在用藥后2個(gè)月內(nèi)，可表現(xiàn)為乏力、食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛，尿色加深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。 急性、亞急性肝衰竭，病情迅速進(jìn)展，極度乏力、厭食、嘔吐、肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸加深，出現(xiàn)腹水、出血傾向，可發(fā)生肝性腦病，肝腎功能衰竭，如不及時(shí)搶救可引起死亡。 肝內(nèi)膽汁淤積，全身一般情況尚好，主要表現(xiàn)黃疸加深持續(xù)時(shí)間長，尿色深，皮膚癢、膽汁酸明顯增高。 單純肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值，但在上限2倍以內(nèi)，無明顯癥狀。 藥物性肝損害的診斷依據(jù)： 應(yīng)用有損肝

23、臟的抗結(jié)核藥物 有肝損害癥狀和/或體征 肝功能異常達(dá)到肝損害標(biāo)準(zhǔn) 除外其他原因引起的肝損害 關(guān)聯(lián)性評價(jià)藥物性肝損害關(guān)聯(lián)性評價(jià)l 合理的時(shí)間關(guān)系：初次應(yīng)用相關(guān)抗結(jié)核藥后5天至用藥結(jié)束；再次用藥開始至結(jié)束期間發(fā)生的肝損害。l 懷疑的藥品類型：已知對肝臟有損害的抗結(jié)核藥物或藥物組合。l 停藥或減量后，不良反應(yīng)消失或減輕的標(biāo)準(zhǔn)：停藥或減量后30天內(nèi)ALT或/和TB降低50%。l 再次使用后再次激發(fā)肝損害。藥物性肝損害的臨床對策1.去除病因2.促進(jìn)黃疸的消退3.加速肝細(xì)胞解毒，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)4.對癥、支持治療1.去除病因停藥指征 單純轉(zhuǎn)氨酶異?；蜉p度肝損害，轉(zhuǎn)氨酶3ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀

24、察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物。 轉(zhuǎn)氨酶3ULN，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應(yīng)停止有關(guān)抗結(jié)核藥，保肝治療密切觀察。 轉(zhuǎn)氨酶5ULN，有明顯癥狀或黃疸，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損害應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)應(yīng)積極采取搶救措施。l 去除一切加重肝臟負(fù)擔(dān)的因素2.促進(jìn)黃疸的消退l 黃疸的出現(xiàn)代表肝臟損害嚴(yán)重，在總膽紅素持續(xù)升高，特別是每日上升17.1umol/L 往往提示重癥肝損害，預(yù)后不佳l 黃疸的危害：膽汁淤積造成的肝細(xì)胞進(jìn)一步缺氧壞死l 早期短程應(yīng)用激素治療。防止因膽汁淤積造成的肝細(xì)胞缺氧性壞死。激素治療時(shí)間不宜過長，其用法強(qiáng)的松

25、60mg每日一次，三天后減為60mg隔日一次，黃疸消退后強(qiáng)的松逐漸減量，一般在二三周內(nèi)停用。l 茵梔黃口服液等退黃治療。3.加速肝細(xì)胞解毒，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù) 強(qiáng)力寧等甘草酸二胺類藥物治療 應(yīng)用還原型谷胱甘肽 因治療方案中含有INH,故需應(yīng)用大劑量的維生素B6來解救促進(jìn)肝細(xì)胞再生4、對癥治療1.一般治療：臥床休息，每日補(bǔ)充足夠的液量和熱量，每日補(bǔ)夜3000 ml左右，及大量維生素C,B等。2.積極處理腹脹：（1）酸化結(jié)腸（2）增加消化酶（3）促進(jìn)胃腸蠕動4、支持治療補(bǔ)充蛋白質(zhì)。患者肝功能受損，蛋白合成受影響，重癥患者可出現(xiàn)低蛋白血癥，可靜脈補(bǔ)充支鏈氨基酸，飲食中以蛋、奶等優(yōu)質(zhì)蛋白為宜。飲食補(bǔ)充蛋白

26、質(zhì)以不腹脹為原則。二、腎功能損害處理（1）l 高危人群：高齡、糖尿病、脫水狀態(tài)、其他損害腎臟的藥物同用l 引起腎損害的藥物：氨基糖苷類、利福類、EMBl 腎損害類型: 急性間質(zhì)性腎炎: 利福平、乙胺丁醇、異煙肼、對氨基水楊酸鈉、氟喹諾酮類。 急性腎小管壞死 少見但易引起急性腎功能衰竭: 氨基糖苷類抗生素l 監(jiān)測：用藥前評估、用藥后監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能。l 處理：停用腎毒性藥物，或所有藥物；激素治療；維持體液平衡，糾正電解質(zhì)紊亂；透析：血透、腹膜透析。l 抗結(jié)核藥物：更換無腎毒性藥物，根據(jù)肌酐清除率，調(diào)整所有藥物劑量。間質(zhì)性腎炎的治療：糖皮質(zhì)激素 常用潑尼松1mg/kg/d，26周，最初兩周無效可

