1、09.09.2020,1,Controversies in the Management of Patients With Breast Cancer:Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Women,JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Downloaded from by Ahn Ja on February 8, 2008 from 8. Copyright 2008 by the American Society of Clinical Oncology. A

2、ll rights reserved.,09.09.2020,2,大約20的女性乳腺癌患者發(fā)病年齡小于50歲，而其中的60是ER（）。 50歲以上的患者中，ER（）則達(dá)到80。 他莫昔芬作為最主要的術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療手段，已經(jīng)應(yīng)用了很多年。 近年來隨著芳香化酶抑制劑（AI）在絕經(jīng)后婦女中治療的發(fā)展，重新引起了我們對(duì)絕經(jīng)前婦女雌激素抑制治療的作用以及最佳用藥持續(xù)時(shí)間等問題的興趣。,序言,09.09.2020,3,內(nèi)分泌治療,生理,情緒,性功能障礙 排尿困難 潮熱 認(rèn)知行為異常,長(zhǎng)遠(yuǎn)問題： 不育 骨質(zhì)疏松 心血管意外,09.09.2020,4,許多絕經(jīng)前婦女已經(jīng)準(zhǔn)備好了承受可能出現(xiàn)的大量的癥狀，從

3、而獲得可能只是微小的治療獲益； 但是對(duì)于部分婦女來說，上述這些癥狀也許是不能接受的。,09.09.2020,5,本文討論ER（）的乳腺癌病例。 ER（）者，鑒于大量的臨床事實(shí)證明其對(duì)激素治療無反應(yīng)，不作討論。,09.09.2020,6,早在上世紀(jì)80年代，NSABP的B-14等試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了其在降低復(fù)發(fā)率以及死亡率方面的作用。,TAM,金標(biāo)準(zhǔn),20年,09.09.2020,7,ER(+),ER(?),復(fù)發(fā)率,41,死亡率,34,20ER(?),15年,TAM 5年,事實(shí)上 沒有其他的乳腺癌治療方法 可以象內(nèi)分泌治療這樣 在取得長(zhǎng)期 顯著獲益的同時(shí) 副作用溫和,大量臨床試驗(yàn)證實(shí),09.09.20

4、20,8,41%,34%,09.09.2020,9,從各數(shù)據(jù)可以看出，TAM不但對(duì)改善無疾病生存有效，同時(shí)改善了死亡率。 TAM對(duì)各年齡組均有顯著療效，而且相互之間療效差別不大。 他莫昔芬可以減少39 的ER(+)患者對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn).,09.09.2020,10,在2005年的資料顯示TAM會(huì)增加血栓性疾病和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且有因此導(dǎo)致死亡率上升的趨勢(shì)，但是該影響未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 另外一個(gè)較有趣的現(xiàn)象是TAM可以減少血管性疾病，特別是心血管性疾病的發(fā)病率，同樣有因此導(dǎo)致相關(guān)死亡率下降的趨勢(shì)，該影響未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 推測(cè)原因可能和服TAM后有較低的血脂水平有關(guān)。目前我們初步認(rèn)為TAM在

5、抗腫瘤的同時(shí)，“順帶”有長(zhǎng)期的心血管保護(hù)作用。,09.09.2020,11,另外，50歲以下的婦女可能出現(xiàn)嚴(yán)重毒性的機(jī)會(huì)要小于50歲或以上者。 (在一個(gè)包括了53000名患者的薈萃分析中，絕經(jīng)前的婦女出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌、血管事件、血栓事件的機(jī)會(huì)要小一些。),09.09.2020,12,NSABP P-1 試驗(yàn)13388名服TAM或安慰劑患者中有39是50歲以下。 50歲或以上子宮內(nèi)膜癌relative risk5.33; 95% CI, 2.47 to 13.17 50歲以下子宮內(nèi)膜癌的relative risk1.42; 95% CI, 0.55 to 3.81,09.09.2020,13,TA

