1、5-羥色胺綜合征神經(jīng)科醫(yī)生不可不知的用藥陷阱,趙雙雙,從兩個病例開始：,CASE 1,76歲的女性患者，有10年的帕金森病史，目前服用MAO-B抑制劑雷沙吉蘭1mg qd，患者近4天以來錯誤服用雷沙吉蘭1mg qid后，出現(xiàn)精神異常（錯亂、激越）、間斷意識喪失。送入急診后，患者心率增快，發(fā)熱37.7，血壓劇烈波動，并出現(xiàn)嚴(yán)重的情緒激動、肌強(qiáng)直和不同于以往PD的雙側(cè)肢體震顫，WBC 11.5109/L，CK 195U/L。,CASE 2,72歲的男性患者，有13年的帕金森病史，目前服用雷沙吉蘭1mg qd，近期因“抑郁癥”開始服用帕羅西汀20mg qd，后患者出現(xiàn)精神錯亂，發(fā)熱38.4，大量出汗

2、、過度換氣，以及不同于原有PD特征的四肢震顫，WBC 11109/L，CK 1000IU/L。,以上兩個病例都被診斷為“5-羥色胺綜合征”; 什么是5-羥色胺綜合征呢？顧名思義，是由于體內(nèi)5-羥色胺過多引起的。 因?yàn)?-羥色胺又名血清素（serotonin），因此很多地方又叫做血清素綜合征（serotonin syndrome, SS）。,這是一種用藥產(chǎn)生的，有可能危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。它通常出現(xiàn)在用藥后24h內(nèi)，表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)過度活動和神經(jīng)肌肉異常的三聯(lián)征，其中精神狀態(tài)改變包括焦慮、躁動、錯亂、激越等，自主神經(jīng)過度活動包括發(fā)熱、心動過速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等，神經(jīng)肌肉異

3、常包括震顫、反射亢進(jìn)、肌強(qiáng)直、陣攣等。實(shí)驗(yàn)室檢查?？梢奧BC、CK升高。 由于其后果的嚴(yán)重性，F(xiàn)DA曾專門發(fā)布警告，中國帕金森病治療指南、帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南也均有提及。,5-羥色胺綜合征如何發(fā)生？,眾所周知，5-羥色胺是人體內(nèi)調(diào)節(jié)情緒、情感的重要神經(jīng)遞質(zhì)。抑郁、焦慮的病人往往體內(nèi)5-羥色胺水平降低，對這些病人，臨床上常使用一些增加5-羥色胺水平的藥物。比如，SSRIs抑制突觸前膜對5-羥色胺的再攝取，SNRIs、三環(huán)類藥物（TGAs）抑制對5-羥色胺、去甲腎上腺素的再攝取，這些藥物都會顯著增加5-羥色胺水平。,單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑則是常見的帕金森病

4、治療藥物之一，MAO催化體內(nèi)單胺類物質(zhì)（包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等）代謝。MAO分為A、B兩種亞型，其中負(fù)責(zé)紋狀體多巴胺代謝的主要是MAO-B。司來吉蘭、雷沙吉蘭這類藥物在小劑量時有較好的選擇性，主要抑制MAO-B，減少紋狀體多巴胺的降解，起到治療PD的作用。但劑量過大時，就會失去選擇性，不光抑制MAO-B，還抑制MAO-A，在減少多巴胺降解的同時，也增加5-羥色胺的水平。另外，和其他增強(qiáng)5-羥色胺的藥物聯(lián)用時，兩種機(jī)制共同作用下，也會顯著增加5-羥色胺水平8。這兩種情況突觸間隙里5-羥色胺過量，過度激活突觸后膜上的5-羥色胺受體，就導(dǎo)致了5-羥色胺綜合征發(fā)生。,單胺氧化酶B（MA

5、O-B）抑制劑則是常見的帕金森病治療藥物之一，MAO催化體內(nèi)單胺類物質(zhì)（包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等）代謝。MAO分為A、B兩種亞型，其中負(fù)責(zé)紋狀體多巴胺代謝的主要是MAO-B。司來吉蘭、雷沙吉蘭這類藥物在小劑量時有較好的選擇性，主要抑制MAO-B，減少紋狀體多巴胺的降解，起到治療PD的作用。但劑量過大時，就會失去選擇性，不光抑制MAO-B，還抑制MAO-A，在減少多巴胺降解的同時，也增加5-羥色胺的水平。另外，和其他增強(qiáng)5-羥色胺的藥物聯(lián)用時，兩種機(jī)制共同作用下，也會顯著增加5-羥色胺水平8。這兩種情況突觸間隙里5-羥色胺過量，過度激活突觸后膜上的5-羥色胺受體，就導(dǎo)致了5-羥色胺

6、綜合征發(fā)生。,雖然由MAO-B抑制劑和SSRIs聯(lián)用引起的5-羥色胺綜合征嚴(yán)重且最為常見，但需要注意的并不僅是這兩種藥物。理論上所有增強(qiáng)5-羥色胺能的藥物都有可能引起5-羥色胺綜合征，包括曲普坦類、阿片類、利奈唑胺等均有過相關(guān)報導(dǎo)，我們將其中較為常見的整理如下（表1）:,5-羥色胺綜合征如何診斷？,5-羥色胺綜合征有Sternbach、Radomski等多套診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中敏感性、特異性都比較高的是Hunter標(biāo)準(zhǔn)（表2）：,5-羥色胺綜合征主要的鑒別診斷是抗精神病藥物惡性綜合征（Neuroleptic malignant syndrome，NMS），NMS是由抗精神病藥物，如氟哌啶醇、氯丙嗪、

7、奧氮平等阻斷多巴胺受體引起的，兩者癥狀相似，都會出現(xiàn)精神異常、發(fā)熱、出汗。主要區(qū)別在于5-羥色胺綜合征多持續(xù)不超過24h，而NMS病情發(fā)展長達(dá)數(shù)天到數(shù)周。癥狀上5-羥色胺綜合征出現(xiàn)陣攣、震顫、嘔吐、腹瀉，NMS則表現(xiàn)為嚴(yán)重的運(yùn)動遲緩、鉛管樣肌強(qiáng)直。,5-羥色胺綜合征如何處理？,一旦發(fā)生，應(yīng)立刻停用5-羥色胺能藥物，觀察生命體征并予以吸氧、補(bǔ)液等支持治療，發(fā)熱者予以物理降溫，激越或痙攣者可以使用苯二氮卓類藥物鎮(zhèn)靜，一般癥狀較輕的24h內(nèi)就可以恢復(fù)。中重度患者則可能還需要使用5-羥色胺受體拮抗劑，目前較多使用的是賽庚啶，推薦起始12mg口服，之后每小時2mg直到起效。,5-羥色胺綜合征如何預(yù)防？,5-羥色胺綜合征重在認(rèn)識和預(yù)防，要盡可能避免多種5-羥色胺能藥物聯(lián)用，特別是常見的MAOIs、SSRIs、SNRIs、TGAs、阿片類、曲普坦類這些藥物。如果需要使用則應(yīng)該注意藥物洗脫期。SSRIs中氟西汀半衰期最長，加上其代謝產(chǎn)物半衰期可長達(dá)2.5周，因此，一般認(rèn)為氟西汀停用5-6周后才可以使用MAOIs，而西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林等半衰期較短，需要停藥后至少2周，司來吉蘭的藥物洗脫期也在2周左右。,總之，5-羥色胺綜合征是一種由于用藥引起的，導(dǎo)致5-羥色胺受體過度激活，影響精神狀態(tài)和生理功能，嚴(yán)重時可能致命的疾病。盡管多種藥物