1、溫州醫(yī)科大學流行病學教研室 石玲燕,病例對照研究,前 言,病例對照研究(case-control study)是分析流行病學研究方法中最基本、最重要的的研究類型之一，是驗證病因假說的重要工具，是一種由果及因的回顧性研究方式。,第一節(jié)概述,概念 按照疾病狀態(tài)或某種衛(wèi)生事件將研究對象分為病例組和對照組，分別追溯其既往（發(fā)病前）所研究因素的暴露情況，并進行比較，以推測疾病與暴露之間有無關聯(lián)及關聯(lián)強度大小的一種觀察性研究,二 基本原理,選擇患有所研究疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照，調(diào)查其發(fā)病前對某個（些）因素的暴露情況，比較兩組中暴露率和暴露水平的差異，研究該疾病與這個（些

2、）因素的關系。,以現(xiàn)在確診的患有所研究疾病的病人作為病例，以不患有該病，但有可比性的個體作為對照。 分組：是否患病 某特定疾?。阂芯康募膊?可比性：病例組和對照組某些特征不應存 在差別，即應均衡,基本原理,基本原理,調(diào)查其發(fā)病前對某個（些）因素的暴露情況，比較兩組中暴露率和暴露水平的差異。 回顧性： 從當前 過去 測量的是暴露情況，而非疾病情況,基本原理,（Exposure）,指研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備 某些特征，或處于某種狀態(tài)。 這些因素、特征或狀態(tài)即為暴露因素。,暴露,通常把導致疾病事件增加的因素稱為 危險因素或致病因素，把導致疾病事件 降低的暴露因素稱為保護因素。 如：年齡、

3、性別、 BMI、血型、特殊職業(yè)暴露、環(huán)境污染、 疾病家族史、吸煙、少食果蔬、高鹽飲食、運動、平衡膳食,暴露因素,暴露因素,對暴露的規(guī)定，盡量采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一的標準；以便交流和比較； 盡量采用定量和半定量的方法。 如電離輻射,病例對照研究示意圖,人 群 或 人 群 樣 本,病例,對照,調(diào)查過去 是否暴露,可 比,a/a+c,b,C,d,b/b+d,回顧性 研究方向 逆向性 研究順序,a,統(tǒng)計分析基本格式,表1 病例組和對照組暴露史比較,病例組暴露率 a/(a+c) 疾病組暴露率 b/(b+d),病例對照研究特點,屬于觀察性研究 是否主動干預 設立對照組 ； 區(qū)分標準 由果推因 ； 論證強度。,

4、研究目的,廣泛探索影響因素 ; 深入檢驗某個或某幾個病因假說; 研究健康狀態(tài)等事件發(fā)生的影響因素； 疾病預后因素研究 臨床療效影響因素的研究.,研究類型,非匹配病例對照研究 匹配病例對照研究.,匹配（matching),匹配又稱配比，即要求對照在某些非處理因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾。 匹配目的：控制混雜因素,匹配時應注意幾個問題：,根據(jù)研究需要，慎重選擇匹配；一般多只匹配年齡、性別， 可疑致病因素或有研究價值的因素不能用作配比因素；,匹配時應注意幾個問題：,配比可采用1：11:R，但不宜超過1:4; 效率2R/(R+1） 匹配過頭（overmatchi

5、ng); 丟失信息；增加工作難度，降低研究效率。,兩種形式,成組匹配病例對照研究：頻數(shù)匹配 個體匹配病例對照研究：,實例1,年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用 己烯雌酚的關系 研究背景 研究步驟 研究結果,背景,19661969年Vincent紀念醫(yī)院7例陰道癌患者，1522歲女青年； 異常：類型異常 時間、地區(qū)分布異常集中； 年齡分布異常； 分布的差異（屬于描述性流行病學范疇）提示了線索：該地區(qū)有某種/些因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關。,Herbst進行了病例對照研究,選病例組：8例，均經(jīng)病理確診； 選對照組：1:4配對，共32個對照， 對照來源： 調(diào)查：設計幾十種有關因素，對病例組、對照組及其她

6、們的母親進行了調(diào)查。 統(tǒng)計學處理：,Herbst 病例對照研究的結論,在比較的因素中，只有三個因素有顯著差別 母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療 (P0.00001) 母親以前流產(chǎn)史(P0.01) 此次懷孕陰道出血史(P0.05) 因有后兩個因素存在才使用己烯雌酚治療 結論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚顯著增加其女兒青春期發(fā)生陰道腺癌危險性。,（一）確定研究目的與類型,暴露 疾病 假設來源： 現(xiàn)況調(diào)查結果 基礎研究 臨床觀察 復習文獻,一.實施步驟,第三節(jié) 研究設計和實施,一 確定研究目的與類型 二 確定研究因素 三 確定研究對象 四 估計樣本含量 五 資料收集,研究類型的選擇需考慮,根據(jù)研究目