6、M 5年,TAM 2年,優(yōu)于,復(fù)發(fā)率,18,死亡率,9,NSABP-B14,09.09.2020,14,TAM 10年,NSABP-B14,不增加療效,縮減患者的無病生存率,增加第二原發(fā)癌,特別,子宮內(nèi)膜癌,09.09.2020,15,TAM beyond 5 years v 5 years ： disease-free survival 78% v 82%; P.03; 7 years after first randomization) 但是一些更長(zhǎng)期用藥時(shí)限的試驗(yàn)仍在繼續(xù)隨訪中。因此TAM的最佳用藥時(shí)限在將來仍然可以繼續(xù)討論。,09.09.2020,16,ER(+),80%-PR(+),

7、20%-PR(-),預(yù)后更差,TAM療效 相似,09.09.2020,17,HER-2過表達(dá)可以導(dǎo)致更差的預(yù)后，關(guān)于HER-2受體對(duì)年輕患者的內(nèi)分泌治療影響，其相關(guān)資料是比較少的。 但據(jù)報(bào)道一組行卵巢切除術(shù)后輔助TAM治療的患者，對(duì)于HER-2陽性以及陰性患者其療效是一樣的。,09.09.2020,18,總體來說，目前的資料支持所有絕經(jīng)前的ER（）婦女均應(yīng)該行TAM治療，包括那些含有不良預(yù)后因素亞型者。 而問題的關(guān)鍵在于在TAM治療的基礎(chǔ)上需要再額外進(jìn)行什么治療？ （比如高危者予卵巢去勢(shì)，HER-2過表達(dá)者予分子靶向藥物治療等）,09.09.2020,19,化療在絕經(jīng)前的早期乳腺癌婦女的輔助治

8、療中扮演著重要的角色。 50歲以下與大于50歲患者相比死亡率減少了38。 問題在于：對(duì)于ER（）的患者，行內(nèi)分泌治療可否在化療的基礎(chǔ)上繼續(xù)增加療效？甚至完全取代化療的位置？,09.09.2020,20,TAM,化療TAM,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比 0.64 （SE0.08）,死亡風(fēng)險(xiǎn)比 0.65 （SE0.10）,減少5年復(fù)發(fā)率 14,減少5年復(fù)發(fā)率 21.6%,絕對(duì)獲益 7.6%,v,對(duì)于含有危險(xiǎn)因素 絕經(jīng)前乳腺癌 單純TAM治療 是不足夠的 St Gallen NCCN 非常明確,09.09.2020,21,化療加和不加TAM復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)0.60 比0.69，年死亡率0.61 比0.76 （化療主要方案是C

9、MF，后期試驗(yàn)研究IBCSG 13-93試驗(yàn)把（淋巴結(jié)陽性）蒽環(huán)類化療方案也加入了） 在IBCSG 13-93試驗(yàn)中，1246名在化療后隨機(jī)加或不加TAM治療5年，結(jié)果加TAM的無疾病生存期HR0.59（p=0.0001）。雖然在隨訪期內(nèi)暫無總生存期的差異。但是已足以提示單純化療是不足夠的。,09.09.2020,22,目前的資料認(rèn)為：對(duì)于含有危險(xiǎn)因素的ER（）絕經(jīng)前乳腺癌，聯(lián)合使用TAM及化療優(yōu)于單用其中任何一種治療手段,09.09.2020,23,序貫還是同期使用他莫昔芬以及化療,目前流行的做法是TAM在化療結(jié)束后再序貫用藥，而非同期使用。 其依據(jù)主要來源于INT-0100試驗(yàn)，該試驗(yàn)報(bào)道

10、序貫用藥可以取得略優(yōu)于同期用藥的效果。 該試驗(yàn)報(bào)道：絕經(jīng)后婦女，淋巴結(jié)陽性者，同期使用TAM以及CAF方案化療，其DFS以及OS與序貫用藥比較分別為 HR 1.20，及1.12。同時(shí)同期用藥會(huì)導(dǎo)致合并血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，尤其是在50歲以上的患者中。,09.09.2020,24,但正相反，在Oxford 2005年的總結(jié)分析資料中，并未發(fā)現(xiàn)序貫用藥存在療效上的優(yōu)勢(shì)。而且，對(duì)于那些更能從內(nèi)分泌治療中獲益的亞組人群中，序貫用藥會(huì)導(dǎo)致有效治療的推遲。,09.09.2020,25,卵巢切除以及卵巢抑制,輔助性手術(shù)切除卵巢始于1889年，在經(jīng)過了近60年后的1947年方首次在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中證明了對(duì)乳

