1、阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制 及藥物治療的進(jìn)展,1,阿爾茨海默,Alois Alzheimer,德國(guó)巴伐利亞洲 精神科醫(yī)師和神 經(jīng)解剖學(xué)家,1907年報(bào)道1例51歲女性患者，進(jìn)行性記憶和語(yǔ)言能力喪失 及識(shí)別能力障礙，病情逐漸惡化、4年半后死亡，病解發(fā)現(xiàn) 腦萎縮、老年斑和神經(jīng)原纖維改變。,Alzheimers original patient: Auguste D.,2,3,阿爾茨海默病 （Alzheimers disease，AD）,隨著世界老年人口的 日益增多，威脅老年人晚年生活三大疾病之一的阿爾茨海默病的 發(fā)病率也隨之增加。由于其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明了，臨床仍無根治的方法。 阿爾茨海默病的治療藥

2、物至今只有為數(shù)不多的幾個(gè)短療程治療藥物可用于早、中期的治療，缺少用于晚期病癥的有效治療藥物。故目前各國(guó)都在加緊研制工作。,4,阿爾茨海默病 (Alzheimers disease，AD） 又稱早老性癡呆。是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年前期和老年期。本病起病隱匿，呈進(jìn)行性加重，一般起病23年后癥狀明顯，病程510年。,5,概述,阿爾茨海默病是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機(jī)制主要有“膽堿能學(xué)說”和“淀粉樣蛋白學(xué)說”。針對(duì)干擾病原性A合成和沉積的藥物是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及

3、基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段，目前臨床應(yīng)用藥物大多還是針對(duì)阿爾茨海默病的各相關(guān)癥狀，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應(yīng)用。,6,臨床表現(xiàn),(1) 認(rèn)知功能障礙：記憶力障礙為AD的最早表現(xiàn)，早期以近期記憶力障礙為主，容易遺忘人名等抽象名詞； (2) 地點(diǎn)定向力和人物定向力障礙：表現(xiàn)為經(jīng)常走失和不認(rèn)識(shí)過去非常熟悉的人； (3) 精神行為異常：以失眠，躁動(dòng)，譫望，被害妄想為主； (4) 可并發(fā)感染或其他疾病而死亡。,7,病理改變,

4、AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神經(jīng)元丟失導(dǎo)致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經(jīng)元中神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrous tackles，NFT），腦內(nèi)有大量的淀粉樣蛋白(amyloid peptide，A)的沉積形成老年斑（Senior patch，SP）。,8,發(fā)病機(jī)制,1、淀粉樣肽假說 目前普遍認(rèn)同的AD主要發(fā)病機(jī)制：具有神經(jīng)毒性的A在腦實(shí)質(zhì)沉積，啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成NFT，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導(dǎo)致功能的損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。 A沉積所形成的SP是AD的主要病理學(xué)特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein，APP)為A的前體蛋白，APP的水解主要在

5、內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，與APP水解有關(guān)的分泌酶有、三類。APP有770個(gè)氨基酸殘基，若先由分泌酶在687位點(diǎn)水解，再由分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則不會(huì)產(chǎn)生淀粉樣肽A；若先由分泌酶在671位點(diǎn)水解，再由分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則會(huì)產(chǎn)生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42則是致病形式，能沉淀形成SP。,9,發(fā)病機(jī)制,2、 微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說 AD的另一病理學(xué)特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，而被修飾的T

6、au蛋白自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。,10,發(fā)病機(jī)制,3、 基因突變學(xué)說 AD的相關(guān)突變基因有21號(hào)染色體上的APP基因，14號(hào)染色體上的早老素1基因和1號(hào)染色體上的早老素2基因，19號(hào)染色體上的載脂蛋白E基因。 （1）APP基因，該基因突變會(huì)導(dǎo)致APP異常水解而生成毒性A。 （2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進(jìn)A沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究報(bào)道，具有PS1基因缺陷的個(gè)體均患AD