7、的 根據(jù)病例的數(shù)量 以較小的病例樣本量獲得較高的檢驗效率 根據(jù)病例與對照在某些重要因素方面的可比性,二 確定研究因素,研究因素的確定 研究因素的規(guī)定 研究因素的收集,一.研究步驟,(二) 制定研究計劃 1. 選擇病例和對照比較的方法 2. 對象的來源和選擇方法及診斷方法 3. 樣本大小的估計 4. 確定調(diào)查因素 5. 其他：如調(diào)查表，質(zhì)控，,一.研究步驟,（三）培訓調(diào)查員與預調(diào)查 （四）實施調(diào)查 （五）資料的整理與分析 （六）提出研究報告,二.設計要點,研究目的: 研究因素 研究對象 樣本含量 資料收集,三 確定研究對象 （一）病例的選擇,要求 診斷可靠：金標準 被選擇的病例具有暴露于調(diào)查因素

8、的可能性 盡量選擇確診的新病例,（一）病例的選擇,類型 新發(fā)病例 現(xiàn)患病例 死亡病例,不同類型病例比較,病例類型 優(yōu)點 缺點 新發(fā)病例 診斷有據(jù)可查 精神打擊影響資料質(zhì)量； 回憶暴露和疾病的 發(fā)病率低疾病不適用。 時序更明確 暴露情況受結果影響小 現(xiàn)患病例 數(shù)量多 信息回憶不可靠； 易摻入疾病遷延或存活 的因素； 死亡病例 省時省錢， 暴露資料不可靠； 很快可以提供研究線索,（一）病例的選擇,來源,從醫(yī)院選擇，以醫(yī)院為基礎,從社區(qū)選擇，以社區(qū)為基礎,不同來源病例的比較,病例來源 優(yōu)點 缺點 社區(qū) 代表性強 不易獲得 調(diào)查困難 耗費人力物力 醫(yī)療機構 節(jié)省費用 代表性差 容易獲得 易產(chǎn)生偏倚 信

9、息較完整、準確 可比性好,（二）對照的選擇,原則 可比性 不患有與研究因子有關疾病的患者 選擇多種病人組成對照組 不能患有研究的疾病,（二）對照的選擇,對照和病例比較的方法 成組比較法： 匹配法：頻數(shù)匹配和個體匹配,（二）對照的選擇,來源 醫(yī)院其它病人（但不能患與欲研究因子有關的疾?。?。 病例周圍的人。（家人、同胞、同事、鄰居） 社區(qū)健康人群中隨機抽樣（代表性好，工作難度大）,不同來源對照的比較,對照來源 優(yōu)點 缺點 人群 代表性好，結果易 費時費錢，參與 推廣至整個人群 率低，回憶偏倚 醫(yī)院對照 易選擇，應答率高 入院率偏倚 信息較準確,不同來源對照的比較,同胞或親戚 可以控制早年環(huán)境暴露影

10、響遺傳易 感性的混雜因素可得到平衡。 同學或同事 可避免社會經(jīng)濟因素的影響 配 偶 可控制成年期環(huán)境暴露等混雜 因素的影響,樣本含量的估計,1.估計原則： 保證所得結果有統(tǒng)計學意義所需的最小樣本數(shù),.影響樣本含量的參數(shù),人群中研究因素的暴露率 比值比 (odds ratio，OR) 值，檢驗的顯著性水平 把握度1- 根據(jù)以上有關參數(shù)查表或代公式計算,2.影響樣本含量的參數(shù),被研究因素在對照人群中的暴露率（率越高樣本越小）。 估計該因素造成的相對危險度（RR）或暴露比值比（OR）： OR越大樣本越小。,2.影響樣本含量的參數(shù),需要達到的檢驗顯著性水平，=0.01樣本大于=0.05。 要求的把握度

11、1-, 把握度要求越高樣本越大。,3.樣本量計算方法 查表法 公式法,舉 例,為研究西安市肺癌與吸煙的關系，欲進行一次病例對照研究。已知西安市普通人群中吸煙率 P0為30%，OR為5.0，為0.05，把握度為0.90。 P1=P0R/(1-P0+P0R)=5*0.3/(1-0.3+5*0.3) =0.68 P(P1+P0 )/2=(0.68+0.3)/2=0.49 、值查表，Z為1.64， Z為1.2,代入公式: N=27.6 病例組與對照組，各需28人 代入近似公式計算，所得結果與原公式接近,資料的收集,調(diào)查內(nèi)容 收集暴露情況資料 疾病資料 調(diào)查表設計 一般項目 疾病情況 可疑因素的暴露情況

12、,注意問題,第四節(jié)、資料分析,原始資料匯總 整理 補充或刪除 核對,病例和對照的資料來源和收集方法應一致,數(shù)據(jù)分析,分析步驟,描述特征 均衡性檢驗 聯(lián)系的顯著性 聯(lián)系的強度,均衡性檢驗,比較病例組和對照組除研究因素以外其他主要特征方面是否有可比性； 兩組間非研究因素均衡可比，才能認為兩組暴露率的差異與發(fā)病有關。,聯(lián)系的顯著性,常用2（卡方）檢驗； 指標意義：檢驗病例組和對照組在暴露方面的差異是否具有顯著性，也就是說暴露與疾病之間的關聯(lián)是否有統(tǒng)計學意義。,資料整理表,成組資料,資料整理表,配對資料,ORad/bc,OR c/b,成組資料,配對資料,聯(lián)系的強度,比值比(odds ratio, OR

