1、全身炎癥反應(yīng)綜合征 systemic inflammatory response syndrome,三、防治原則,二、多器官功能障礙,一、全身炎癥反應(yīng)綜合征,概要,四、小結(jié),1、定義,1991年ACCP/SCCM（美國胸科醫(yī)師學(xué)會與危重病醫(yī)學(xué)會）公布的SIRS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：,凡是符合兩個或兩個以上標(biāo)準(zhǔn)的可診斷為SIRS。,2、診斷標(biāo)準(zhǔn),表1SIRS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),持續(xù)高代謝：耗氧量、通氣量增加、高血糖癥、蛋白消耗增多、負(fù)氮平衡以及高乳酸血癥等。 高動力循環(huán)狀態(tài)：高心輸出量、低外周血管阻力。 過度的炎癥反應(yīng)：除全身炎癥的典型癥狀外，還包括多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的失控性釋放。,3、主要臨床特征,

2、1）感染性因素70%左右的SIRS由感染引起，臨床多見繼發(fā)于急性腹膜炎、大面積燒傷等的大腸桿菌和綠膿桿菌所致的敗血癥。肺部感染也是常見的原因，主要發(fā)生在老年人。 2）非感染性因素嚴(yán)重的組織創(chuàng)傷，如多發(fā)性骨折、大面積燒傷、大手術(shù)或低血容量性休克等情況下，患者有全身性感染的典型癥狀，但血中檢測不到細(xì)菌或內(nèi)毒素，主要是由創(chuàng)傷的直接損害作用和壞死組織介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的。急性出血性壞死性胰腺炎也是引起SIRS的一個重要原因。,4、病因,圖1SIRS的病因,5、始動環(huán)節(jié),1）內(nèi)毒素的全面啟動作用 內(nèi)毒素，即脂多糖（LPS）。LPS進(jìn)入血液循環(huán)后，與脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide

3、 binding protein, LBP）結(jié)合形成復(fù)合物。這種復(fù)合物通過與單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面高親和力的受體CD14結(jié)合再作用于TLR4受體，引起靶細(xì)胞激活并釋放一系列的炎癥介質(zhì)。,圖2內(nèi)毒素啟動全身炎癥反應(yīng)綜合征,圖3LPS導(dǎo)致炎癥介質(zhì)泛濫的機(jī)制,1）內(nèi)毒素的全面啟動作用,2）器官血流量減少和再灌注損傷 嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、急性出血性壞死性胰腺炎、燒傷時重要器官微循環(huán)血液灌注減少，引起缺血缺氧，造成器官組織損傷。 在復(fù)蘇治療后的患者，體內(nèi)發(fā)生缺血-再灌注損傷。缺血再灌注導(dǎo)致大量氧自由基和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、微血管內(nèi)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附增加，發(fā)生廣泛的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，造成組織損傷。,

4、3）腸屏障功能受損及腸細(xì)菌移位 有些SIRS患者沒有明顯的感染灶，但其血培養(yǎng)中可見到腸道細(xì)菌，為什么呢？ 可能原因是多種病因造成腸黏膜的機(jī)械屏障結(jié)構(gòu)或功能受損，使大量細(xì)菌和內(nèi)毒素吸收入血，通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝，而且危重病人常有單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能明顯降低，即肝枯否細(xì)胞對內(nèi)毒素的濾過滅活能力下降，造成細(xì)菌和內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)，繼而激活各處的效應(yīng)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致SIRS的發(fā)生和發(fā)展。,圖4腸屏障功能受損及腸細(xì)菌移位,1炎癥細(xì)胞活化 2炎癥介質(zhì)泛濫 （1）細(xì)胞因子泛濫 （2）脂類炎癥介質(zhì)泛濫 （3）粘附分子類表達(dá)增多 （4）氧自由基與NO （5）血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化,6、發(fā)病機(jī)制,1炎癥細(xì)胞

5、活化 炎癥細(xì)胞包括：中性白細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞。 它們一旦受到刺激，會發(fā)生細(xì)胞變形，分泌炎癥介質(zhì)、溶酶體酶或凝血因子，形態(tài)上伴有脫顆粒的變化以及細(xì)胞表面表達(dá)黏附分子，這個過程稱為炎癥細(xì)胞激活（activation of inflammatory cells）,2炎癥介質(zhì)泛濫 炎癥細(xì)胞激活后會釋放炎癥介質(zhì)。在炎癥過程中由細(xì)胞釋放或由體液中產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)(inflammatory mediators)。 炎癥介質(zhì)的特點： 來源于細(xì)胞和血漿； 通過受體介導(dǎo)發(fā)揮作用； 可使靶細(xì)胞產(chǎn)生第二級炎癥介質(zhì)； 一種介質(zhì)可作用于一種或多種靶細(xì)胞； 有潛在的致?lián)p傷