7、，早發(fā)型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。 （3）載脂蛋白E基因，等位基因4增加或2減少，會(huì)導(dǎo)致載脂蛋白E的異常表達(dá)。載脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促進(jìn)A形成，減少A清除，促進(jìn)tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細(xì)絲以及使乙酰膽堿合成減少。,11,發(fā)病機(jī)制,4、神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路 神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡的“最后共同通路”(Final common pathways）是氧化應(yīng)激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細(xì)胞變性、功能喪失并觸發(fā)細(xì)胞凋亡。自由基可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的堆積

8、，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞壞死或調(diào)亡程序。,12,阿爾茨海默病的流行病學(xué) （Alzheimer Disease，AD）,13,年齡是一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素,年齡 患病率 65-743 75-8418.7% 85+ 47,14,AD的分期,輕度 24年,中度 210年,重度 13年,15,疾病的過程,16,首先破壞大腦控制記憶的部分神經(jīng)元 隨后進(jìn)攻大腦皮層負(fù)責(zé)語(yǔ)言和推理的部分區(qū)域 最終幾乎整個(gè)大腦都萎縮了,疾病的過程,17,病因及發(fā)病機(jī)制,遺傳因素 神經(jīng)遞質(zhì)障礙 細(xì)胞骨架改變 氧化應(yīng)激 細(xì)胞凋亡 炎性/免疫反應(yīng) 雌激素 其他,18,病因和發(fā)病機(jī)理,19,神經(jīng)病理

9、1、老年斑(銀染),含A等細(xì)胞外沉積物殘存神經(jīng)元突起組成 的 50200m球形結(jié)構(gòu) 老年斑附近大量膠質(zhì)細(xì)胞增生等免疫炎性反應(yīng) 主要分布: 新皮質(zhì)海馬丘腦杏仁核,20,神經(jīng)病理 2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染),神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲增厚凝集呈線團(tuán)狀或袢形結(jié)構(gòu) 細(xì)胞內(nèi)含過磷酸化tau蛋白 Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978,膽堿能神經(jīng)元與AD臨床癥狀,32, “A”ADL(activity of daily living) 反映患者社會(huì)生活能力下降程度。 “B”behavior(行為異常) 神經(jīng)癥狀和體征 精神病性癥狀 “C”cognition(認(rèn)知功能障

10、礙),臨床表現(xiàn),33,臨床表現(xiàn) 記憶障礙（memory impairment）,早期以近期記憶下降為主，表現(xiàn)為剛發(fā)生的事不能記憶，剛做過的事或說過的話不能回憶，熟悉的人名記不起來，時(shí)常忘記物品放置何處，忘記約會(huì)，常感： “記的不如忘的快”。 疾病后期遠(yuǎn)期記憶也受累及，日常生活受到影響。,34,臨床表現(xiàn) 認(rèn)知障礙（cognitive impairment）,學(xué)習(xí)新知識(shí)困難，工作主動(dòng)性下降，承擔(dān)新任務(wù)無法勝任，并隨時(shí)間推移而加重。 說話詞匯減少，找詞困難，交談能力減退，命名障礙，出現(xiàn)錯(cuò)語(yǔ)癥，閱讀理解受損。 計(jì)算力障礙：算錯(cuò)賬，付錯(cuò)錢，最后連最簡(jiǎn)單的計(jì)算也不能。,35,臨床表現(xiàn) 認(rèn)知障礙（cogni

11、tive impairment）,視空間障礙：穿外套時(shí)手伸不進(jìn)袖子，鋪臺(tái)布不能把臺(tái)布的角和桌角對(duì)齊，外出迷路，不能畫最簡(jiǎn)單的幾何圖形。 失用：原先熟悉掌握的技能喪失，甚至不會(huì)拿勺和筷子。 失認(rèn)：不認(rèn)識(shí)鏡中的自己，和鏡中的自己對(duì)話，不認(rèn)識(shí)親人和熟悉的朋友。,36,畫鐘試驗(yàn)2:45,正常,中度認(rèn)知功能障礙,輕度認(rèn)知功能障礙,重度認(rèn)知功能障礙,37,臨床表現(xiàn) 精神障礙,異常敏感、多疑、易激惹、易傷感，焦慮、抑郁。 終日忙碌，重復(fù)無意義的動(dòng)作，無目的的徘徊，半夜起床活動(dòng)或吵鬧不休等。 終日無所事事，寡言少動(dòng)。 有的忽略進(jìn)食或貪食。,38,輔助檢查,1神經(jīng)心理學(xué)：簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢測(cè)量表 （MMSE） 2神