13、)來表示,比值：某事件發(fā)生的概率與其對立事件發(fā)生概率之比,OR數(shù)值的意義,OR是兩個概率的比值，其數(shù)值范圍從0到無限大正數(shù)； OR不同的數(shù)值范圍表示不同程度的危險性 OR =1：表示暴露與疾病無關聯(lián)， OR 1：疾病的危險因素，稱“正關聯(lián)”，說明暴 露使疾病的危險度增加 OR 1 ：疾病的保護因素，稱“負關聯(lián)”，說明暴 露使疾病的危險度減少。,OR可信區(qū)間,由于OR值是通過一組樣本調(diào)查所得的點估計值，存在抽樣誤差。因此，應該估計其可信區(qū)間。 如果OR的95%可信區(qū)間包含1，則表明聯(lián)系無統(tǒng)計學意義。,舉 例,吸煙與肺癌病例對照研究,成組資料,1.檢驗病例組與對照組兩組的暴露率差異是否有統(tǒng)計學意義

14、，可以用卡方檢驗。 x=(ad-bc) * n /(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=19.13 p0.001 結論：兩組的暴露率經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在差異。,2.計算暴露與疾病的關聯(lián)強度 上題例子中：OR=688*59 / 650*21=2.97 OR的95%可信區(qū)間：1.834.90 結論：吸煙者發(fā)生肺癌的危險性為不吸煙者的2.97倍。此危險性的95%可信區(qū)間在1.834.90。,口服避孕藥史與血栓栓塞關系的配對研究,對照組,病例組,合計對子數(shù),配對資料,1.計算卡方： P0.001 結論：口服避孕藥史與血栓栓塞在統(tǒng)計學上有聯(lián) 系。,（1351）2/(1357)=26.4,2.計算OR值

15、OR=c/b=57/13=4.4 計算OR95%可信限： 2.57.6 結論：避孕藥暴露史與婦女患血栓栓塞有 聯(lián)系。,混雜因素作用的估計和分層分析,分層資料的整理 暴 露 i層的發(fā)病情況 合 計 特 征 病 例 對 照 有 ai bi n1i 無 ci di n0i 合 計 m1i m0i ni,計算各層的OR,齊性檢驗：如兩組OR無差別，求合并OR 合并OR的計算 計算方法系Mantel與Haenszel兩人所開發(fā)，通常記作ORMH,計算總的2值,式中，ai=各層四格表中的a數(shù)值 E（ai）=m1in1i/ni,估計OR值95%的可信區(qū)間,五.偏倚及其控制,常見偏倚種類 選擇偏倚 信息偏性

16、混雜偏性,偏倚及其控制,1選擇偏倚(selection bias)：對象選擇階段 ：選擇的研究對象不能代表總體而產(chǎn)生，主要是入院率偏倚，現(xiàn)患病例新發(fā)病例偏倚，檢出征候 控制:合理選擇病例和對照，最好是總體人群中符合標準的全部病例為研究對象。如果選用醫(yī)院病例可以從多家醫(yī)院、多科室選。 OR3 ，影響不大,例子,醫(yī)院病房里：冠心病患者，當?shù)厝吮嚷矢撸?非冠心病患者，當?shù)厝吮嚷什簧醺?謬誤：當?shù)厝艘椎霉谛牟?？?原因：冠心病患者中，當?shù)厝俗≡郝矢?，外地?因太遠，住院率低； 非冠心病患者中，兩者比率相當。 -相同特征者(當?shù)厝?，住院率因病種不同而不同,偏倚及其控制,2信息偏倚：也稱觀察偏性，是在收

17、集資料階段由于收集信息的方法有缺陷產(chǎn)生的偏倚； 主要回憶偏倚，調(diào)查偏倚 控制：選用新病例； 設計適當?shù)膯栴}幫助準確回憶； 以醫(yī)療記錄信息代替訪問信息。,偏倚及其控制,3混雜偏倚：是由混雜因素造成的偏性。 混雜因素是指既與研究的疾病有關，又與被研究的因素有關的另一類變量，在研究的過程對兩組的影響不衡均，不好確定其對研究結果造成的影響。 最常見的混雜因素有年齡、性別等 控制方法：匹配法；分層分析；多元分析。,偏倚及其控制,偏 倚 控制措施 1.選擇偏倚選入者與未選入者某些 盡量合理地選擇 特征上存在差異引起 病例與對照 （入院率偏倚、現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚、 檢出征候偏倚、時間效應偏倚） 2.信息偏倚收集信息時由于測量及 多人或多次詢問并比 獲得數(shù)據(jù)的方法不正確而造成 較結果，采用盲法 （回憶偏倚、調(diào)查偏