6、能力。,2炎癥介質(zhì)泛濫炎癥介質(zhì)的分類： 炎癥介質(zhì)按其來源分為細(xì)胞源性和血漿源性，細(xì)胞源性又分為細(xì)胞因子、脂類炎癥介質(zhì)、黏附分子和自由基。,表2炎癥介質(zhì)的分類,2炎癥介質(zhì)泛濫（1）細(xì)胞因子泛濫： 細(xì)胞因子(cytokine)是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱。 細(xì)胞因子的特點： 細(xì)胞因子都是蛋白質(zhì)； 主要由免疫細(xì)胞分泌； 通過靶細(xì)胞上的高親合性受體作用。 細(xì)胞因子的分類： 細(xì)胞因子按其功能分為：腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子- 家族、趨化因子等。目前研究最多和最清楚的是腫瘤壞死因子(TNF-)。,a.腫瘤壞死

7、因子(tumor necrosis factor,TNF-) TNF-的發(fā)現(xiàn)： P.Bruns 發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染后腫瘤壞死（1900）； W.Coley 用細(xì)菌提取物進(jìn)行腫瘤治療； Shear從細(xì)菌提取物分離到與腫瘤壞死有關(guān)的LPS（1944）； G.Algire 發(fā)現(xiàn)LPS通過誘發(fā)低血壓、腫瘤細(xì)胞缺氧而導(dǎo)致腫瘤出血性壞死； OMalley 發(fā)現(xiàn)LPS的作用是由一種血清因子（tumor-negrotizing factor）介導(dǎo)； 1985 被命名為腫瘤壞死因子 (TNF)。,TNF-是參與SIRS和MODS最重要的炎癥介質(zhì)，其細(xì)胞來源極為廣泛，包括各種免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成

8、骨細(xì)胞等。 TNF-的功能： 啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)； 參與組織細(xì)胞損傷； 參與創(chuàng)傷后的高代謝； 激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)。,圖5TNF-參與組織細(xì)胞損傷,b.其他的細(xì)胞因子,表3其他的細(xì)胞因子,組織細(xì)胞損傷時，膜磷脂降解，花生四烯酸的代謝產(chǎn)物增多，其中PGE2和PGI2可以擴(kuò)張血管，使血管壁通透性增加，但又能抑制巨噬細(xì)胞的功能，因此是重要的抗炎介質(zhì)；TXA2能促進(jìn)血小板聚集及血管收縮；,2炎癥介質(zhì)泛濫（2）脂類炎癥介質(zhì)泛濫：,圖6脂類炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和作用,炎癥、燒傷、創(chuàng)傷、休克等病理過程中，中性粒細(xì)胞是血液循環(huán)中最多、最先到達(dá)損傷部位的炎癥細(xì)胞。中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量黏附分子，包括整

9、合素、選擇素和免疫球蛋白三個家族等。黏附分子主要介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附反應(yīng)，從而造成白細(xì)胞聚集、血栓相成、血管阻塞、內(nèi)皮損傷，加重缺血。,2炎癥介質(zhì)泛濫（3）粘附分子類表達(dá)增多：,圖7中性粒細(xì)胞粘附引起器官損傷的機(jī)制,氧自由基可以攻擊細(xì)胞的所有成份，從而損傷細(xì)胞質(zhì)膜、使許多酶失活等。自由基除細(xì)胞毒性外，它還可作為信使分子參與多種細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。,2炎癥介質(zhì)泛濫（4）氧自由基與NO：,圖8活性氧的產(chǎn)生,組織損傷可以激活補(bǔ)體，從而釋放C3a、C5a C3a、C5a可作為趨化因子吸引中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，促進(jìn)其呼吸爆發(fā)，從而釋放氧自由基和溶酶體酶等；還刺激嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺

10、。,2炎癥介質(zhì)泛濫（5）血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化：,組胺是一種很強(qiáng)的舒血管物質(zhì)，它與C3a、C5a、激肽一起擴(kuò)張血管，增加血管通透性，造成血管損害。組織損傷時，內(nèi)、外源凝血途徑均被激活，產(chǎn)生大量的凝血酶，使凝血級聯(lián)反應(yīng)不斷擴(kuò)大，形成血栓，造成器官微循環(huán)障礙。,圖9補(bǔ)體的激活和作用,在SIRS和MODS的發(fā)生發(fā)展中，以上各種炎癥介質(zhì)的泛濫起著關(guān)鍵作用。而在炎癥介質(zhì)釋放增多的同時，機(jī)體的抗炎反應(yīng)也在增強(qiáng)。炎癥細(xì)胞既能產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，也能生成具有抗炎作用的因子，兩者在不同的環(huán)節(jié)上相互作用，相互拮抗。,適量的抗炎介質(zhì)有助于控制炎癥，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；抗炎介質(zhì)過量釋放，則引起免疫功能降低及對感染的易感性，即

11、CARS。體內(nèi)的炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)是對立統(tǒng)一的，二者保持平衡則可維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。 若炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢時即表現(xiàn)為SIRS；抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢時則表現(xiàn)為CARS。無論是SIRS還是CARS，都反映機(jī)體炎癥反應(yīng)失控，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。,表4機(jī)體內(nèi)主要的抗炎介質(zhì),三、防治原則,二、多器官功能障礙,一、全身炎癥反應(yīng)綜合征,概要,四、小結(jié),多器官功能障礙綜合征,1、定義,多器官功能障礙綜合征, Tilney(1973)sequential system failure(序貫性系統(tǒng)衰竭） Eiseman (1976)multiple organ failure（MOF） Border(1976) m

12、ultiple system organ failure （MSOF） Demling（1988）創(chuàng)傷后多系統(tǒng)器官衰竭 ACCP/SCCM (1991) MOF MODS 在第2次世界大戰(zhàn)、60年代朝鮮戰(zhàn)爭中，外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、失血性休克等進(jìn)行大手術(shù)的病人，原先健全的器官在術(shù)后反而相繼出現(xiàn)衰竭，造成很高的死亡率。這一種新的臨床綜合征引起醫(yī)學(xué)界的廣泛重視，并稱其為“序貫性器官衰竭”、“多器官衰竭、“多系統(tǒng)器官衰竭”。但是，“多器官衰竭”這一名詞過于強(qiáng)調(diào)器官衰竭這一終點，未反映衰竭以前的狀態(tài)。1991年美國胸科醫(yī)師學(xué)會與危重病醫(yī)學(xué)會聯(lián)合召開大會，將“多器官衰竭”這一術(shù)語改為“多器官功能障礙綜合征

13、（MODS）”。 在第四屆國際休克會議，對MODS和SIRS之間的關(guān)系進(jìn)行了爭論，有學(xué)者認(rèn)為MODS=SIRS，也有學(xué)者認(rèn)為MODS比SIRS更嚴(yán)重，SIRS是一個過程，MODS是它的結(jié)局, MODS發(fā)生的本質(zhì)是SIRS。,2、對MODS的認(rèn)識過程,多器官功能障礙綜合征,3、MODS的分型,MODS與其它器官衰竭的區(qū)別： MODS患者發(fā)病前器官功能良 好；衰竭的器官往往不是原發(fā)因素直接損傷的器官； 從最初打擊到遠(yuǎn)隔器官功能障礙有幾天的間隔； MODS病情發(fā)展迅速，死亡率高； 除非到終末期，MODS可以逆轉(zhuǎn)，治愈后功能完全恢復(fù)。,單相速發(fā)型又稱一次打擊型，常在休克和創(chuàng)傷后迅速發(fā)生，如患者常在休克

14、復(fù)蘇后1236小時發(fā)生呼吸衰竭，繼而發(fā)生其他器官系統(tǒng)的功能障礙和衰竭，患者在短期內(nèi)恢復(fù)或死亡。 雙相遲發(fā)型又稱二次打擊型。部分患者在創(chuàng)傷、休克、失血等致傷因素作用下出現(xiàn)第一個器官衰竭高峰后，12天內(nèi)經(jīng)處理即緩解，但35天后病情急劇惡化，發(fā)生第二個器官衰竭高峰，可能的原因是機(jī)體異常反應(yīng)。,多器官功能障礙綜合征,圖10MODS的分型,4、機(jī)體主要器官的功能和代謝障礙,圖11MODS發(fā)生時系統(tǒng)器官衰竭的發(fā)生率,表5553例MODS衰竭器官的數(shù)目與死亡率的關(guān)系,MODS發(fā)生過程中肺功能不全的發(fā)生率最高，其次是肝，MODS中衰竭器官的數(shù)目越多，死亡率越高。,多器官功能障礙綜合征,4、機(jī)體主要器官的功能和