12、經(jīng)影像學(xué) 3神經(jīng)電生理 4其他檢查 腦脊液（CSF）常規(guī)檢查多正 常；ELISA檢測(cè)CSF中的tau蛋白升高、 A42降低,39,正常,AD,影像學(xué)檢測(cè),40,內(nèi)側(cè)顳葉萎縮:MRI 作為 MCI的生物學(xué)指標(biāo),正常,MCI,41,11CSB-13 PET 對(duì)照,B: 74 歲 AD 患者 10 mCi 11CSB-13; 0-2 hr.,A: 68 歲健康女性; 10 mCi of 11CSB13; 0-2 hr;,Wilson, Verhoeff and Houle University of Toronto,A,B,42,PET 掃描顯示A 在AD患者腦中的沉積 Sunday, Januar

13、y 12, 2003 Posted: 8:59 AM EST (1359 GMT),Dr. Chester Mathis Dr. William Klunk University of Pittsburgh,AD,Normal,43,診斷標(biāo)準(zhǔn),世界衛(wèi)生組織的國(guó)際疾病分類第10版（ICD-10） 美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-IV） 美國(guó)神經(jīng)病、語(yǔ)言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS-ADRDA）診斷標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-2R）,44,ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn),存在癡呆； 隱襲起病，緩慢進(jìn)展； 無臨床依據(jù)或特殊檢查的結(jié)果提示癡呆

14、是由全身性疾病或腦疾病所致； 缺乏突然卒中樣發(fā)作，在疾病早期無局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。,45,鑒別診斷,1.輕度認(rèn)知障礙（MCI）：一般僅有記憶力障礙，無其他認(rèn)知功能障礙。 2.抑郁癥：表現(xiàn)抑郁心境，對(duì)各種事情缺乏興趣，睡眠障礙，易疲勞或無力。 3.其他疾病導(dǎo)致的癡呆：如血管性癡呆、帕金森病癡呆等。,46,神經(jīng)細(xì)胞死亡的原因,淀粉樣蛋白斑塊？ 神經(jīng)原纖維纏結(jié)？,47,其他遺傳因素,APOE基因的APOE4等位基因是晚發(fā)AD的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。 然而為了挑選出AD所有的潛在遺傳因素，還有很多的工作要做。,48,AD和其他障礙,AD和其他神經(jīng)退行性疾病有相似之處： 朊病毒，帕金森氏病以及亨廷頓氏病都會(huì)

15、導(dǎo)致癡呆 都存在腦中異常蛋白質(zhì)的沉積,49,早期診斷,越早獲得正確診斷，通過藥物控制癥狀的效果就越顯著 磁共振成像（MRI） 正電子發(fā)射體層攝影（PET） 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（SPECT）,50,原因和相關(guān)因素,高齡 女性 頭部損傷 腦血管疾病 教育水平低 居住在農(nóng)村 血液膽固醇水平 血液葉酸水平低 炎癥,51,導(dǎo)致殘疾和死亡的事件鏈,基因,其他疾病,癥狀首發(fā)的年齡,癥狀的嚴(yán)重程度,神經(jīng)退行性變,大腦阿爾茨海默 病變的嚴(yán)重程度,腦發(fā)育和儲(chǔ)備,生活方式和環(huán)境,52,AD的全球患病率,美國(guó) AD的發(fā)生最常見 目前的病例：約有500萬(wàn)，占全球AD患者的近三分之一。 超過65歲以后每增加5歲患病

