1、格氏反應(yīng)原理及實(shí)驗(yàn)技巧,1,目錄 簡(jiǎn)介 格氏試劑 格氏試劑親核取代 格氏反應(yīng)的工業(yè)化條件,2,格林尼亞反應(yīng)簡(jiǎn)稱格氏反應(yīng)，是利用格氏試劑的一種重要有機(jī)反應(yīng)之一。 鹵代烴在無(wú)水乙醚或THF中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機(jī)鎂化合物被稱作格氏試劑(Grignard Reagent)。 格氏試劑可以與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)水解后生成醇，這類反應(yīng)被稱作格氏反應(yīng)(Grignard Reaction)。 主要包括:烷基化反應(yīng)，羰基加成，共軛加成，及鹵代烴還原等。 它由法國(guó)化學(xué)家*格林尼亞于1901年所創(chuàng)始。后法國(guó)化學(xué)家諾爾芒于1953年以四氫化呋喃(THF)作為溶劑得到了格氏試劑。該項(xiàng)改

2、進(jìn)稱為格林尼亞-諾爾芒反應(yīng)?，F(xiàn)常用鹵代烴與鎂粉在無(wú)水乙醚或四氫呋喃(THF)中反應(yīng)制得，制備過(guò)程必須在絕對(duì)無(wú)水無(wú)二氧化碳無(wú)乙醇等具有活潑氫的物質(zhì)(如:水、醇、氨NH3、鹵化氫、末端炔等)條件下進(jìn)行。通常以通式RMgX表示。,3,格氏試劑是金屬有機(jī)化合物中最常用的一種，是一種重要的有機(jī)合成中間體。它的合成通式為：,式中，R為烷基或芳基，X代表溴或氯。醚類的作用不僅是溶劑，而且參與了反應(yīng)，與格氏試劑形成了絡(luò)合物。生成的RMgX溶解在醚中，可不經(jīng)分離直接使用。,4,鹵代烴一般能生成格氏試劑，但起反應(yīng)的難易程度隨鹵代烴類型的不同而有差異。含同一烷基的鹵代烴生成格氏試劑的速度為RIRBrRCl。 烯丙基

3、式鹵代烴活性最高，乙烯式鹵代烴活性最低。后者在乙醚中不能生成格氏試劑，但在四氫呋喃作溶劑時(shí)可以得到相應(yīng)的格氏試劑。 格氏試劑是一種較強(qiáng)的親核試劑，可與羰基、腈基、鹵代烷（芳）烴和質(zhì)子發(fā)生親核取代或親核加成反應(yīng)。,5,格氏試劑生成后，作為一種親核試劑與另一親電組分反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物的同時(shí)，一般有水解、氧化、雙分子脫鹵等副反應(yīng)發(fā)生。,上述副反應(yīng)中，S2、S3分別與氧和水有關(guān)，故當(dāng)無(wú)氧無(wú)水操作時(shí)，S2、S3可以不發(fā)生。只要除氧、除水效果好，主要副反應(yīng)只有分子間脫鹵反應(yīng)。,6,溫度效應(yīng)：較低的反應(yīng)溫度對(duì)格氏反應(yīng)的選擇性一般有利，較高溫度是分子間脫鹵副反應(yīng)產(chǎn)生的根本原因。 濃度效應(yīng)：濃度效應(yīng)對(duì)選擇性無(wú)明顯

4、影響。,7,格氏試劑是親核試劑，可與帶正電荷的親電質(zhì)點(diǎn)反應(yīng)。 若與格氏試劑反應(yīng)的化合物中僅有一個(gè)親電質(zhì)點(diǎn)能與格氏試劑反應(yīng)，則反應(yīng)相對(duì)簡(jiǎn)單。 若反應(yīng)物中有兩個(gè)以上親電質(zhì)點(diǎn)（如羰基、鹵甲基、酯基、氰基等）可與格氏試劑反應(yīng)，則反應(yīng)就復(fù)雜了。,8,設(shè)E1、E2均可與格氏試劑加成，且活化能為Ev1Ev2，則格氏試劑的親核加成或親核取代反應(yīng)的一般式如下：,9,影響因素,溫度效應(yīng)：當(dāng)各組分濃度一定時(shí)， 低溫有利于一取代反應(yīng)，高溫有利于多取代反應(yīng)。 濃度效應(yīng)：當(dāng)溫度一定時(shí)，增加反應(yīng)物濃度有利于一取代反應(yīng)；選擇性隨轉(zhuǎn)化率的提高而降低。實(shí)驗(yàn)表明，bb，b-b0，推論：格氏試劑低濃度有利于一取代反應(yīng)。,設(shè)E1、E2