15、代謝障礙,1)肺功能不全,體征： 發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征ARDS 進(jìn)行性呼吸困難和紫紺 PaO250mmHg或需要吸入50%以上氧氣才能維持在PaO245mmHg以上 肺損傷機(jī)制： 肺是全身靜脈回流的主要濾器，全身組織中回流的許多代謝產(chǎn)物和毒物在這里被吞噬、滅活和轉(zhuǎn)化。 創(chuàng)傷或感染時的大量壞死組織、內(nèi)毒素等可激活肺巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及補(bǔ)體系統(tǒng)等，一方面，這些效應(yīng)細(xì)胞可以通過在肺血管內(nèi)淤積阻塞、黏附于內(nèi)皮細(xì)胞等對肺造成直接損害；另一方面，它們釋放出多種血管活性物質(zhì)和炎癥介質(zhì)，損傷肺組織，明顯削弱肺防御功能，更利于細(xì)菌從呼吸道入侵。,多器官功能障礙綜合征,4、機(jī)體主要器官的功能和代謝障礙,2)肝

16、功能不全,體征： 出現(xiàn)黃疸或肝功能不全 血清總膽紅素34.2mol/L ALT、AST、LDH、AKP在正常值上限的2倍以上 肝損傷機(jī)制： 創(chuàng)傷、休克和全身感染都可引起肝血流量減少，直接影響肝實質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞的能量代謝； 各種損傷因素促發(fā)內(nèi)源性細(xì)菌與毒素的吸收、遷移，進(jìn)入血液循環(huán)，細(xì)菌或毒素到達(dá)肝臟后，可直接損害肝實質(zhì)細(xì)胞或通過肝枯否細(xì)胞合成并釋放TNF-、IL-1等多種活性介質(zhì)造成對肝細(xì)胞的損害。,多器官功能障礙綜合征,體征： 急性腎功能衰竭 血漿肌酐持續(xù)高于177 mol/L（2 mg/dl） 尿素氮大于18 mmol/L （50 mg/ml） 腎損傷的機(jī)制： 休克、創(chuàng)傷等致傷因素引起血

17、流在體內(nèi)重新分布，腎血液灌流量減少，先損害腎皮質(zhì)造成腎小球缺血，繼而累及髓質(zhì)造成腎小管缺血； 循環(huán)中的一些有毒物質(zhì)（如肌紅蛋白、內(nèi)毒素等）可損傷已缺血的腎小管，造成急性腎小管壞死。,4、機(jī)體主要器官的功能和代謝障礙,3)腎功能不全,多器官功能障礙綜合征,三、防治原則,二、多器官功能障礙,一、全身炎癥反應(yīng)綜合征,概要,四、小結(jié),防治感染和創(chuàng)傷 及時補(bǔ)足血容量，防治休克和缺血-再灌注損傷 盡可能由胃腸道進(jìn)食 阻斷炎癥瀑布反應(yīng) 代謝支持,防治原則,感染性休克治療,(一)一般治療措施: 重點監(jiān)護(hù)體溫、脈搏、心率、血壓、呼吸、尿量、血小板計數(shù)等； 維持有效血容量、給予輸液、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂； 對發(fā)生

18、功能衰竭的器官給予支持療法。,消除病因，控制感染,抗生素使用的原則：選用強(qiáng)有力、抗菌譜廣、對病原微生物敏感的抗生素，應(yīng)用要及時，劑量要足夠，療程要夠長，聯(lián)合用藥（一般2種以上抗生素同時使用）。 在強(qiáng)有力抗菌的同時，應(yīng)及時處理化膿病灶。,液體復(fù)蘇,原則：先晶后膠、先快后慢、糾正酸中毒與保護(hù)心功能兼顧,液體復(fù)蘇注意事項,呼吸機(jī)應(yīng)用時CVP可達(dá)12-15cmH2O 若脈壓差過小，建議用膠體液 不推薦用林格氏液及低分子右旋糖酐擴(kuò)容 在缺乏出血證據(jù)或創(chuàng)傷性操作，不主張用大量血漿糾正實驗檢查的凝血異常；,液體復(fù)蘇注意事項,血液濃縮階段不宜輸血； 當(dāng)液體復(fù)蘇后CVP達(dá) 8-12cmH2O，而中心靜脈或混合靜