16、率增加一倍。 超過85歲的人中幾乎50都患有AD。 到2050年，預(yù)計(jì)將有1600萬(wàn)美國(guó)人患AD。,53,AD的全球患病率,印第安納波利斯的非洲裔美國(guó)人患癡呆和AD的人數(shù)可能是尼日利亞伊巴丹的非洲人中患病人數(shù)的2倍 美國(guó)的日本移民比日本本地人的AD患病率高,54,AD的全球患病率,歐洲 目前在歐洲估計(jì)有550萬(wàn)人患有癡呆,55,AD的全球患病率,發(fā)展中國(guó)家 目前全球有1800萬(wàn)人患有癡呆， 其中有66居住在發(fā)展中國(guó)家,56,中國(guó) 我國(guó)流行病學(xué)資料表明： 60至69歲人群中老年癡呆癥的發(fā)病率為6.6%； 85歲以上患者則可能達(dá)到35% 40%。 據(jù)估計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有600萬(wàn)左右的老年癡呆患者， 而且

17、將隨著社會(huì)的老齡化而成倍增長(zhǎng)，患病人數(shù)已居世界各國(guó)之首。 但是能夠意識(shí)到自己患病，并到醫(yī)院就診的卻只有15%，也就是說，有85%的患者并未就醫(yī)。,57,目前的研究動(dòng)向,對(duì)引起疾病的因素及病因?qū)W的繼續(xù)研究 疾病的全球患病率，特別關(guān)注文化的差異 可以確定病因的動(dòng)物和群體研究，從而采取預(yù)防或治療措施,58,針對(duì)干擾病原性A合成和沉積的藥物是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段。 目前臨床應(yīng)用藥物大多還是針對(duì)阿爾茨海默病的各相關(guān)癥狀，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循

18、環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應(yīng)用。,59,三、 發(fā)病機(jī)制（）,1、 淀粉樣肽假說 目前普遍認(rèn)同的AD主要發(fā)病機(jī)制：具有神經(jīng)毒性的A在腦實(shí)質(zhì)沉積，啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成NFT，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導(dǎo)致功能的損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。 A沉積所形成的SP是AD的主要病理學(xué)特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein，APP)為A的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，與APP水解有關(guān)的分泌酶有、三類。APP有770個(gè)氨基酸殘基，若先由分泌酶在687位點(diǎn)水解，再由分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，

19、則不會(huì)產(chǎn)生淀粉樣肽A；若先由分泌酶在671位點(diǎn)水解，再由分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則會(huì)產(chǎn)生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42則是致病形式，使沉淀形成。,60,三、 發(fā)病機(jī)制（）,2、 微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說 AD的另一病理學(xué)特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，而被修飾的Tau自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。,61,三、 發(fā)病機(jī)制（）,3、 基因突變學(xué)說 AD的相關(guān)突變基因有21號(hào)染色體上的APP基因

20、，14號(hào)染色體上的早老素1基因和1號(hào)染色體上的早老素2基因，19號(hào)染色體上的載脂蛋白E基因。（1）APP基因，該基因突變會(huì)導(dǎo)致APP異常水解而生成毒性A。 （2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進(jìn)A沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究報(bào)道，具有PS1基因缺陷的個(gè)體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。 （3）載脂蛋白E基因，等位基因4增加或2減少，會(huì)導(dǎo)致載脂蛋白E的異常表達(dá)。載脂蛋白E(A

21、polipoprotien E，ApoE)可促進(jìn)A形成，減少A清除，促進(jìn)tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細(xì)絲以及使乙酰膽堿合成減少。,62,三、 發(fā)病機(jī)制（）,4、 神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路 神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡的“最后共同通路”(Final common pathways）是氧化應(yīng)激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細(xì)胞變性、功能喪失并觸發(fā)細(xì)胞凋亡。自由基可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞壞死或調(diào)亡程序。,63,四、新藥研發(fā)方向與 臨床藥物應(yīng)用,64,A

