1、1,掌握： 細(xì)胞識別抗原的特點(diǎn)； 細(xì)胞活化的信號要求； CD4及CD8細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)及發(fā)生過程； 了解： 細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程及活化后基因表達(dá)； 抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化。,12章 學(xué) 習(xí) 要 求,2,第十二章 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 T cell mediated immune response,省高校免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,3,機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。,適應(yīng)性免疫應(yīng)答,4,相 關(guān) 內(nèi) 容 復(fù) 習(xí),T細(xì)胞的發(fā)育分化：表達(dá)一種功能TCR；經(jīng)歷兩次生死選擇：陽性和陰性選擇；發(fā)生三次表型變化：雙陰、雙陽、

2、單陽。 T細(xì)胞表面重要的膜分子：TCR-CD3復(fù)合物CD4和CD8CD28（CTLA4）-CD80/86。 APC的概念、種類和特點(diǎn)；抗原提呈的MHC-I類分子途徑和MHC-II類分子途徑。,5,6,7,概述,一、細(xì)胞免疫應(yīng)答： T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從初始T細(xì)胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細(xì)胞并將抗原清除的過程。 二、過程（三個階段）： T細(xì)胞特異性識別抗原階段 T細(xì)胞活化、增殖和分化階段 效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段,8,抗原識別（antigen recognition） 初始T細(xì)胞膜表面的受體TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合的過程。 T細(xì)胞特異活化的第一步。 MHC限制

3、性（MHC restriction） TCR在特異性識別APC所提呈的抗原肽的過程中，必須同時識別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子。,第一節(jié) T細(xì)胞對抗原的識別,9,一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程,MHC II+肽,外源性抗原,CD4+Th細(xì)胞,APC,MHC I+肽,內(nèi)源性抗原,CD8+T細(xì)胞,APC,10,二、APC與T細(xì)胞的相互作用,（一） T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合 （二） T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合,11,（一） T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合,粘附分子配對； 作用可逆且短暫;,T細(xì)胞從抗原肽-MHC復(fù)合物中篩選相應(yīng)的特異性抗原肽； 未能識別特異性抗原肽的T細(xì)胞與APC分離，再次進(jìn)入

4、淋巴細(xì)胞循環(huán)。,“相互選擇”的過程,12,（二） T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合,TCR-CD3 +肽-MHC復(fù)合物 CD4/CD8輔助受體： LFA-1/ICAM-1： 共刺激分子：,13,中心是TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物，以及T的輔助分子（CD4、CD8分子）和相應(yīng)配體，周邊是粘附分子。,APC與T細(xì)胞接觸部位形成的特殊結(jié)構(gòu)-免疫突觸，又稱T細(xì)胞突觸（T cell synapse）。,免疫突觸 （ immunological synapse ）,14,免疫突觸形成的三個階段,免疫突觸的特征和作用,增強(qiáng)TCR和抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用的親合力 促進(jìn)T細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子的相互作用； 參與T細(xì)胞

5、的激活和細(xì)胞效應(yīng)的有效發(fā)揮；,TCR-CD3+抗原肽-MHC LFA-1/ICAM-1；CD45,16,第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化,17,（一）T細(xì)胞活化的第一信號 （二）T細(xì)胞活化的第二信號 （三）細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化,一、T細(xì)胞活化涉及的分子,18, T細(xì)胞活化的第一信號,TCR MHC-肽,CD3分子的活化：ITAM 酪氨酸磷酸化; Lck、Fyn 、 ZAP-70的活化，通過級聯(lián)反應(yīng)活化靶基因。 形成應(yīng)答的特異性；誘導(dǎo)表達(dá)高親合力的IL-2R。,特異性信號,T cell,APC,19, T細(xì)胞活化的第二信號,協(xié)同刺激分子的配對,正性信號,促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定IL-2

6、mRNA。 抗原識別時缺乏第二信號，則導(dǎo)致T細(xì)胞無能（anergy）。,20,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)： TCR胞外區(qū)可識別抗原肽，但胞質(zhì)區(qū)很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的輔助才能將抗原刺激信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)部。,二、T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,21,T細(xì)胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),TCR結(jié)合抗原肽,轉(zhuǎn)錄因子活化,22,抗原刺激（胞外）細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄執(zhí)行效應(yīng),23,基因表達(dá),IL-2基因：作為T細(xì)胞自分泌生長因子， IL-2基因的轉(zhuǎn)錄對T細(xì)胞的活化是必須的。,臨床應(yīng)用的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A和FK506的作用機(jī)制就是抑制IL-2基因的轉(zhuǎn)錄。,四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化,IL-2是參與了T

