1、1,新生兒巨細(xì)胞病毒感染,2,巨細(xì)胞病毒感染是由人類巨細(xì)胞病毒(HCMV) 引起的人類感染性疾病。不同國家及不同經(jīng)濟 狀況感染率不同。 美國 HCMV抗體陽性率: 新生兒 1 3-10歲 3%6.2% 青年人 10%15% 中上階層成年人 40%60% 下層人群 80% 發(fā)展中國家HCMV抗體陽性率: 3歲以下 80% 成年人群 100%,3,我國： 孕婦抗體陽性率 95% 臍血抗CMV IgM 陽性率 0.6 8.5 尿CMV DNA 陽性率 6.5 27.3 明顯高于發(fā)達(dá)國家。先天性感染者死亡率平均為 37. 3% 47. 9%；肺炎、黃疸、溶血性貧血、先心 病較常見; 新生兒間質(zhì)性肺炎中

2、有40% CMV 抗原 或抗體陽性; 乳兒肝炎綜合征中有48. 1%78. 3% 有CMV感染的證據(jù)。,4,孕婦HCMV感染有3040的可能傳給胎兒。 一旦侵入體內(nèi)，將長期或終身存在于體內(nèi)。大多數(shù) 免疫正常的人體，常無明顯臨床癥狀，為亞臨床狀 態(tài)。在亞臨床狀態(tài)下，孕婦仍可垂直傳播給胎兒， 對胎兒的生長發(fā)育造成嚴(yán)重危害人類巨細(xì)胞病毒 新生兒隱性感染率為84.2，活產(chǎn)兒感染占 1% 2，絕大多數(shù)先天性感染的胎兒出生時為隱性感 染，但在生后12年內(nèi)約有1020將發(fā)展成 神經(jīng)系統(tǒng)障礙后遺癥。,5,HCMV又稱為涎病毒，屬于皰疹病毒亞科，直徑為200nm，由分子量約為150106的線狀雙股DNA所組成。

3、為人類皰疹病毒組中最大的一種病毒。HCMV感染特點為受感染細(xì)胞變大，核和胞漿內(nèi)有包涵體，類似貓頭鷹眼，過去稱巨細(xì)胞包涵體病。因單純皰疹病毒亦有相同的細(xì)胞反應(yīng)，故在1960年Weller等于CID嬰兒尿和肝臟中分離出病毒后，改名為巨細(xì)胞病毒。人類一生中的任何時期都可獲得CMV的感染。原發(fā)感染后，患者可從身體各部位（尿、咽分泌物、陰道分泌物、粘液、乳汁、眼淚、血液等）排出病毒，持續(xù)數(shù)周、數(shù)月、數(shù)年，以后病毒逐漸潛伏，復(fù)燃常有潛伏病毒重新激活，再感染可由抗原不同的CMV所致。,6,新生兒HCMV感染的危險因素,1、HCMV感染與社會經(jīng)濟狀況，地理位置，懷孕年 齡，文化背景及生育胎產(chǎn)次等有關(guān)。經(jīng)濟條件

4、差，文 化程度低，胎產(chǎn)次多， HCMV發(fā)病率高 2、HCMV屬性傳播疾病，有資料表明，性活動頻繁 是先天性HCMV感染的重要因素。宮頸HCMV感染與 性活動有關(guān)，較小年齡開始性生活，較多的性伴侶， 為孕婦HCMV感染的危險因素。有學(xué)者調(diào)查表明，性 病門診的病人HCMV-IgM陽性較非性病門診病人的高。,7,3、孕婦IgM陽性率隨年齡的增大而上升。 4、孕婦有病理性生產(chǎn)史者(早、活、死產(chǎn))胎兒 宮內(nèi)感染危險率比正常生產(chǎn)史者高6.25倍。 HCMV感染在孕初期對胎兒損傷程度尤其 嚴(yán)重。它能破壞胎絨毛組織，導(dǎo)致流產(chǎn)、死產(chǎn)。 若破壞不嚴(yán)重，胎兒存活下來，病毒以損傷中樞 神經(jīng)系統(tǒng)為突出，可引起智力發(fā)育不

