1、.,生長(zhǎng)激素在兒科臨床的應(yīng)用,2020/8/26,.,2,生長(zhǎng)激素發(fā)展史,1956年 從人垂體中分離和提純GH(phGH) 1958-1985年 美國(guó)至少有8000名兒童接受這種GH治療 1985年 報(bào)道60名GH治療后患致命的退行性神 經(jīng)疾?。–reutzfeldt-Jakob 病）禁用 體外重組人生長(zhǎng)激素合成成功 hGH的大量臨床應(yīng)用成為可能 1985年- 全球逾20萬(wàn)患者接受治療,2020/8/26,.,3,FDA批準(zhǔn)生長(zhǎng)激素適應(yīng)癥,1985年 兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD） 1993年 慢性腎功能不全腎移植前生長(zhǎng)不足 1996年 HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征 1996年 Turner綜合征

2、身材矮小 1997年 成人GHD替代治療 2000年 Prader-Willi綜合征（PWS）生長(zhǎng)不足 2001年 小于胎齡兒（SGA）持續(xù)矮小 2003年 特發(fā)性矮身材（ISS） 2003年 短腸綜合征（SBS） 2006年 SHOX基因缺失但不伴GHD的患兒,2020/8/26,.,4,兒童的正常生長(zhǎng),兒童生長(zhǎng)發(fā)育分三個(gè)階段 1. 生長(zhǎng)快速期： 生后第一年 25cm 生后第二年 1012cm 2. 生長(zhǎng)穩(wěn)定期： 212歲 平均每年57cm 身高(cm)=年齡7+75 3. 青春期生長(zhǎng)加速期：持續(xù)23年 男孩：2528cm 女孩：2325cm,2020/8/26,.,5,身高預(yù)測(cè)方法,臨床粗

3、略預(yù)測(cè)法（靶身高TH） 男孩身高 （父親身高母親身高13）/ 2 7cm 2 女孩身高 （父親身高母親身高13）/ 2 6cm 骨齡預(yù)測(cè)法相對(duì)準(zhǔn)確但復(fù)雜 如最終身高能達(dá)到TH57cm內(nèi)認(rèn)為生長(zhǎng)正常,.,.,.,.,9,矮小的病因,非內(nèi)分泌性：家族性、特發(fā)性、體質(zhì)性發(fā)育延遲、營(yíng)養(yǎng)不良 生長(zhǎng)激素缺陷 垂體發(fā)育異常 生長(zhǎng)激素缺陷（GHD)、生長(zhǎng)激素釋放激素缺陷、 生長(zhǎng)激素受體缺陷aron綜合征 胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）缺陷 顱腦損傷、腦浸潤(rùn)病變 其他：小于胎齡兒（SGA）、染色體畸變（Turner）、骨骼發(fā)育障礙（軟骨發(fā)育不全）、慢性系統(tǒng)性疾?。I衰）、性早熟等,2020/8/26,.,10

4、,GHD主要病因,遺傳性 GH-1基因突變 GHRH受體突變 pit-1、prop-1突變 先天性 GHRH缺乏 結(jié)構(gòu)缺陷 視-隔發(fā)育不良 胼骶體發(fā)育不良 單-中切牙 前腦無(wú)裂畸形 宮內(nèi)感染,獲得性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 顱咽管瘤 生殖細(xì)胞瘤 膠質(zhì)瘤 組織細(xì)胞增多癥 顱腦放射治療后 顱腦外傷 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變或肉芽腫 暫時(shí)性 社會(huì)心理性侏儒 體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲 營(yíng)養(yǎng)缺乏性生長(zhǎng)遲緩 特發(fā)性,2020/8/26,.,11,2020/8/26,.,12,2020/8/26,.,13,鑒別診斷,生長(zhǎng)激素缺乏（GHD） 特發(fā)性矮?。↖SS） 小于胎齡兒（SGA） Turner綜合征 Prader-Wil