7、細(xì)胞活化與增殖的最重要的細(xì)胞因子。 IL-4，6，10，15，18等也發(fā)揮重要作用。,IL-2 受體的三種類型,未活化T細(xì)胞,IL-2選擇性作用于活化T細(xì)胞,26,1. CD4+T細(xì)胞的增殖分化,Th1,+IL-12 IFN-,+IL-4,IL-2 IFN-,IL-4 IL-10,抑制,細(xì)胞免疫,體液免疫,Th0,Th2,Th 細(xì) 胞 的 分 化,細(xì)胞因子促進(jìn)Th細(xì)胞分化 Th1和Th2細(xì)胞； 記憶性T細(xì)胞； Th3、 Th17細(xì)胞； Treg細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+） 。,27,生物學(xué)效應(yīng)是殺傷靶細(xì)胞，因此初始性CD8+ T細(xì)胞比CD4+ T細(xì)胞需要更強(qiáng)的共刺激信號。 根據(jù)共刺激

8、信號的來源，CTL的活化有兩種方式： Th細(xì)胞依賴性 Th細(xì)胞非依賴性,2. CD8+T（ CTL ）細(xì)胞的增殖分化,28,CTL作用的靶細(xì)胞多低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子； 需要專職APC參與加工處理抗原； Th細(xì)胞分泌IL-2誘導(dǎo)CTL前體活化。, Th依賴性CTL細(xì)胞活化,2. CD8+T細(xì)胞的增殖分化,需要APC和Th1的輔助,29,2. CD8+T細(xì)胞的增殖分化, Th細(xì)胞非依賴性： 高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC，無需Th細(xì)胞的輔助直接刺激CD8+T細(xì)胞分化為CTL。,30,第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能,三、記憶性T細(xì)胞,二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能,一、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能,Th1細(xì)胞的

9、生物學(xué)活性 Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性 Th17細(xì)胞的生物學(xué)特性,31,一、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能, Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性 介導(dǎo)細(xì)胞免疫主要清除胞內(nèi)感染的病原體 參與遲發(fā)型（IV型）超敏反應(yīng),1、 Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用 2、對淋巴細(xì)胞的作用 3、對中性粒細(xì)胞的作用,32,激活巨噬細(xì)胞,誘生巨噬細(xì)胞,募集巨噬細(xì)胞,IFN- 、CD40L,IL-3、GM-CSF HSC,TNF、MCP-1黏附分子(血管),T與M提呈的Ag作用誘導(dǎo)其活化, Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性 1、 Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用,IL-12, 吞噬殺傷 B 提呈抗原，放大Th1效應(yīng) C 造成組織損傷,巨噬細(xì)胞的作用,33,Mult

10、inucleated giant cell,結(jié)核結(jié)節(jié)：巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的病理性免疫效應(yīng),若巨噬細(xì)胞不能殺傷胞內(nèi)菌, 則局部形成慢性炎癥反應(yīng) - 慢性肉芽腫,34,TB 皮試陽性 （嚴(yán)重）,TB 皮試（典型）,結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)：現(xiàn)象和機(jī)制,問題：感染過結(jié)核桿菌的人為何皮試陽性，沒有感染過結(jié)核桿菌的人為何TB皮試陰性？再次皮試還是陰性嗎？為什么？,35,2、 Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用,-分泌IL-2等，促進(jìn)Th1、CTL和NK細(xì)胞增殖； -分泌IFN-等輔助B細(xì)胞分泌IgG，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的 吞噬作用。, Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性,Helper T Stimulates CTL and B Cells,36