22、D病因?qū)W研究始于20世紀(jì)70年代的“膽堿能學(xué)說”及20世紀(jì)80年代細(xì)胞分子生物學(xué)水平的“淀粉樣蛋白學(xué)說” 。 對(duì)于AD的治療，雖然臨床上已經(jīng)應(yīng)用一些針對(duì)機(jī)制的藥物，但目前仍缺乏有效的特異性方法。藥物研究的重點(diǎn)還是針對(duì)各相關(guān)癥狀，如改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物。,65,新藥研發(fā)方向與臨床藥物應(yīng)用 ,1、針對(duì)“膽堿能學(xué)說”的藥物 改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物 AD患者膽堿功能缺乏的癥狀早于其他任何癥狀，作為AD特征之一的神經(jīng)元凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從而導(dǎo)致患者記憶力減退，定向力喪失，行為個(gè)性改變。 目前AD治療的主要研究方向是強(qiáng)化膽堿能神經(jīng)功能，其中的研究重點(diǎn)是乙

23、酰膽堿酯酶抑制劑（AchE I）。 美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市治療AD的藥物均為膽堿酯酶抑制劑。此類藥物可改善AD早期認(rèn)知功能。但也有研究指出AchE I的應(yīng)用均為短期臨床研究，缺乏長(zhǎng)期療效的有效性分析。,66,1、針對(duì)“膽堿能學(xué)說”的藥物改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物, 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchE I） 他克林(Tacrine，商品名Cognex) 美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)使用的第一個(gè)治療AD的藥物，已在我國(guó)完成臨床驗(yàn)證。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強(qiáng)效可逆性AchE I，能提高Ach釋放及延長(zhǎng)突觸前膽堿能神經(jīng)元活性，并能抑制SP形成，從而改善認(rèn)知功能，用于輕中度AD。 多奈哌齊/多

24、那喜(Donepzil，商品名Aricep) 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)AchE I，目前在全世界應(yīng)用最廣泛。特異性可逆抑制腦內(nèi)AchE，對(duì)認(rèn)知障礙有明顯改善。療效與他克林相似，但其療效好、安全性高、使用劑量小、服用方便，不良反應(yīng)少，未見肝臟毒性，是他克林的安全替代藥。 其他膽堿酯酶抑制劑 已通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)的有加蘭他敏(Galanthamine)，石杉?jí)A甲(HuperzineA，哈伯因，雙益平)，利伐斯的明，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇性，無肝細(xì)胞毒性，不需要監(jiān)測(cè)肝功能。此外還有卡巴拉汀(ENA713 Exelon，艾斯能)和長(zhǎng)效的美曲豐/美曲磷酯(Mei

25、trifonate，敵百蟲)。,67,1、針對(duì)“膽堿能學(xué)說”的藥物 改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物, 改善膽堿能神經(jīng)功能的其他藥物 乙酰膽堿合成前體： 乙酰膽堿、卵磷酯、氨基甲酰、甲基膽堿等，均處于臨床試驗(yàn)階段，尚無統(tǒng)一結(jié)論。 毒蕈堿M1受體激動(dòng)藥：占諾美林，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最強(qiáng)的毒蕈堿M1受體激動(dòng)藥之一。 鹽酸小蘗堿（Berberine）處于實(shí)驗(yàn)階段。 M受體生成藥：知母的有效成分Sarsasapogenin，可加快M受體的生成速度，故不會(huì)產(chǎn)生激動(dòng)劑或阻滯劑的不良反應(yīng)，符合臨床要求。但對(duì)其的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。,68,1、針對(duì)“膽堿能學(xué)說”的藥物改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物, 非膽堿能特異性的神