5、li綜合征 體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)育延遲 軟骨發(fā)育不良,2020/8/26,.,14,導(dǎo)致兒童矮身材的重要原因 大部分為特發(fā)性下丘腦、垂體功能障礙 小部分為繼發(fā)性 5%為GH基因缺陷所致 第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)可用GH治療的疾病,生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD),2020/8/26,.,15,GHD診斷標(biāo)準(zhǔn),身高低于同年齡同性別正常兒童平均身高2SD以上或第3百分位 呈均稱性矮小 身高年增長(zhǎng)率5cm或身高增長(zhǎng)率SDS-1 在兩種生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)中GH峰值10g/L 除外慢性肝腎疾病，甲狀腺功能減低，糖尿病等 骨齡落后2年或以上,2020/8/26,.,16,GHD診斷,生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)： 完全缺乏，部分缺乏 GH

6、-IGF1軸功能測(cè)定 IGF-1，IGFBP-3 24hGH分泌譜測(cè)定 尿GH測(cè)定,.,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,血GH測(cè)定,GH缺乏常用篩查試驗(yàn),.,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,血GH測(cè)定,GH缺乏常用確診試驗(yàn),2020/8/26,.,19,實(shí)驗(yàn)診斷缺乏“金”標(biāo)準(zhǔn),GH刺激試驗(yàn)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性還存在很多缺陷 不同的藥物刺激試驗(yàn)中GH峰值的變化很大 同一藥物刺激后結(jié)果的可重復(fù)性欠佳 Taconic等對(duì)49例矮小身材兒分別進(jìn)行兩次精氨酸和L-多巴 刺激試驗(yàn) 精氨酸刺激試驗(yàn) 變異系數(shù)66%89% L-多巴刺激試驗(yàn) 變異系數(shù)86% 檢測(cè)方法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響 Mauras對(duì)13例正常兒童進(jìn)行刺激試

7、驗(yàn)，診斷閾值為7g/L 放射免疫法結(jié)果4/9例為GHD 酶聯(lián)免疫法6/13 免疫功能性GH檢測(cè)為11/13 Tassoni P,et al J Chin Endocrine Metab,1990,71:230-234 Cacciari E,et al J Chin Endocrine Metab,1994,79:1633-1669,2020/8/26,.,20,其他輔助實(shí)驗(yàn)診斷,刺激試驗(yàn)結(jié)合血IGF-1和IGFBP-3水平 IGF-1和IGFBP-3主要受GH的調(diào)節(jié) 血水平相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)明顯的脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化 GH自然分泌量和尿GH來(lái)判斷內(nèi)源性GH分泌狀況 兒童夜間12h/24h血清GH

8、濃度較刺激試驗(yàn)更準(zhǔn)確 反映GH自然分泌 評(píng)價(jià)可通過(guò)24h內(nèi)每間隔2030min采血檢測(cè)GH分泌 但比較費(fèi)時(shí)，繁瑣，臨床上不易開(kāi)展 晝夜尿GH分泌量與血中GH水平正相關(guān) 可反映血GH水平，結(jié)果能反映內(nèi)源GH分泌情況 但每日或每夜排出GH量不恒定，應(yīng)連續(xù)收集幾天晨尿 來(lái)測(cè)定取均值,2020/8/26,.,21,建議GH劑量 0.170.33mg/kg.d或0.070.14IU/kg.d 此劑量大于生理需要量 療效 第1、2年身高增長(zhǎng)率 1012cm/年 第3年至以后 78 cm/年 終身高 終身高SDS在-1-2之間 未治療SDS在-4-6之間,GH治療,2020/8/26,.,22,存在個(gè)體差異

9、 治療開(kāi)始年齡 治療開(kāi)始越早效果越好 GH劑量和療效 療效具有劑量依賴性，大劑量GH更能促進(jìn)身高 的增加 遺傳靶身高(TH) 性發(fā)育開(kāi)始時(shí)身高SDS 第1年身高增長(zhǎng)率,影響療效的因素,2020/8/26,.,23,GHD治療,處于青春期的矮身材GHD 方案一 大劑量GH，建議劑量0.150.2 IU/kg.d 方案二 聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示 GnRHa聯(lián)合GH治療3年后最終身高SDS為-1.3 單用GH者身高SDS為-2.7,2020/8/26,.,24,注射用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)注冊(cè)臨床試驗(yàn),入選標(biāo)準(zhǔn)： 1 419歲未進(jìn)入青春發(fā)育期者； 2 身