19、脈血氧飽合度70%或血紅蛋白30% ； 血小板的輸入： 血小板5000/mm3； 血小板5000-30000/mm3，有出血傾向；血小板,血管活性藥物使用,去甲腎上腺素和多巴胺為首選藥物，對難治性休克可聯(lián)合應(yīng)用多巴胺+去甲腎上腺素 去甲腎上腺素:通過血管收縮增加平均動脈壓; 多巴胺:通過增加每搏輸出量和心率增加平均動脈壓和心輸出量,血管加壓素(Vasopressin),難治性休克（液體復(fù)蘇和高劑量常規(guī)血管活性藥物） 病程的24-48小時有相對血管加壓素缺乏 成人劑量為0.01-0.04 units/min 小兒(Sepsis)0.0001-0.001 units/kg.min 劑量0.04 u

20、nits/min有心肌缺血，心輸出量下降和心臟驟停的危險,正性肌力藥物,感染性休克病人有低、正常和高心輸出量之分 對于低心輸出量病人在適當(dāng)液體復(fù)蘇的同時多巴酚丁胺為首選藥物 在無法做心輸出量監(jiān)測，血壓不能維持正常的情況下，推薦正性肌力藥物和血管活性藥物聯(lián)合應(yīng)用,正性肌力藥物,超正常劑量的多巴酚丁胺不能增加氧的輸送 對腎上腺素抵抗的低心排和體循環(huán)阻力增加的休克，硝普鈉、硝酸甘油為一線藥物 磷酸二酯酶抑制劑為二線藥物（米力農(nóng)，氨力農(nóng)）,常用藥物劑量,多巴胺 5-20g/kg.min 多巴酚丁胺 2-20 g/kg.min 腎上腺素 0.01-1.0 g/kg.min 去甲腎上腺素 0.01-0.5

21、 g/kg.min 硝酸甘油 0.5-10 g/kg.min 硝普鈉 0.5-10 g/kg.min 氨力農(nóng) Load 0.5-0.75mg/kg over 10min then 5-10g/kg.min 米力農(nóng) Load 0.05mg/kg over 10min then 0.3-0.75 g/kg.min,激素的應(yīng)用,休克病人存在相對性皮質(zhì)功能不全 激素的用量及療程有爭議. 有的主張:大劑量，短療程的激素不能改善嚴(yán)重感染及感染性休克的預(yù)后;小劑量，長療程的激素應(yīng)用，氫化考的松3-5mg/kg.d or 甲基強(qiáng)的松龍2-3mg/kg.d，分2-3次應(yīng)用 *7天或視臨床而定）; 有的主張:早期

22、大劑量、短療程的激素應(yīng)用，DXM 2-6mg/kg.次 or 甲基強(qiáng)的松龍10-20 mg/kg.次，Q12H ，應(yīng)用 3天后減量。,強(qiáng)化胰島素治療,大規(guī)模、隨機(jī)對照研究證明：血糖控制于4.4-6.1mmol/L（與常規(guī)治療血糖控制于10.0-11.1mmol/L）明顯改善危重病人的預(yù)后，監(jiān)護(hù)室的死亡率從20.2%降至10.6% 病人預(yù)后的改善與血糖控制有關(guān)，而與胰島素劑量無關(guān)（胰島素0.05u/kg/hr始） 改善預(yù)后的機(jī)制還不清楚（高血糖損害白細(xì)胞的吞噬功能；誘發(fā)細(xì)胞凋亡）,應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防：采用H2受體阻止劑（西米替丁、雷尼替丁等） 深靜脈血栓（DVT)的預(yù)防：早期小劑量肝素或低分子肝素應(yīng)用（510U/kg IH Or IV )，但下列情況禁用： 血栓性血小板減少癥；嚴(yán)重凝血障礙；活動性出血；近期顱內(nèi)出血 鎮(zhèn)靜及肌松藥物的應(yīng)用：在機(jī)械通氣病人主張應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物，肌松藥物視病人的情況而定,連續(xù)性血液凈化療法（CBP ）,連續(xù)性血液凈化療法是緩慢、連續(xù)排除水分，模擬尿的排泄方式。更符合生理狀態(tài)， 連續(xù)地清除機(jī)體過多的水分 能較好地維護(hù)血流動力學(xué)穩(wěn)定，容量波動小 溶質(zhì)清除率高 能清除細(xì)胞因子及炎癥因子 有效地糾正電解質(zhì)和酸堿失衡 有利于營養(yǎng)改善 從而改善危重病癥患者的預(yù)后,在MODS的