5、全、小頭畸 形、腦水腫、聽力障礙等先天畸形，嚴(yán)重影響出 生人口素質(zhì)。,8,新生兒HCMV感染的傳播途徑：,宮內(nèi)感染 產(chǎn)道感染 母乳傳播,9,1、 宮內(nèi)感染,HCMV通過胎盤經(jīng)血流或?qū)m頸逆行感染胎兒為 宮內(nèi)感染(稱先天性感染)。經(jīng)胎盤血流感染指孕母 HCMV原發(fā)感染后，產(chǎn)生病毒血癥，孕母的淋巴細(xì) 胞將病毒帶至胎盤，使胎兒血流中的接觸細(xì)胞受染 而感染胎兒。病毒也可經(jīng)宮頸逆行感染宮內(nèi)膜，通 過感染宮內(nèi)膜血管或感染胚胎間質(zhì)或滋養(yǎng)層細(xì)胞使 胎兒受染。臍血HCMV-IgM檢測陽性率4.6，僅5 11在新生兒期和嬰兒早期出現(xiàn)巨細(xì)胞包涵體 病的臨床表現(xiàn)。,10,2、 產(chǎn)道感染,分娩過程中吸入母產(chǎn)道內(nèi)HCMV污

6、染的分泌 物。隱性感染的孕婦，妊娠期可能因體內(nèi)激 素水平和生理上變化，HCMV可被激活，且排 毒隨孕周的增長而增加。多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床 型，有癥狀者在新生兒后期或生后數(shù)月內(nèi)出 現(xiàn)癥狀較輕的CID，生后一般312周開始從 尿中排毒。臍血HCMV-IgM陰性，嬰兒血清 HCMV-IgM陽轉(zhuǎn)，可與先天性感染鑒別。,11,3、 母乳傳播,為生活第一年內(nèi)獲得性HCMV感染的重要來源之 一。血清HCMV抗體陽性的婦女，產(chǎn)后身體多部位可 發(fā)生HCMV活化，乳腺是最常見的部位HCMV在乳 腺的活化高峰在產(chǎn)后212周，排毒時間最少持續(xù) 26個月或更長。Hayes等報道HCMV感染的婦女乳 汁排毒率為2770。 經(jīng)

7、母乳感染的嬰兒，經(jīng)過30120天的潛伏期出現(xiàn)病 毒尿，但多為亞臨床感染。,12,HCMV感染的發(fā)病機理,HCMV(巨細(xì)胞病毒)感染可引起機體的免疫功能降低，特別是細(xì)胞免疫功能下降HCMV感染對胸腺發(fā)育及脾細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞及CTL細(xì)胞的功能有著顯著的影響。 1對胸腺、脾臟的影響 2對免疫細(xì)胞的影響 3抗體有降低HCMV感染的毒力作用,13,1對胸腺、脾臟的影響,實驗室急性HCMV感染的新生豚鼠，胸腺發(fā) 育受抑，T細(xì)胞數(shù)減少，成年鼠感染HCMV 后，88胸腺可檢出HCMV。HCMV感染致 脾功能受影響，脾臟淋巴細(xì)胞對conA刺激 的增殖下降，脾細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2顯著降低。,14,2對免

8、疫細(xì)胞的影響,HCMV感染引起的免疫抑制與病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制有關(guān)。HCMV可以在單核吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞及一些尚未確定的單核細(xì)胞中復(fù)制，其中單核吞噬細(xì)胞最易感染HCMV，淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)中具有重要的調(diào)節(jié)功能和效應(yīng)功能。HCMV感染后，可引起淋巴細(xì)胞的多種免疫功能受損。,15,3抗體有降低HCMV感染的毒力作用,機體受HCMV的感染后，可出現(xiàn)多種抗體。乳汁、宮頸分泌物、唾液中盡管有特異性抗體出現(xiàn)，包括中和抗體。但仍能檢出HCMV，說明抗體并不能阻止病毒擴散胎兒從母體被動獲得的抗體不能阻斷經(jīng)宮內(nèi)，產(chǎn)道或乳汁傳播的感染。,16,研究證明，致死性HCMV攻擊前，在小鼠腹腔 或靜脈注入0.2ml高

9、效價抗HCMV球蛋白，可 完全保護(hù)動物免于死亡。1個月后再用HCMV 等二次攻擊，動物仍全部存活，表明抗體有降 低HCMV的毒力作用。初次感染后，HCMV將 在宿主細(xì)胞中無限期存在成潛伏狀態(tài)?？赡芾?及多種組織器官，尸檢提示肺、肝、胰、唾液 腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸也可能是病毒潛伏場 所。先天性感染的嚴(yán)重程度，與缺乏產(chǎn)生沉淀 抗體的能力和T細(xì)胞對HCMV的應(yīng)答有關(guān)。,17,HCMV感染的分類,18,1根據(jù)病毒在宿主體內(nèi)復(fù)制情況分為：,1)產(chǎn)毒型感染或活動性感染 病毒在宿主體內(nèi)完成復(fù)制，并擴散。 2)潛伏型感染或非產(chǎn)毒型感染 HCMV進(jìn)入宿主細(xì)胞后，沒有子代病 毒產(chǎn)生，也不引起宿主細(xì)胞病變，但受感

