1、細(xì)胞免疫治療的應(yīng)用,唐田娟 生物治療中心 2014.6,第一部分 腫瘤細(xì)胞免疫治療,腫瘤生物治療起源和現(xiàn)狀,LAK,CD3AK,CIK,DC,非 特 異 細(xì) 胞 毒 性,特 異 細(xì) 胞 毒 性,被動(dòng)免疫,主動(dòng)免疫,TIL,樹突狀細(xì)胞 Dendritic cell, DC,1860年，德國(guó)的解剖學(xué)家Paul Langerhans發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞，當(dāng)時(shí)稱為L(zhǎng)angerhans細(xì)胞 1973年，Ralph Steinman正式鑒定和定義樹突狀細(xì)胞 1992年Steinman建立了應(yīng)用GM-CSF從小鼠骨髓中大規(guī)模培養(yǎng)制備DC的方法 2011年Ralph Steinman獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)

2、現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用”。,樹突狀細(xì)胞與T細(xì)胞的作用,負(fù)載腫瘤抗原的成熟DC細(xì)胞,細(xì)胞回輸,誘導(dǎo)DC細(xì)胞,腫瘤抗原,臨床療效監(jiān)測(cè),DC 細(xì)胞成熟,細(xì)胞分選,6,CIK細(xì)胞的概念,CIK是細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，是將人外周血單核細(xì)胞（PBMC）在體外用多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群對(duì)腫瘤細(xì)胞有高度殺傷能力的異質(zhì)細(xì)胞。,CIK細(xì)胞的作用機(jī)制,CIK細(xì)胞,8,DC/CIK細(xì)胞治療的適應(yīng)癥,手術(shù)后的患者：適用于術(shù)后不愿化療、術(shù)后基本情況較差不能忍受化療的患者，如肺腺癌，胃癌、結(jié)腸癌、食道癌等消化道腫瘤、腎透明細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤，可防止腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。 手術(shù)及放療后的患者：如肺鱗

3、癌、宮頸癌、胰腺癌、喉癌、頭頸部腫瘤。 手術(shù)及化療后的患者：如卵巢癌。 手術(shù)及放、化療以后的患者：如小細(xì)胞肺癌、乳腺癌。 放化療后的患者：如淋巴瘤（T細(xì)胞淋巴瘤除外）。 骨髓移植后或化療緩解后的患者：如白血病、多發(fā)性骨髓瘤。 對(duì)于很多放、化療無(wú)效或不接受放、化療的患者，單獨(dú)使用DC/CIK免疫治療，仍然有效且無(wú)毒副作用。 癌性胸、腹腔積液患者。,10,病例入選標(biāo)準(zhǔn),心功能正常。 病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為腫瘤患者； 選擇DC治療時(shí)，建議獲取自體的腫瘤組織，使用多肽作為抗原負(fù)載，必須HLAA2配型陽(yáng)性； 生活基本自理，卡氏（KPS）體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)60分以上； 預(yù)計(jì)生存期至少大于3個(gè)月；,11,治

4、療流程,12,治療前應(yīng)做哪些檢查項(xiàng)目？,1、血常規(guī)、凝血、傳染四項(xiàng)為必須檢查。 2、肝功、腎功、心電圖臨床檢查； 3、影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物、T細(xì)胞亞群檢查；,細(xì)胞免疫治療的流程？,申請(qǐng)治療 - 完善相關(guān)檢查 - 臨床會(huì)診 - 外周血采集（約0.5小時(shí)）- 細(xì)胞培養(yǎng)（12天）- 細(xì)胞回輸（約15天）- 療效隨訪（1-3個(gè)月）,不良反應(yīng)及護(hù)理,細(xì)胞治療中可能出現(xiàn)的毒副作用主要是寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力。 發(fā)熱常常出現(xiàn)在治療后48 h，體溫一般38 左右，發(fā)熱在24 h 內(nèi)?？删徑?，不需特殊處理。對(duì)體溫超過(guò)39 的患者可用退熱藥解除癥狀。 極少數(shù)患者可能出現(xiàn)惡心等消化道癥狀，個(gè)別患者可見(jiàn)皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，給予對(duì)