11、腺癌患者的療效。 卵巢抑制,09.09.2020,26,47 ,55 ,其真實(shí)獲益可能會(huì)更大，因?yàn)?7ER(?),Oxford回顧了7601名 50歲以下的病例,09.09.2020,27,該回顧一個(gè)很重要的結(jié)果在于：卵巢切除術(shù)后，5年后降低復(fù)發(fā)率為4.4%，10年后為4.2%，15年后為4.3%。 體現(xiàn)了一個(gè)很強(qiáng)的時(shí)間后續(xù)效應(yīng)。 而目前我們使用LHRH拮抗劑，往往只是短期使用23年，這樣的用藥療程是否足夠呢？ 該回顧結(jié)果顯示兩者在療效上達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。但是卵巢切除術(shù)有優(yōu)于藥物去勢(shì)的趨勢(shì)。,09.09.2020,28,28.4,17.8%,9002名ER(+) 早期乳腺癌病例的薈萃分

12、析,09.09.2020,29,第一行結(jié)果示： LHRH拮抗劑 VS 無處理。前者獲得28.4%的降低復(fù)發(fā)率，以及 17.8%的降低死亡率。但是兩者均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析認(rèn)為： 1）可能與病例偏少（N=338）有關(guān)。 2）藥物去勢(shì)療效稍差于卵巢切除術(shù)，這可能與使用LHRH后，卵巢功能仍有短期表達(dá)有關(guān)。 該薈萃分析的大部分病例應(yīng)用LHRH拮抗劑均予2年時(shí)間。而總體用藥時(shí)間范圍在18個(gè)月到5年之間。,09.09.2020,30,該薈萃分析說明了TAM與卵巢去勢(shì)治療聯(lián)合使用的情況 ：LHRHTAM與單用TAM比較，在降低復(fù)發(fā)率及死亡率方面，HR分別為0.85，0.84。P值分別為P=0.20

13、p=0.33。提示聯(lián)合用藥未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的臨床獲益。這是一個(gè)很重要的結(jié)論。 注意：可能是由于病例數(shù)目不足（N=1013）所導(dǎo)致的目前非統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獲益。,這個(gè)問題將在SOFT試驗(yàn)中進(jìn)一步探討,09.09.2020,31,絕經(jīng)前協(xié)同作用 爭(zhēng)論,卵巢去勢(shì)治療的 療效在40歲以上的病例中，似乎隨著化療的加入而喪失。 在40歲以下的病例中，則仍可取得一定療效。,09.09.2020,32,LHRH拮抗劑屬于年輕MM的專利。 （=40歲者）,09.09.2020,33,假說在INT0101試驗(yàn)中被支持,1503名 淋巴結(jié)陽性 ER（） 絕經(jīng)前患者,蒽環(huán)類化療,化療5年戈舍瑞林,化療戈舍瑞林TAM,9

14、.6年隨訪,化療戈舍瑞林 沒有優(yōu)勢(shì),化療戈舍瑞林TAM DFS 明顯改善 OS 無顯著意義,09.09.2020,34,在這個(gè)試驗(yàn)中一個(gè)潛在的長(zhǎng)遠(yuǎn)的趨勢(shì)對(duì)于40歲以前的患者化療后加戈舍瑞林治療（卵巢抑制治療）可能是有意的。 ？一個(gè)重要的問題： 化療TAM在這個(gè)試驗(yàn)中沒有提到？ 但這個(gè)結(jié)果被Oxford 研究的TAM對(duì)增加化療的意義中被補(bǔ)充。,09.09.2020,35,09.09.2020,36,最近ABCTCG OAS 已經(jīng)報(bào)道了類似的觀點(diǎn),在2144名絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的患者中單純TAM or TAMOAS 。其中942人接受了OAS治療隨訪5.9年，未發(fā)現(xiàn)在無病生存率和總生存率有明顯提高。