10、染的細(xì)胞有HCMVDNA存在。,19,2根據(jù)感染的次序分為：,1)原發(fā)感染：指初次感染 2)再發(fā)感染；指內(nèi)源性潛伏病毒激活或 再次感染外源性不同的病 毒株或再次感染更大劑量 的同種病毒株。,20,3根據(jù)感染時間分為：,1)先天性感染： 指由HCMV感染的母親所生育的子女出 生14天內(nèi)(含14天)證實有HCMV感染，是宮 內(nèi)感染所致。 2)圍生期感染： 指由HCMV感染的母親所生育的子女出 生14天內(nèi)沒有HCMV感染，而于生后第3 12周內(nèi)證實有HCMV感染，是嬰兒于出生過 程或吮吸母乳感染。 3)生后感染或獲得性感染： 指在出生12周后才發(fā)現(xiàn)HCMV感染。,21,4根據(jù)臨床征象分為：,1)全身

11、性感染： 2)HCMV肝炎 3)HCMV肺炎 4)無癥狀性感染,22,1)全身性感染：,如HCMV損害宿主2個或2個以上器官，多見于先天性感染，過去所稱的巨細(xì)胞包涵體病，多見黃疸、肝脾腫大、間質(zhì)性肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常如驚厥，肌無力或軟癱，、腦室鈣化、視神經(jīng)系統(tǒng)萎縮等眼部異常(斜視、視神經(jīng)萎縮等)并見溶血、血小板減少、異常淋巴細(xì)胞增高等血液系統(tǒng)改變。,23,2)HCMV肝炎,嬰兒肝炎綜合征患兒中， 4878有HCMV感染證據(jù)，據(jù)觀察HCMV感染嬰兒肝臟病變發(fā)現(xiàn)1/5出現(xiàn)顯性肝炎，而多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床型肝炎或單純肝腫大伴質(zhì)地異常，但HCMV引起的肝損害多能恢復(fù)。唯先天感染的HCMV性嬰兒黃疸型肝炎

12、病死率達(dá)20，主要死因為肝功能衰竭及并發(fā)肺炎。,24,3)HCMV肺炎,呼吸道感染兒血清HCMV-IgM陽性率高達(dá)40左右，鼻咽部排毒率為34。臨床多見間質(zhì)性肺炎。,25,4)無癥狀性感染，可有2種情況：,a)患兒癥狀、體征全無； b)患兒無癥狀，卻有受損器官的體征和或?qū)嶒灆z查異常。后者又稱亞臨床型感染,26,后遺癥與缺陷病,先天性HCMV感染可引起小頭畸形，腹股 溝疝，膽道畸形，先心病，膽總管閉鎖， 膽囊缺如，多囊腎，巨結(jié)腸，臍疝，皮膚 海綿狀血管瘤等多種先天缺陷；并可遺留 智力障礙，感覺神經(jīng)性耳聾等后遺癥，后 者在圍生期感染兒亦可見到。,27,實驗室診斷依據(jù),單靠臨床表現(xiàn)不能診斷HCMV感

13、染，從臨床標(biāo)本 中分離出病毒，同時抗體呈出4倍以上增加或持 續(xù)抗體滴度升高，將有助于診斷。 1脫落細(xì)胞檢查 2. 病毒分離 3血清抗體檢測 4. DNA探針 5聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR),28,1脫落細(xì)胞檢查,取新鮮晨尿或腦脊液沉渣作涂片，瑞氏、 吉姆薩染色作光鏡檢查，受感染的細(xì)胞變 大、核內(nèi)有嗜酸性巨細(xì)胞包涵體，直徑 810m，占核中央?yún)^(qū)的大部分，似貓頭 鷹眼。本法特異性高，但陽性率低，有時 需多次采樣才獲得陽性結(jié)果。,29,2病毒分離,最好用唾液、尿、血或組織，接種到人的成纖維細(xì)胞內(nèi)繁殖和分離，細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)在1天或數(shù)周后出現(xiàn)，經(jīng)固定和HE染色后可觀察到巨細(xì)胞，核內(nèi)有內(nèi)包涵體，核周暈