26、經(jīng)改善藥物 目前較受關(guān)注的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）能刺激神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生和釋放Ach。 臨床試驗(yàn)顯示，早期AD患者應(yīng)用NGF類似物，能減輕和逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙。但NGF不易通過血腦屏障，口服和注射無效。,69,2 針對(duì)“淀粉樣蛋白學(xué)說”的藥物 干擾A形成和沉積的藥物,在AD的細(xì)胞和動(dòng)物模型中，A是基本病變老年斑的主要成分，干擾A合成和沉積的藥物是很有潛力的。雖然目前公認(rèn)抑制A產(chǎn)生和增加A清除或抑制A聚集可預(yù)防AD，但有關(guān)A產(chǎn)生、聚集和沉積的機(jī)制仍未完全明了，且由于缺乏合適的動(dòng)物模型，給研究工作的進(jìn)展造成一定的阻礙，因此這類藥物的研究仍多滯留于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)階段。目前投

27、入使用的有A196和鬼臼毒衍生物。,70,2 針對(duì)“淀粉樣蛋白學(xué)說”的藥物 干擾A形成和沉積的藥物, 減少A生成 APP為A的前體蛋白，可采用基因療法封閉APP基因，使APP含量減少，從而A的生成隨之減少。合適的溶酶體抑制劑可防止APP水解生成A。選擇性地升高分泌酶或抑制、分泌酶的活性能阻止A的生成，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)抑制劑可阻止A成熟。 抑制A沉積 環(huán)糊精(cyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通過A中央疏水區(qū)合成的短肽等抑制A的纖維形成。苯并呋喃類衍生物、剛果紅也可阻斷A聚集。,71, 針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同

28、通路的藥物 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥,自由基生成過多是引起退行性變和細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素，胞內(nèi)鈣超載是各型細(xì)胞凋亡或壞死的最后共同通路。,72, 針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路的藥物 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥, 直接抗氧化劑 通過化學(xué)方法阻礙自由基形成。 處于臨床試驗(yàn)階段的有維生素E（生育酚）可降低脂質(zhì)過氧化，在海馬細(xì)胞中保護(hù)細(xì)胞對(duì)缺血的耐受。還有司來吉蘭(Selegiline)、艾地苯醌(Idebenone，)等已顯示一定的臨床效果。,73, 針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路的藥物 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥, 間接抗氧化劑 可防止自由基生成，包括： 鈣拮抗劑：尼莫地平(Nimo

29、dipine)為目前臨床用得最多的治療AD的鈣離子拮抗劑，屬二氫吡啶類第2代拮抗劑。能對(duì)抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經(jīng)元的變性和死亡。哌嗪類鈣拮抗劑有鹽酸氟桂嗪（西比靈）。此外，實(shí)驗(yàn)表明維拉帕米可以改善AD動(dòng)物模型的行為障礙； 單胺氧化酶抑制劑：臨床藥理研究表明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能明顯延緩病人病情進(jìn)展； 谷氨酸受體拮抗劑：美金剛（Memantine）是NMDA（N甲基D天門冬氨酸）受體拮抗劑。作為唯一獲得批準(zhǔn)用于中重度AD治療藥物，已在美國(guó)上市，且與AchE I有協(xié)同作用。 離子螯合劑、環(huán)氧化酶抑制劑等。,74, 針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路的藥物 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗

30、藥, 自由基清除劑 通過增加自由基的代謝或提高細(xì)胞的生化修復(fù)來減少損害。包括維生素C、肉毒堿、谷胱甘肽、輔酶Q10等。 維生素C，具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜。有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用維生素C結(jié)合維生素E能降低老年癡呆的患病率，因而可用于老年癡呆的一級(jí)預(yù)防。 褪黑激素(Melatonin)，由松果體分泌的強(qiáng)有力的內(nèi)源性自由基清除劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其能明顯減輕由A所誘導(dǎo)的腦內(nèi)神經(jīng)元丟失及凋亡，具有顯著的抗衰老及防治老年癡呆的作用。 銀杏葉提取物EGB761，已在德國(guó)被批準(zhǔn)用于AD的治療。,75,4、改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物,研究表明，AD患者存在糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等的代謝障礙，同時(shí)其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦循環(huán)改善藥和腦代謝激活藥對(duì)AD