10、高低于同年齡、同性別正常兒童相應(yīng)身高標(biāo)準(zhǔn)曲線的-2SD； 3 骨齡低于實(shí)足年齡2歲以上； 4 增高速率5cm/年（治療前觀察身高至少半年，每3月測(cè)定一次身高，此計(jì)算其增高速率）； 5 二種藥物激發(fā)生長(zhǎng)激素試驗(yàn)測(cè)得GH峰值均10ng/ml； 6 治療前根據(jù)Tanner分期：男孩為G1期，睪丸體積4ml,陰毛I(xiàn)期；女孩7乳房為B1期，陰毛I(xiàn)期； 7 蝶鞍MRI未發(fā)現(xiàn)占位性病變； 8 此前從未使用過(guò)生長(zhǎng)激素； 9 有條件進(jìn)行定期隨訪，有條件進(jìn)行正規(guī)無(wú)菌皮下注射者； 10 自愿或監(jiān)護(hù)人愿意接受臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)；,2020/8/26,.,25,Turner綜合征,先天性卵巢發(fā)育不全綜合征 全部或

11、部分體細(xì)胞中一條X染色體完全或部分缺失 是唯一的生后能存活的完全單體病人 發(fā)病率為：1/15001/2500活產(chǎn)女?huà)?染色體核型 單體型45,X 34.9% 典型癥狀 嵌合型 32.2% 癥狀較輕 X染色體結(jié)構(gòu)畸變 26.3%,2020/8/26,.,26,Turner綜合征的生長(zhǎng)特征,2020/8/26,.,27,Turner綜合征的生長(zhǎng)特征,1.5歲時(shí)，50%的TS身高小于第5百分位數(shù) 3.5歲時(shí)，75%的TS身高小于第5百分位數(shù) 嵌合型的TS生長(zhǎng)落后表現(xiàn)不一，但2歲時(shí) 仍有50%身高小于第5百分位數(shù) 成人TS的身高較正常人均值矮20cm左右,2020/8/26,.,28,生長(zhǎng)落后的機(jī)制,

12、Turner綜合征患兒生長(zhǎng)落后的具體機(jī)制不清 生長(zhǎng)激素（GH）分泌異常 存在爭(zhēng)議 SHOX基因缺陷,2020/8/26,.,29,Turner綜合征臨床特征,出生身長(zhǎng)體重落后，手足淋巴浮腫，頸側(cè)皮膚松弛 23歲生長(zhǎng)顯著緩慢，青春期落后明顯，骨成熟 和骨骺融合延遲,成年身高135140cm 主要體征:女性表型;后發(fā)際低;50%頸蹼;盾形胸; 乳頭間距寬;肘外翻;色素痣多;4/5掌骨短;凸指甲 35%伴心臟畸形（主動(dòng)脈縮窄），可有腎臟畸形 外生殖器嬰兒型，小陰唇發(fā)育不良，子宮不能觸及 大部分患兒智能發(fā)育正常,Turner綜合征GH治療建議方案,7-9歲始用GH，可早至2歲開(kāi)始，或身高低于5th百分

13、位 GH劑量0.150.2IU/kg.d(0.375mg/kg.w by AACE) 如開(kāi)始應(yīng)用GH較晚（12歲）,加用蛋白同化激素 Oxandroloner(0.0625mg/kg.d)或Stanozolol(0.0250.05mg/kg.d) 13歲左右（或骨齡12歲）后開(kāi)始加用雌激素 Premarin 0.3125mg/d,3-6月,增至0.625mg/d,12-24月 2年左右（或陰道出血）開(kāi)始人工周期 注意監(jiān)測(cè)身高,體重,骨齡,生長(zhǎng)激素,IGF-1水平 其他醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè),Bryani J,dt al.Health Technology Assessment 2002;6 Neely 11

14、1:692702,2020/8/26,.,31,Turner綜合征患者終身高與GH劑量相關(guān),早期治療，高劑量GH可以達(dá)到較好終身高 85% Turner綜合征女孩長(zhǎng)期GH治療后身高達(dá)正常范圍,2020/8/26,.,32,特發(fā)性矮?。↖SS）,特發(fā)性矮?。↖diopathic Short Stature ISS） 指因目前尚無(wú)可認(rèn)知的原因引起的身材矮小 包括: 家族性矮?。‵SS） 部分生長(zhǎng)激素不敏感 GH神經(jīng)分泌功能不全 特發(fā)性GH缺乏并用GH糾正矮小 正常變異性矮小 體質(zhì)性生長(zhǎng)青春期延遲等,2020/8/26,.,33,ISS診斷標(biāo)準(zhǔn),身高低于正常均值2.25SD 出生時(shí)身高,體重正常,身