5、均可與格氏試劑加成，且活化能為Ev1Ev2，,10,4.1.1氧的去除 采用先抽真空，在通入氮?dú)猓詈筮B續(xù)通入氮?dú)獾姆椒?。這樣才能保證氧氣的去除效果。 若直接插入底管通氮?dú)?，保證不了氮?dú)庵脫Q空氣的效果，因?yàn)榈獨(dú)馀c空氣在釜內(nèi)接近理想混合，氧氣必須在無(wú)限長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)才能除盡。兩種方法除氧效果見(jiàn)下圖：,11,4.1.2水的脫除 無(wú)論是鎂屑脫水、溶劑脫水還是鹵代烴脫水都十分重要。 因?yàn)樗梢允垢袷显噭┥上鄳?yīng)的烷（芳）烴，且可實(shí)現(xiàn)定量地轉(zhuǎn)化。 因?yàn)楫?dāng)反應(yīng)體系內(nèi)水量高于一定限度時(shí)反應(yīng)難于引發(fā)，除水的方法較多，液體物料中的水分采取共沸脫水法最簡(jiǎn)單易行。 4.1.3鎂的質(zhì)量控制 鎂表面上氧化物會(huì)抑制反應(yīng)，因而

6、不應(yīng)過(guò)早地準(zhǔn)備鎂粉或鎂屑。一般情況下現(xiàn)用現(xiàn)制，將鎂錠刨成薄的鎂屑即時(shí)使用為佳。,12,4.2.1溶劑的選擇四氫呋喃為首選 格氏反應(yīng)的溶劑醚類不僅僅是溶劑，而且參與了化學(xué)反應(yīng)。盡管有使用乙醚、正丁醚、四氫呋喃等多種選擇，但四氫呋喃應(yīng)為首選。 原因： （1）反應(yīng)活性高。一些在乙醚中難以進(jìn)行的格氏反應(yīng)，在四氫呋喃中卻能夠進(jìn)行。 （2）沸點(diǎn)較高，反應(yīng)溫度范圍大。其沸點(diǎn)66，高于乙醚沸點(diǎn)35，因而反應(yīng)溫度的選擇空間大，適用范圍廣，這也是其反應(yīng)活性高的原因。 （3）比乙醚使用安全。表現(xiàn)在過(guò)氧化物的生成比乙醚難，而過(guò)氧化物的除去卻比較簡(jiǎn)單，如用亞硫酸鈉還原后蒸餾法便可。 （4）揮發(fā)損失小，便于回收利用。,1

7、3,4.2.2溶劑的用量混合溶劑的使用 由于醚類（四氫呋喃）不僅是溶劑，因參與了化學(xué)反應(yīng)而不得不加入。但四氫呋喃加入量影響到反應(yīng)過(guò)程的成本：加少了反應(yīng)不能完成；加多了因其價(jià)格較高又沒(méi)有必要影響反應(yīng)過(guò)程的成本。 在反應(yīng)引發(fā)前，純醚作溶劑更易引發(fā)，在反應(yīng)已引發(fā)的情況下，溶劑不一定需要純醚，部分四氫呋喃是可以用芳烴（如甲苯）或烷烴替代的，實(shí)踐上已經(jīng)有了諸多成功的范例?；旌先軇┑氖褂媒档土烁袷戏磻?yīng)的溶劑成本而又不影響其回收和利用。,14,4.2.3溶劑的回收共沸除水法 當(dāng)使用混和溶劑（如四氫呋喃-甲苯）時(shí)，回收也很容易。 （1）將混合溶劑中的四氫呋喃用水萃取至水相中。 （2）將含四氫呋喃的水（含分層廢

8、水）精餾出含水四氫呋喃。 （3）向含水四氫呋喃中加入能與水形成低沸點(diǎn)共沸物的烷烴進(jìn)行共沸脫水。 （4）無(wú)水的低沸點(diǎn)烷烴與四氫呋喃混合物精餾分離。 這樣可回收得到足夠純的無(wú)水四氫呋喃供格氏反應(yīng)使用。即使四氫呋喃中有少量的烷烴或芳烴并不影響其應(yīng)用于格氏反應(yīng)。故回收四氫呋喃的可用性毋庸置疑。,15,格氏反應(yīng)為自催化放熱反應(yīng)過(guò)程，反應(yīng)有個(gè)引發(fā)階段。反應(yīng)一經(jīng)引發(fā)，產(chǎn)物格氏試劑本身即已成為引發(fā)劑，即由引發(fā)階段到自催化階段。 由于無(wú)氧、無(wú)水、無(wú)銹的要求，鎂屑必須先行加入，應(yīng)設(shè)固體物料投料口和氮?dú)獗Ｗo(hù)的通入和流出管線。 由反應(yīng)放熱的特點(diǎn)，先加入物料不能太多，一般為總?cè)莘e的5%左右，以免溫度失控，過(guò)熱生成副產(chǎn)物