11、,3、Th1細(xì)胞對中性粒細(xì)胞的作用,通過產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-活化、促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬殺傷功能。, Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性,37, Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性,輔助體液免疫應(yīng)答：IL-4、5、10、13等細(xì)胞因子。 參與超敏反應(yīng)性炎癥：活化肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。,38, Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性,39, Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性,分泌IL-17，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。 主要參與炎癥反應(yīng)、感染及自身免疫病。 趨化作用：分泌IL-8、MCP-1。 促進(jìn)造血：G-CSF、GM-CSF，活化中性粒細(xì)胞。 誘導(dǎo)炎癥：IL-1、IL

12、-6、TNF-和PGE2。,40,二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能,效應(yīng)：主要?dú)案淖儭绷说淖陨砑?xì)胞，如胞內(nèi)寄生病原體（病毒、胞內(nèi)寄生菌）的細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞或移植反應(yīng)中的移植細(xì)胞等。CTL原則上可識別清除所有改變了的自身細(xì)胞。 表型：CD8+ T細(xì)胞。 特點(diǎn)：高效、特異，不損傷正常細(xì)胞，受MHC-I類分子的嚴(yán)格限制。,41,CTL細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)的基本過程：, 效-靶細(xì)胞結(jié)合 CTL的極化 致死性攻擊,42, 效-靶細(xì)胞結(jié)合（識別啟動階段）,初始 CTL T細(xì)胞,抗原,效應(yīng)性 CTL,趨化性 細(xì)胞因子,感染部位,LFA1 ICAM1,CD2 LFA3,CTL,靶細(xì)胞,非特異性結(jié)合,特異性結(jié)合,尋找攻

13、擊目標(biāo),靶細(xì)胞,43, CTL的極化,輔助受體向效靶接觸部位聚集，CTL內(nèi)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、高爾基體及胞漿顆粒等均向效-靶接觸部位聚集并重新排列和分布，從而保證CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子只作用于所接觸的靶細(xì)胞而不會對附近正常的細(xì)胞產(chǎn)生影響。,CTL攻擊前的武器準(zhǔn)備 亞顯微結(jié)構(gòu)向效靶結(jié)合部位排列分布,44, 致死性攻擊,穿孔素/顆粒酶途徑 Fas/FasL途徑,CTL對靶細(xì)胞進(jìn)行攻擊 多種機(jī)制誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,CD8+CTL特異識別MHC I-肽復(fù)合物（靶細(xì)胞表面） 穿孔素 形成膜孔道 靶細(xì)胞裂解死亡。 顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞（通過膜孔道）激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)細(xì)胞凋亡。,1、穿孔素（perforin） /顆

14、粒酶（granzyme）途徑,45,2、Fas/FasL途徑,活化后CTL表達(dá)FasL，并分泌TNF，它可與靶細(xì)胞上的Fas和TNF受體結(jié)合，促使靶細(xì)胞凋亡。, 致死性攻擊,靶細(xì)胞,穿孔素,顆粒酶,Caspase 8等, ,CTL,47,CTL:引發(fā)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞,48,三、記憶性T細(xì)胞,記憶性T細(xì)胞（memory T cell，Tm）： 對特異性抗原有記憶能力，壽命較長的T淋巴細(xì)胞。,表面標(biāo)記：CD45RA，CD45RO+,49,記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生,初始 T細(xì)胞,抗原,活化 T細(xì)胞,活化 T細(xì)胞,活化 T細(xì)胞,增殖,記憶性 T細(xì)胞,抗原,First,Again,活化 T細(xì)胞,活化 T細(xì)胞,50,記憶細(xì)胞的功能：,更容易被激活，較低抗原濃度下即可活化,活化時對協(xié)同刺激信號的信賴性降低,分泌更多的細(xì)胞因子且對細(xì)胞因子的作用更加敏感,產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更有效的再次免疫應(yīng)答。,存活？,細(xì)胞免疫應(yīng)答的基本過程,T細(xì)胞對抗原的識別階段 APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程 APC與T細(xì)胞的相互作用 T細(xì)胞的活化、增殖、分化階段 T細(xì)胞活化涉及的分子 T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及基因表達(dá) T細(xì)胞的增殖及分化 效應(yīng)T細(xì)胞的應(yīng)答階段 Th細(xì)胞的效應(yīng) CTL細(xì)胞的效應(yīng) 記憶性T細(xì)胞的形成,52,小 結(jié),細(xì)胞免疫應(yīng)答的三個階段； T淋巴細(xì)胞活化的兩