15、材勻稱 無(wú)慢性器質(zhì)性疾病 無(wú)明顯,嚴(yán)重的心理、情感障礙,攝食正常 染色體檢查正常 骨齡正?；蛏月浜?生長(zhǎng)速率稍慢或正常 兩項(xiàng)GH激發(fā)試驗(yàn):GH峰值10g/L,2020/8/26,.,34,家族性矮?。╢amilial short stature）,出生時(shí)身長(zhǎng)體重正常，身高增長(zhǎng)速度近似正常兒或 稍慢 身高始終處在低水平，體態(tài)均稱 有明顯的家族史 骨齡與年齡相稱 智能正常 無(wú)第二性征及性器官發(fā)育延遲 其GH自然分泌（生理性分泌）及藥物刺激后的峰值 正常,.,35,體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲 （constitutional growth delay),多見(jiàn)于男孩，有家族史 出生身高、體重正常 生長(zhǎng)速度緩慢，特別

16、是青春發(fā)育前或即將進(jìn)入青春發(fā)育期時(shí) 身高增長(zhǎng)減慢更明顯 性征出現(xiàn)可延遲數(shù)年 骨齡落后 智能正常 GH經(jīng)藥物激發(fā)后，可呈部分缺乏或暫時(shí)性缺乏 延遲的自然青春發(fā)動(dòng)后，有身高增長(zhǎng)的加速和性發(fā)育過(guò)程， 達(dá)到正常的成年終身高,2020/8/26,.,36,ISS治療方案,青春期前 GH 圍青春期 GH+GnRHa 不確切因素 個(gè)體差異，療程，劑量 藥效/價(jià)比，安全性，依從性,2020/8/26,.,37,劑量:目前一般為0.15IU/kg.d 療效: 早期治療和必要時(shí)聯(lián)合GnRHa治療可最大限度增加成人身高 劑量效應(yīng)相關(guān)性 GH治療對(duì)ISS終身高的影響報(bào)道不一致 1997年以前的研究顯示可使終身高增加3

17、-5cm 1998年和1999年兩個(gè)大的試驗(yàn)中心的結(jié)果則為7cm 2002年對(duì)1089名ISS治療表明GH治療組身高較對(duì)照高4-6cm,ISS GH治療療效,2020/8/26,.,38,國(guó)內(nèi)GH治療ISS起始年齡較晚,國(guó)外：610歲 59% 1014歲 34% 國(guó)內(nèi)：5-10歲 23% 11-16歲 70%,1. Bert Bakker1,et al. J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print November 13, 2007 as oi:10.1210/jc.2007-1581,數(shù)據(jù)來(lái)源：金賽患者數(shù)據(jù)庫(kù)(N=5529),數(shù)

18、據(jù)來(lái)源：NCGS（N=1853),2020/8/26,.,39,國(guó)內(nèi)GH治療ISS的療程不足,ISS患者平均用藥時(shí)間僅5月余,數(shù)據(jù)來(lái)源：金賽患者數(shù)據(jù)庫(kù),.,40,療效隨起治年齡增加而降低,Bert Bakker1,et J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print November 13, 2007 as doi:10.1210/jc.2007-1581,治療第一年生長(zhǎng)速率（cm/y）,2020/8/26,.,41,GH治療ISS的最佳治療年齡是5歲至青春早期 建議在治療一年后評(píng)價(jià)療效 足夠的治療療程決定ISS患兒的終身高 中國(guó)矮小