14、圈及嗜酸性胞漿內(nèi)包涵體，很象“貓頭鷹眼”(owls eye)亦可用單克隆或多克隆抗體的熒光染色等方法檢查。,30,3血清抗體檢測,最常用的有補體結(jié)合試驗(CF)、間接免疫熒光試驗(IIF)、免疫酶試驗(IEA)、間接血凝試驗(IHA)和放射免疫試驗(RIA)等檢測HCMV-IgG和IgM抗體。 a) 抗HCMV-IgG： b) 抗HCMV-IgM,31,a) 抗HCMV-IgG：,陽性結(jié)果表明HCMV感染，6個月內(nèi)嬰兒需除外 胎傳抗體。 從陰性轉(zhuǎn)為陽性，表明原發(fā)感染。 雙份血清抗體滴度呈4倍增高，可以表明產(chǎn)毒。 在嚴(yán)重免疫缺陷者，可出現(xiàn)假陰性。 IgG分子小，可從母體通過胎盤傳給胎兒， 出生5

15、6個月時特異性IgG抗體仍很高，證明是胎 兒本身的 IgG抗體，母體被動的IgG 抗體一般于生 后數(shù)月(6-8周)內(nèi)逐漸消失。,32,b) 抗HCMV-IgM, HCMV-IgM出現(xiàn)在感染早期，還常在3個月以 內(nèi)下降至非常低的水平，以后被IgG取代。 所以1gM抗體的檢出，可作為近期活動性感染 診斷指標(biāo)。如同時抗HCMV-IgG陰性，表明為 原發(fā)性感染。 新生兒和幼小嬰兒產(chǎn)生IgM的能力較弱，可出 現(xiàn)假陰性。 受患兒體內(nèi)高水平IgG和類風(fēng)濕因子等干擾， 實驗結(jié)果可出現(xiàn)假陽性,33,當(dāng)單份血清標(biāo)本己確定既往有HCMV感 染時，應(yīng)當(dāng)立即留血清標(biāo)本，以及間隔2 周、4周、8周再留血清標(biāo)本，結(jié)合病毒

16、分離可作原發(fā)感染診斷。,34,4. DNA探針,已廣泛應(yīng)用于檢測HCMV，其中以32P標(biāo)記的探針敏感性最高，對某些標(biāo)本來說，雜交方法可能比病毒分離更敏感。,35,5聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR),PCR快速，簡便，特異性和敏感性強，不受標(biāo)本來源的限制可取體液，活檢組織，亦可取石蠟標(biāo)本，尤其是妊娠中期取羊水進(jìn)行PCR檢測利用PCR法監(jiān)測HCMV- IgM陽性及DNA，進(jìn)行孕早期無創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷，降低異常兒出生。對孕婦HCMV-IgM及DNA陽性應(yīng)進(jìn)一步檢測，孕婦羊水，臍血，如己證實HCMVIgM陽性應(yīng)及時終止有感染致畸有危險的妊娠如果均陽性，提示胎兒受感染，可視具體情況對胎兒進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測直到分娩。胎兒

17、分娩后，應(yīng)常規(guī)檢測，臍血查DNA,陽性則檢查胎兒有無異常，無異常與陰性者追蹤觀察，長期隨訪。,36,治 療,37,藥物選擇,更昔洛韋 膦甲酸納 西多福韋 阿昔洛韋( acyclovir) ,用于治療CMV感染的 效果不理想,主要用于其他皰疹病毒的治療。 免疫球蛋白對CMV感染的防治作用尚未得 到證實。,38,以上藥物中以更昔洛韋最為常用，特別對 防治聽力損傷有一定的效果，治療先天性CMV感 染有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的新生兒有明確的優(yōu) 勢。長時間的治療可能會導(dǎo)致病毒耐藥株的出 現(xiàn)，表現(xiàn)為在連續(xù)治療的過程中, CMV的拷貝數(shù) 會出現(xiàn)先降后升的情況,此時可用其他藥物進(jìn)行 替代治療,并繼續(xù)監(jiān)測CMV的

18、拷貝數(shù)。,39,更昔洛韋(丙氧鳥苷)：96年國內(nèi)上市。無環(huán)脫氧 鳥嘌嶺核苷同工異質(zhì)體，經(jīng)磷酸化后可競爭性抑 制HCMV-DNA多聚酶，對病毒DNA聚合酶的親 和力高于正常細(xì)胞15，且能插入病毒DNA 中，終止其復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。因此療效高，副作用 小且不易產(chǎn)生耐藥性，直接滲入病毒DNA，終 止病毒DNA鏈的延長，是目前唯一治療HCMV最 有效的藥物。,40,用法： 胎齡32周，出生體重1200g新生兒可用 劑量：每日510mg/kg，12小時1次，靜脈 滴注，療程6周。 副作用：白細(xì)胞、血小板減少，肝功能損害、 脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，還可能影響精子 生成。,41,孕婦HCMV感染的預(yù)防,首先，我們要加強對HCMV感染的宣教，以提高廣大人民群眾對HCMV感染危害性的