9、。 有上述特點(diǎn)，反應(yīng)器攪拌的槳葉必須足夠低。不但能將反應(yīng)液攪拌起來(lái)，而且能使鎂屑攪動(dòng)起來(lái)。 溫度計(jì)套管也必須足夠長(zhǎng)能接觸反應(yīng)液面，以測(cè)定反應(yīng)體系內(nèi)物料較少時(shí)的真實(shí)溫度。 為避免局部過(guò)熱造成分子間脫鹵，反應(yīng)釜夾套只能通熱水預(yù)熱并設(shè)有設(shè)溫度提示 為及時(shí)觀察反應(yīng)的引發(fā)，反應(yīng)釜上需設(shè)至少兩個(gè)視鏡，以便在反應(yīng)引發(fā)后及時(shí)發(fā)現(xiàn)并及時(shí)啟動(dòng)攪拌，并適時(shí)適度通入冷卻水，以免反應(yīng)體系溫度過(guò)熱。,16,反應(yīng)引發(fā)階段需要引發(fā)劑，碘、碘甲烷、格氏試劑是最常用的。而格氏試劑本身是最好的引發(fā)劑，引發(fā)速度最快。 為避免反應(yīng)過(guò)程出現(xiàn)過(guò)熱，一般加完鎂屑后加入鹵代烴的醚溶液，加入量為總體積的5%左右。再在某一局部增加一點(diǎn)鹵代烴和引發(fā)

10、劑，增加濃度以利于引發(fā)。 受鹵代烴結(jié)構(gòu)的影響，有些反應(yīng)不易引發(fā)。這時(shí)不應(yīng)輕易放棄，而應(yīng)加入另一種容易反應(yīng)的鹵代烴（如溴乙烷）以引發(fā)反應(yīng)。這種方法也叫作“同伴法”。,17,根據(jù)化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，高溫有利于分子間脫鹵副反應(yīng)。故一般在反應(yīng)能夠進(jìn)行的溫度范圍內(nèi)，控制較低的溫度可以減少脫鹵副反應(yīng)，提高選擇性。 反應(yīng)一經(jīng)引發(fā)，就應(yīng)立即啟動(dòng)攪拌和適度冷卻反應(yīng)系統(tǒng)，邊冷卻邊滴入鹵代烴溶液，直至反應(yīng)完成（無(wú)氣泡生成）為止。,18,格氏試劑是親核取代，容易進(jìn)行親核取代或親核加成反應(yīng)。格氏試劑的親核取代（親核加成）反應(yīng)有如下工藝要點(diǎn)。 4.6.1加料方式 當(dāng)親電試劑中僅有一個(gè)親電質(zhì)點(diǎn)可與格氏試劑發(fā)生親核取代或

11、親核加成時(shí)，或反應(yīng)物的每個(gè)親電質(zhì)點(diǎn)均與格氏試劑發(fā)生取代反應(yīng)為目標(biāo)化合物時(shí)，將格氏試劑作為底物，而將親電試劑滴至格氏試劑中是最簡(jiǎn)單的辦法。 當(dāng)親電試劑中含有兩個(gè)以上親電質(zhì)點(diǎn)可與格氏試劑發(fā)生親核取代或親電加成反應(yīng)，而僅以一取代為目標(biāo)產(chǎn)物時(shí)，則應(yīng)以親電試劑作為底物，滴加格氏試劑，以抑制連串副反應(yīng)。,19,4.6.2 溶劑的作用及選擇 為避免親核取代或親核加成反應(yīng)出現(xiàn)液滴點(diǎn)處的“過(guò)熱”而引起的副反應(yīng)。用溶劑稀釋反應(yīng)物為好。 親核取代或親核加成反應(yīng)所用溶劑應(yīng)選擇格氏試劑制備中已使用的且較廉價(jià)的那種。若用混合溶劑時(shí)則應(yīng)選擇混合溶劑中那種非醚組分；若僅使用單種醚類溶劑則最好仍選擇這一種，這樣可以使回收過(guò)程簡(jiǎn)單。 4.6.3溫度控制 當(dāng)含有多個(gè)親電質(zhì)點(diǎn)的親電試劑與格氏試劑以一取代為目標(biāo)化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，高溫有利于多取代副反應(yīng)。為了抑制多取代副反應(yīng)，反應(yīng)溫度宜低不宜高，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可。 若含有多個(gè)親電基團(tuán)的反應(yīng)物與格氏試劑的多取代物為目標(biāo)化合物