19、診治指南要求：矮小治療療程不宜短于12年,2020/8/26,.,42,小于胎齡兒（SGA）,定義: 指出生體重和（或）身長(zhǎng)低于第10百分位的新生兒 指出生體重和（或）身長(zhǎng)低于-2SD或第3百分位的新生兒 發(fā)生率:人群中3%-10% SGA與宮內(nèi)發(fā)育遲緩 IUGR：胎兒的生長(zhǎng)狀態(tài),如果兩項(xiàng)宮內(nèi)生長(zhǎng)指標(biāo)低于正常, 提示胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)速率減慢 SGA：小兒出生時(shí)的狀態(tài),與胎齡不符的低體重和/或短身長(zhǎng),2020/8/26,.,43,小于胎齡兒（SGA）的病因,母親因素: 感染; 慢性疾病:高血壓,貧血; 不健康的生活方式:吸煙,酗酒,吸毒等; 妊娠期營(yíng)養(yǎng)不良; 其他:年齡,身高,體重,種族等,胎盤(pán)因素

20、: 胎盤(pán)功能不全; 梗死; 胎盤(pán)早剝; 血管畸形等,胎兒因素: 基因缺陷; 染色體或其他遺傳缺陷疾病; 先天性畸形; 宮內(nèi)細(xì)菌或病毒感染; 多胎等,2020/8/26,.,44,追趕生長(zhǎng)與矮身材-SGA的生后生長(zhǎng),SGA生后生長(zhǎng) 出生時(shí),5%診斷為SGA 生后6個(gè)月內(nèi)大部分出現(xiàn)追趕生長(zhǎng) 2歲時(shí),13%身高-2SD; 18歲時(shí),8%身高-2SD. SGA兒童期追趕生長(zhǎng) 218歲之間,僅5%出現(xiàn)追趕生長(zhǎng); 2歲后無(wú)追趕生長(zhǎng)者成年矮身材發(fā)生危險(xiǎn)性,2020/8/26,.,45,追趕生長(zhǎng)與矮身材SGA的生后生長(zhǎng),無(wú)追趕生長(zhǎng)矮身材 10%左右的SGA兒童不顯示追趕性生長(zhǎng)，導(dǎo)致兒童期和成年后身高低于正常均

21、值的-2SD SGA導(dǎo)致的矮身材占成人矮身材20% 低出生體重兒矮身材機(jī)率適于胎齡兒（AGA)5倍 低出生身長(zhǎng)兒矮身材機(jī)率AGA 7倍,2020/8/26,.,46,GH治療前的隨訪,如果3歲以后仍有持續(xù)性身材矮小則難以實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，建議由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生隨訪 骨齡并非預(yù)防身高的可靠指標(biāo)，需進(jìn)行矮身材的相關(guān)檢查 診斷SGA并不排除同時(shí)有GHD GH治療前是否需GH刺激試驗(yàn)存在爭(zhēng)議 多數(shù)SGA自發(fā)分泌的GH處于低水平，血IGF-1水平也較低,2020/8/26,.,47,GH治療小于胎齡兒矮小兒童期臨床試驗(yàn),入選標(biāo)準(zhǔn)： 臨床診斷為小于胎齡兒患者 年齡4歲，女6歲、男7歲，性別不限； 青春期前 (T

22、anner I期) 出生后兩年內(nèi)沒(méi)有實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕 入組時(shí)身高低于同年齡同性別兒童的 -2 SDS 身高生長(zhǎng)速率低于5cm/年 一年內(nèi)任一項(xiàng)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)中，血清生長(zhǎng)激素峰濃度 10 g/L 骨齡年齡1 糖調(diào)節(jié)功能正常 出生胎齡37周 從未接受過(guò)生長(zhǎng)激素治療 受試者及其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū),2020/8/26,.,48,SGA的rhGH治療,目的 初級(jí)目標(biāo):促進(jìn)青春期前線性生長(zhǎng), 使身高在兒童早期正?；?二級(jí)目標(biāo):兒童晚期（青春期）保持正常身高 終級(jí)目標(biāo):達(dá)到正常成人身高,2020/8/26,.,49,SGA矮身材rhGH的治療指征,美國(guó)FDA的治療指征 出生體重和（或）身長(zhǎng)低于同胎齡平均值

23、-2SD 2歲時(shí)未能實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，身高低于同年齡，同性別兒童正常均值-2SD 沒(méi)有其他明顯限制生長(zhǎng)的因素存在 歐洲EMEA的治療指征 2歲時(shí)未能實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，身高低于同年齡，同性別兒童正常均值-2.5SD 遺傳靶身高低于-1SD,.,50,SGA的rhGH治療,rhGH劑量 主張劑量個(gè)體化 SGA病因多樣,矮身材發(fā)生機(jī)制不同 存在劑量依賴效應(yīng) 劑量越大,促生長(zhǎng)效果越好 推薦劑量 LWPES指南推薦劑量:50-70g/kg.d(0.15-0.21 IU/kg.d) FDA批準(zhǔn)劑量:70g/kg.d（0.21 IU/kg.d或0.48mg/kg.w） EMEA批準(zhǔn)劑量:0.035 mg/kg.d(