27、加用環(huán)磷酰胺2 mg/kg/d；有效者可逐漸減量。療程通常不應(yīng)超過2 4個(gè)月，個(gè)別可達(dá)1年，6周無效則應(yīng)停藥。預(yù)后: 腎臟間質(zhì)改變通常在適當(dāng)治療后能部分或完全恢復(fù)，但診斷前病程長短和腎功能受損程度、間質(zhì)浸潤和纖維化情況及治療及時(shí)與否均影響恢復(fù)的時(shí)間和程度。三、血液系統(tǒng)損害處理l 嚴(yán)密觀察：宣教，癥狀不明顯（如牙齦出血、皮膚出現(xiàn)淤血、瘀斑、血尿、無力、瞼結(jié)膜蒼白等），l 與結(jié)核中毒引起骨髓抑制鑒別：治療前后比對（一）粒系細(xì)胞受損1、白細(xì)胞34109/L：可維持原治療方案，在嚴(yán)密監(jiān)測下繼續(xù)抗結(jié)核治療（每周復(fù)查一次或兩次血常規(guī)）；2、白細(xì)胞23109/L：停用利福類及氟喹諾酮類藥品，并應(yīng)用升白細(xì)胞藥

28、品，如利血生20 mg，一日三次，口服，每周復(fù)查一次血常規(guī)；3、白細(xì)胞2109/L：停用所有可能引起骨髓抑制的藥品，積極給予升白細(xì)胞治療，如利血生等，每周復(fù)查兩次血常規(guī)；4、白細(xì)胞1109/L：停用所有結(jié)核藥品，并給予集落刺激因子。皮下注射集落刺激因子2g/kg(或50g/m2)，每日1次。如皮下注射有困難，可改為靜滴，成人5g/kg(或100g/m2)，兒童2g/kg(或100g/m2)；5、當(dāng)白細(xì)胞恢復(fù)至4109/L，且中性白細(xì)胞恢復(fù)至2109/L以上時(shí)才可逐步恢復(fù)抗結(jié)核治療，盡量避免使用可能引起骨髓抑制的藥品。二）血小板受損1、血小板80100109/L：可維持原治療方案，在嚴(yán)密監(jiān)測下繼

29、續(xù)抗結(jié)核治療（每周復(fù)查一次或兩次血常規(guī)）；2、血小板5080109/L：停用利福類藥品，并應(yīng)用升血小板藥品；3、血小板50109/L：應(yīng)停用所有可能引起血小板減少的藥品；4、血小板30109L以下：應(yīng)密切監(jiān)測出、凝血時(shí)間。有出血傾向時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予輸注血小板或新鮮全血。（三）貧血血紅蛋白很少受藥品影響，一旦發(fā)生溶血性貧血時(shí)可危及患者的生命安全。有些結(jié)核病患者尤其是重癥結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療前由于結(jié)核菌毒素的作用，或因食欲不振長期處于營養(yǎng)不良狀態(tài)，存在不同程度的貧血，因此觀察血紅蛋白的變化應(yīng)與患者治療前水平或前次復(fù)查結(jié)果比較，當(dāng)血紅蛋白較前下降30g/L時(shí)，在排除其它原因引起的血紅蛋白下降后，應(yīng)該

30、考慮為抗結(jié)核藥品引起的骨髓抑制或溶血，應(yīng)停用利福類藥品當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重造血功能障礙時(shí)須注意并發(fā)癥的預(yù)防。如血小板減少時(shí)注意預(yù)防出血，粒細(xì)胞減少時(shí)注意預(yù)防感染，必要時(shí)可以少量輸新鮮血或成份血，以盡快達(dá)到緩解癥狀。如出現(xiàn)血紅蛋白尿時(shí)、需給予大量液體，保證有足夠量的尿液排出，并使尿呈堿性，注意電解質(zhì)平衡四、過敏反應(yīng)的處理過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)：常見的為皮膚瘙癢、皮疹和藥物熱可波及全身多個(gè)系統(tǒng)，肝、腎功能及血液系統(tǒng)危急情況：過敏性休克、喉頭水腫、剝脫性皮炎（一）停用致敏藥品或可疑藥品一旦判斷為藥品過敏反應(yīng)后，應(yīng)盡可能立即停用致敏藥品，對于尚不能明確致敏藥品的患者，也應(yīng)停用一切可疑藥品。（二）對癥與支持治療l 1

31、、過敏反應(yīng)輕者，停用引起過敏的藥品后癥狀迅速消失，無需任何治療。l 2、過敏反應(yīng)嚴(yán)重或持久者可給與相應(yīng)的藥品治療，如鈣制劑、維生素C、抗組織胺類藥品。l 3、對特別嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（已經(jīng)或即將對患者重要器官產(chǎn)生嚴(yán)重的功能損害，甚至威脅患者生命安全時(shí)可以在嚴(yán)密監(jiān)測下應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。l 4、出現(xiàn)喉頭水腫時(shí)可以出現(xiàn)窒息而危及生命，應(yīng)及時(shí)行氣管切開術(shù)。l 5、出現(xiàn)過敏性休克時(shí)應(yīng)立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素1：1000（1mg/ml）0.5 ml1ml, 或采用腎上腺素靜脈滴注，24g/分，總量100g500g。但要注意室性心律失常與心肌缺血。對于低血壓者應(yīng)采取擴(kuò)容及升壓藥品，如去甲腎上腺素、間羥胺、多巴胺等，也可加用葡萄糖酸鈣。對于出現(xiàn)酸中毒的患者應(yīng)用碳酸氫鈉治療。（三）脫敏療法對于病情需要，而又沒有替代藥品的情況下，可以采用脫敏療法逐漸加用致敏藥品。脫敏療法是采用非常小量的致敏抗原，一般在微微克水平，以后逐漸增加劑量直至達(dá)到治療需要量為止。脫敏療法應(yīng)在備有監(jiān)護(hù)與急救設(shè)備的病房中進(jìn)行，脫敏治療成功后中斷應(yīng)用，如需繼續(xù)用藥，則必須重新進(jìn)行脫敏。五、其它器官