5、癥處理可緩解癥狀。 盡量避免應(yīng)用免疫抑制劑，如腎上腺皮質(zhì)激素等。,13,腫瘤綜合治療,14,治療患者情況一般狀態(tài)改善,完成回輸后4周進(jìn)行評(píng)估(204例） 卡式評(píng)分增加 疼痛程度減輕 食欲及睡眠的改善 胸腹水減少,治療患者情況一般狀態(tài)改善,KPS評(píng)分增加20分者 76例（37.2，76/204） 疼痛減輕50 68例(33.3%，68/204) 食欲、睡眠改善者55例 胸腹水減少17例（17/23）,治療患者情況療效評(píng)估,治療后1個(gè)月評(píng)價(jià)療效 針對(duì)可測(cè)量病灶，采用彩超、CT、MRI等影像學(xué)檢查測(cè)量病灶大小(雙徑測(cè)量)，按WHO規(guī)定的評(píng)定腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)，即以患者治療前后影像學(xué)檢查為依據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，

6、分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)變化(SD)和進(jìn)展(PD)。,治療患者情況治療后1個(gè)月療效評(píng)價(jià),治療后1個(gè)月，204人次，其中83人次聯(lián)合化療 CR 1例 PR 56例 SD 92例 PD 49例 Dead 6例 疾病控制率為=(1+56+92)/204=73.0% 有效率=57/204=27.9%,典型病例二,患者吳某，男，62歲，肺癌腦轉(zhuǎn)移。 治療經(jīng)過(guò)： 全腦放療 +3DCRT + 恩度 GP方案聯(lián)合恩度化療6周期 全部治療后半年肺部原發(fā)灶PR，腦轉(zhuǎn)移瘤CR。 繼續(xù)DC-CIK細(xì)胞免疫治療后2個(gè)月： 評(píng)價(jià)CR,收費(fèi)明細(xì),醫(yī)保范圍,惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、肺癌,第

7、二部分 乙肝細(xì)胞免疫治療,目前世界乙肝病毒攜帶者超過(guò)3.5億人； 我國(guó)現(xiàn)乙肝病毒攜帶者9千萬(wàn)以上，占全世界的1/3; 約1/4攜帶者處于活動(dòng)性肝炎，推測(cè)我國(guó)有2-3千萬(wàn) 慢性活動(dòng)性乙型肝炎； 每年因乙肝病毒感染導(dǎo)致的肝硬化肝癌患者死亡人數(shù) 在30萬(wàn)到50萬(wàn)。,流行特點(diǎn)和嚴(yán)重性,1. ,5. 干擾素,耐藥,其他,4. 恩替卡韋,3. 阿德福韋酯,2. 替比夫定,1. 拉米夫定,1-5年：14%、38%、49%、 67%、69%,較拉米夫定耐藥小，不良反應(yīng)1%-10%。 治療104周血清轉(zhuǎn)換率30%,1-5年 0%、3%、11%、18%、29%,1年耐藥發(fā)生率為0，對(duì)已發(fā)生YMDD 變異治療1年耐

8、藥率為5.8%。,不良反應(yīng)多，病人難以耐受，應(yīng)答率低。,不良反應(yīng) 價(jià)格 療程,耐藥,乙肝治療的現(xiàn)狀和困境,CIK細(xì)胞治療慢性乙肝的優(yōu)勢(shì),1、確診慢性乙型、丙型肝炎患者，膽紅素（TBIL） 40U/L，600U/L；HBV-DNA或HCV-RNA陽(yáng)性； 3、其他抗病毒治療效果不佳或反彈，包括對(duì)抗病毒藥物耐藥患者 4、病毒性肝炎誘發(fā)的肝硬化患者 5、與其他抗病毒治療方法如干擾素及核苷類似物等聯(lián)合應(yīng)用,肝病生物治療適應(yīng)癥,1、正在使用免疫抑制藥物，或器官移植后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的患者。 2、肝功能明顯異常：TBIL85umol/LIBIL45 umol/L，ALT600U/L。 3、凝血酶原活動(dòng)度(PTA) 50%，血小板（PLT） 40109/L。 4、嚴(yán)重腹水，有上消化道出血史的患者。 5、有明確感染或者發(fā)熱的患者。 6、有嚴(yán)重的心腦血管疾病、糖尿