24、約0.1IU/kg.d),.,51,Prader-willi綜合征,由于父源性印跡SNRPN基因和其他一些基因的缺失引起的一種綜合征 臨床表現(xiàn) 胎兒期活動(dòng)減少 肥胖 肌張力低下 智力發(fā)育障礙 矮身材、手腳短小 低促性腺素性功能減退,2020/8/26,.,52,糖原累積?。╣lycogen storage disease,GSD）,是一組由于先天性酶缺陷所導(dǎo)致的糖代謝障礙疾病 有12型，以型最多見(jiàn)，因缺乏葡萄糖-6-磷酸酶所致 型與、型以肝臟病變?yōu)橹?、型則以肌肉組織受損為主 除型為X-連鎖隱性遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳病,.,53,粘多糖病(mucopolysacharidosis，M

25、PS),由于溶酶體中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各種組織沉積而引起的不完全相同的一組疾病。 以骨骼的病變?yōu)橹?，還可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血 管系統(tǒng)以及肝、脾、關(guān)節(jié)、肌腱、皮膚等 根據(jù)臨床表現(xiàn)和酶缺陷，MPS可分為等6級(jí)， 其中型已改稱為H/S型 每型又有若干亞型 除型為性連鎖隱性遺傳外，其余均為常染色體 隱性遺傳病,2020/8/26,.,54,粘多糖病的診斷,篩查試驗(yàn)：甲苯胺藍(lán)呈色法，也可用醋酸纖維薄膜電泳來(lái)區(qū)分尿中排出的粘多糖類型，并協(xié)助分型 各型MPS的確切診斷需測(cè)定白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞特異酶的活性,2020/8/26,.,55,粘多糖?。撼舐嫒荩侯^大、頭型異常、 骨

26、骼畸形：下肢畸形、脊柱畸形 矮?。?智力障礙：,2020/8/26,.,56,軟骨發(fā)育不全(achondroplasia,ACH),屬于軟骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一種發(fā)育異常，為常染色體顯性遺傳 出生時(shí)即有明顯的身材矮小 主要為四肢短，特別是上臂和大腿最為明顯， 而軀干正常 特殊面容，如頭大，面寬，前額突出，鼻梁扁平 胸廓扁平，肋緣外翻 腹部前突，臀部后翹 手短而寬，下肢彎曲，步態(tài)搖擺 智力和性發(fā)育正常,.,57,軟骨發(fā)育不良：頭大、前額突出,2020/8/26,.,58,2020/8/26,.,59,成骨不全（ osteogenesis imperfecta）,以反復(fù)多發(fā)性骨折和骨畸形為特

27、點(diǎn) 先天性成骨不全（重型） 遲發(fā)型成骨不全（輕型）,先天性成骨不全： 骨折始于胎兒或新生兒期 患兒身矮，肢體粗短，伴多種骨畸形 常因顱內(nèi)出血致宮內(nèi)死亡或早年夭折,2020/8/26,.,60,遲發(fā)型成骨不全特點(diǎn)：,出生后一年出現(xiàn)骨折和骨骼畸形，常伴短齒，齲齒， 脊椎側(cè)凸，胸廓畸形，彎肋，駝背，短頸，下頜前突 常有藍(lán)色鞏膜 部分有傳導(dǎo)性或神經(jīng)性耳聾 患兒生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)和血清IGF-1水平正常 X線片可見(jiàn)多外病理性骨折，骨折后的畸形愈合,2020/8/26,.,61,慢性腎功能衰竭(CRF),長(zhǎng)期慢性腎功能衰竭可嚴(yán)重影響患者的生長(zhǎng)發(fā)育 大劑量的生長(zhǎng)激素可以改善患兒的終身高 38名青春期前的CRF