15、 另外發(fā)現(xiàn)一個(gè)趨勢(shì)對(duì)于n=56的40歲以下的患者在沒有接受化療治療的情況下可以從OAS獲益。 這個(gè)試驗(yàn)中有多于40的ER（？）的患者可能獲得微小的益處。,09.09.2020,37,對(duì)于卵巢功能沒有被抑制的年輕女性TAM化療或單純的TAM治療，卵巢去勢(shì)能夠獲益。但此之外的卻得不到更多益處。 一個(gè)問題有待解決：因?yàn)閷?duì)于年輕的患者過早的進(jìn)入更年期會(huì)對(duì)情緒以及生活質(zhì)量帶來很大影響。,一個(gè)很有力的證據(jù)證實(shí)：,09.09.2020,38,化療,細(xì)胞毒性,卵巢功能抑制 40歲以上 更明顯,是否化療通過一個(gè)間接的激素治療作用，從而讓絕經(jīng)前婦女進(jìn)一步獲益？,通過,導(dǎo)致,卵巢去勢(shì),09.09.2020,39,0

16、9.09.2020,40,總體的meta分析結(jié)果顯示： 藥物去勢(shì)2年與化療療效不相伯仲。 而且在40歲以下及40歲以上人群無差別。,09.09.2020,41,有66CMF方案，僅32含蒽環(huán)類藥物方案化療，沒有紫杉類藥物化療?；诤髢烧咚幬镌谌橄侔┗熤械牡匚?，及較之CMF方案的療效優(yōu)勢(shì)。 因此，本圖只提示Goserelin 24月等效于CMF方案化療6療程。而不能說等效于化療。 該分析沒有包括TAM的影響因素！沒有證據(jù)顯示 Goserelin比TAM有較好的療效，但TAM有較少的不良反應(yīng),本文作者列舉了 “兩不足”,09.09.2020,42,芳香化酶抑制劑,AI v TAM具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上

17、的確切優(yōu)勢(shì)。 由于AI作用機(jī)制，不適合絕經(jīng)前使用。 卵巢去勢(shì)治療后，使用AI可否取得與常規(guī)絕經(jīng)后婦女用藥相同的療效？ 這在理論上不存在疑問。但是確切效果仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。,09.09.2020,43,對(duì)于那些由于化療而導(dǎo)致過早停經(jīng)的年輕女性患者用藥還要更加小心，因?yàn)槟切┗颊呗殉补δ芸赡軓男禄謴?fù)甚至可能懷孕，這種情況可能會(huì)在停經(jīng)后幾年出現(xiàn)，也可能會(huì)出現(xiàn)在50歲以上的患者。假如在這種情況下被用的話，要密切檢測(cè)雌二醇的變化。,09.09.2020,44,作者推薦了SOFT及TEXT的兩個(gè)正在進(jìn)行中的試驗(yàn)?？梢哉f，這兩個(gè)試驗(yàn)是在一個(gè)最合適的時(shí)機(jī)及時(shí)開展，并進(jìn)行著最時(shí)髦而有趣的課題研究。其結(jié)果值得期待

18、。,09.09.2020,45,09.09.2020,46,1801名 乳腺癌和結(jié)腸直腸癌 絕經(jīng)前患者,戈舍瑞林TAM,戈舍瑞林阿那曲唑,雙膦酸鹽,骨丟失,骨質(zhì)疏松,卵巢去勢(shì)可能會(huì)造成的骨丟失和骨質(zhì)疏松,奧地利人,提醒應(yīng)該定期行骨密度檢測(cè),雖然雙膦酸鹽并不是常規(guī)的給藥的， 但早期的給藥對(duì)于卵巢去勢(shì)的患者是有意的。,09.09.2020,47,骨密度檢測(cè)T值-1.0為正常， -2.5T值-1.0為骨量減少， T值-2.5為骨質(zhì)疏松， T值-2.5且有1處或以上骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。,WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn),另外，骨痛（尤其是腰背部疼痛）是骨質(zhì)疏松的重要癥狀。但部分存在骨痛者的骨密度檢測(cè)結(jié)果卻未見降低，這可能與其椎體有壓縮性骨折，增生，韌帶鈣化或壓縮性骨折發(fā)生在胸椎，引起骨密度假性升高有關(guān)。這時(shí)，胸腰椎側(cè)位片對(duì)診斷有幫助。,09.09.2020,48,所有患者都要檢測(cè)骨密度，并評(píng)估骨質(zhì)疏松性骨折的特異性危險(xiǎn)因素。 對(duì)骨量減少和骨質(zhì)疏松患者，每12年監(jiān)測(cè)骨密度；對(duì)基線骨密度正常者，每25年