28、患兒的隨機(jī)對(duì)照研究 給予GH治療身高SDS可以增加1.4 而未治療者在觀察期間身高SDS反而下降0.6,Haffner D ,et al.N Engl J Med.2000,343:923-930 Myers SE,et al Eur J Pediatr ,1999,158:245-149,2020/8/26,.,62,性早熟與矮小,.,63,中樞性性早熟,診斷依據(jù) 第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲，男童9歲前 血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平： 促性腺激素基礎(chǔ)值，如LH5.0IU/L示性腺軸已發(fā)動(dòng) GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH2.5g/kg,100g/m2,iv,0,30,60min采血 LH峰值

29、F12IU/L，男性25IU/L,LH峰值/基值3，LH/FSH峰值比值0.61(RIA)， 性腺增大：女孩B超顯示子宮增大，卵巢內(nèi)見(jiàn)到卵泡(卵巢容積1ml，任一側(cè)卵巢內(nèi)直徑4mm的卵泡數(shù)達(dá)到4個(gè)以上)。男孩睪丸容積4ml，并進(jìn)行性增大 線性生長(zhǎng)加速 骨齡提前，超過(guò)實(shí)際年齡1歲以上 血清性激素水平升高至青春期水平,中樞性（真性）性早熟診治指南 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組 中華兒科雜志。2007 ，45：426-7。,2020/8/26,.,64,rhGH聯(lián)合應(yīng)用GnRHa,GnRHa 抑制性腺發(fā)育，降低性激素水平 延緩骨骺融合 改善患者終身高 延長(zhǎng)rhGH治療時(shí)間,.,65,GnR

30、Ha + GH治療,Pasquino AM, JCEM,1999, 81: 948-51; Kamp GA,JCEM,1991,72, 301-7; DiMartino-Nardi J, JCEM,1991, 73:902-6; Sklar,CA, JCEM, 1991,73:734-8; Volta C. ACTA BIOMED, 2005; 76; 73-78.,臨床現(xiàn)象： 部分CPP患兒在GnRHa治療第1-3年， GV明顯降低（如 第3百分位數(shù)）。 機(jī) 制： (1) GHIGF-I軸： 如 GH脈沖分泌幅度下降； IGFBP-3/IGF-1 比率異常 游離 IGF-1下降； 刺激或自發(fā)

31、的GH分泌下降等。 但 GH分泌脈沖次數(shù)無(wú)變化。 (2) 性激素： E對(duì)促進(jìn)骨的增殖， 對(duì)GHIGF軸的正性誘導(dǎo)作用。 (3) 生長(zhǎng)板： 治療前患兒過(guò)早受到E的刺激 提前老化。,2020/8/26,.,66,首次應(yīng)用 1991, Oostdijk (Department of Paediatrics, Universities of Leiden, Rotterdam, The Netherlands) “Long-term results with a slow-release gonadotropin-releasing hormone agonist in central precoci

32、ous Puberty” 3例CPP女孩，曲普瑞林治療3年 GV 3.2-3.6 cm/y，PAH 第3百分位數(shù)； GnRHa + GH治療18m后，PAH改善。,Acta Paediatr Scand ,1991; 372 (Suppl) : 39-45,GnRHa + GH治療,2020/8/26,.,67,rhGH可改善以下指標(biāo): 體重指數(shù)(BMI):正?；?血脂:顯著降低 血壓:平均收縮壓降低 骨代謝:改善骨質(zhì)疏松,增加骨密度 面部特征改善 社會(huì)心理障礙 總智商增加 自我知覺(jué)改善 行為問(wèn)題減少,rhGH治療的其他作用,2020/8/26,.,68,GH治療,GH劑量 0.1IU/kg.

33、d可以促進(jìn)身高增加，改善體脂及呼吸功能 治療建議 骨齡應(yīng)小于17（男孩）和15歲（女孩）身高-2SD或增長(zhǎng)速率-1.5SD持續(xù)2年 同時(shí)通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)控制體重 副作用 重度肥胖患兒可能并發(fā)嚴(yán)重的呼吸功能障礙而致死,.,生長(zhǎng)激素兒科臨床應(yīng)用指南,.,70,每3個(gè)月隨訪一次 身高，體重，計(jì)算身高SDS，身高增長(zhǎng)率SDS 調(diào)整劑量 注射技巧，依從性 密切觀察治療者是否出現(xiàn)副反應(yīng) 骨齡 除非是對(duì)一些發(fā)育已到晚期的患者，否則骨齡檢測(cè)并非必需 IGF-1和IGFBP-3 每年測(cè)定一次，并保持在同年齡同性別兒童正常水平 甲狀腺功能和空腹血糖 治療開(kāi)始后第3，6，12個(gè)月時(shí)檢測(cè)，此后每年檢查一次,治療后隨訪,

34、.,71,療效不理想者存在的可能因素,注射技巧是否掌握 患者是否具有良好的依從性 劑量是否適當(dāng) -及時(shí)調(diào)整劑量 是否伴有甲狀腺功能減低 -及時(shí)補(bǔ)充甲狀腺素 診斷是否正確,2020/8/26,.,72,rhGH劑量:劑量依賴促生長(zhǎng)效應(yīng) 治療開(kāi)始的年齡:年齡越小,療效越好 治療開(kāi)始時(shí)身高與遺傳身高的差距: 差距越大,效果越好 療程:終身高 生長(zhǎng)速率2cm/y;骨齡:女孩14歲,男孩16歲,影響療效的主要因素,.,73,影響終身高的因素及措施,Bajpai Anurag.Menon P SN.Indian J Pediatr 2005;72:139-144,2020/8/26,.,74,GH劑型,貯

35、存形式 多以凍干粉針劑的形式保存，有藥之前配成水劑 水針劑產(chǎn)品 注射方式 傳統(tǒng)GH通過(guò)注射器抽吸后再注入皮下 現(xiàn)有水劑型專用注射系統(tǒng) 無(wú)針注射器給藥 新劑型的開(kāi)發(fā) 長(zhǎng)效、緩釋或口服制劑（納米技術(shù)、小分子轉(zhuǎn)運(yùn)載體等） 其他劑型：鼻噴、栓劑、貼劑和凝膠等 部分制劑已開(kāi)始進(jìn)行，期臨床試驗(yàn),2020/8/26,.,75,GH給藥方式,GH注射時(shí)間和頻度 每天注射給藥優(yōu)于間斷分次給藥 每天注射給藥患者身高增長(zhǎng)率、IGF-1反應(yīng)性和血GH 水平均優(yōu)于間斷分次給藥 每天兩次給藥并不優(yōu)于每天一次給藥 每日晚間與早上中午給藥的比較 每日晚間給藥較中午和早上給藥可產(chǎn)生更好的血GH水平、IGF-1反應(yīng)性及GH藥物代

36、謝動(dòng)力學(xué)圖譜 GH用藥一般是每日晚間一次皮下注射給藥,2020/8/26,.,76,治療中注意事項(xiàng),體重較輕又不伴有糖尿病陽(yáng)性家族史的患者 需每年測(cè)定一次空腹血糖和胰島素 青春期肥胖及有其他糖尿病易患因素的患者 需進(jìn)行更深入的糖和胰島素代謝檢測(cè) 長(zhǎng)期治療的患者 定期監(jiān)測(cè)血壓和血脂水平,2020/8/26,.,77,rhGH治療安全性,安全,耐受性好 骨齡: 不加快骨成熟 身體比例:不改變正常比例 青春期:不影響開(kāi)始時(shí)間和進(jìn)程 糖代謝:不引起持久性異常 治療期間可出現(xiàn)或加重胰島素抵抗，停藥后恢復(fù) 未見(jiàn)引起2型糖尿病 與rhGH治療劑量無(wú)關(guān),2020/8/26,.,78,具有較好的安全性 常見(jiàn)的副作用 頭痛和嘔吐，可隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而加劇 顱內(nèi)高壓 股骨骺滑脫 男性乳腺發(fā)育 幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 治療包括短時(shí)性減少劑量或停止使用GH,GH治療的安全性,.,79,長(zhǎng)期治療的安全性證據(jù),Stephen F, et al. J Clin Endocrinol Metab 90: 5247-5253, 2005,GH長(zhǎng)期治療ISS時(shí)不良事件的發(fā)生率與正常人群中的預(yù)期發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,.,80,對(duì)糖尿病發(fā)病率的影響,GH治療可增加空腹血糖 不增加糖尿病的發(fā)病率 NCGS