1、第一章 緒論1、藥物定義藥物-人類用來預(yù)防、治療、診斷疾病，或為了調(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的特殊化學(xué)品。2、藥物的命名按照中國新藥審批辦法的規(guī)定，藥物的命名包括：（1）通用名（漢語拼音、國際非專有名， inn ）-國際非專利藥品名稱、指在全世界都可通用的名稱、inn的作用新藥開發(fā)者在新藥申請時向政府主管部門提出申請并被批準(zhǔn)的藥物的正式名稱。不能取得專利及行政保護，任何該產(chǎn)品的生產(chǎn)者都可以使用的名稱。 文獻、教材、資料中及藥品的說明書中標(biāo)明的有效成份的名稱。復(fù)方制劑只能用它作為復(fù)方組分的使用名稱。（2）化學(xué)名稱（中文及英文）確定母核, 并編號(位次)；其余為取代基或官能團；按規(guī)定

2、的順序注出取代基或官能團的位次：小的基團、原子在前, 大的在后。逐次比較、雙鍵為連兩個相同原子、參看書p10次序規(guī)則表英文化學(xué)名國際通用的名稱化學(xué)名藥物最準(zhǔn)確的命名（3）商品名-生產(chǎn)廠家利用商品名來保護自己的品牌舉例 對乙酰氨基酚 (paracetamol) n-(4-羥基苯基)乙酰胺 兒童百服嚀 、 日夜百服嚀3熟悉：藥物化學(xué)研究的內(nèi)容、任務(wù)藥物化學(xué)的研究內(nèi)容發(fā)現(xiàn)和設(shè)計新藥合成化學(xué)藥物藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 （化學(xué)）藥物的藥理作用、毒副作用、體內(nèi)代謝 （生命科學(xué)）藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物與靶點的作用藥物化學(xué)的任務(wù)有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。 臨床藥物化學(xué)為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟合理

3、的方法和工藝。 化學(xué)制藥工藝學(xué)不斷探索開發(fā)新藥的途徑和方法，爭取創(chuàng)制更多新藥。新藥設(shè)計第 二 章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、鎮(zhèn)靜催眠藥1 苯二氮類:母核: 一個苯環(huán)和一個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)駢合地西泮(diazepam)（1）結(jié)構(gòu)特征： 母核-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)、 烯胺結(jié)構(gòu) 5位苯環(huán) 7位吸電子基（cl）（2）化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫- 2h- 1,4-苯并二氮雜-2-酮；又名：安定（3）合成氯?；€原n-1位去甲基（氧化）p20-21（4）理化性質(zhì)性狀:白色或類白色的結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦。易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,幾乎不溶于水解開環(huán)體內(nèi)代謝葡萄糖醛酸結(jié)合物奧沙西泮替馬西泮去甲地西

4、泮羥基化（氧化）去甲基臨床用途 與中樞的苯二氮受體結(jié)合 產(chǎn)生安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛和抗驚厥等作用 用于神經(jīng)官能癥（5）結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系 （p16)苯二氮分子中的七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性的必需。 在7位上引入吸電子基(no2),能顯著增加活性。 在2位上引入吸電子基(f),能顯著增加活性。 1位n以長鏈烴基取代(如環(huán)丙甲基),可延長作用時間。 1,2位或4,5位駢入雜環(huán)可增加活性。（原因：水解開環(huán)）2、巴比妥類 巴比妥酸 (環(huán)丙二酰脲) 5-位雙取代: 顯活性（7）巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系1、5-位雙取代才具活性 2、5-位雙取代基的總碳數(shù)為4-8最好, lgp合適，具良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。碳數(shù)

5、超過8，則易導(dǎo)致驚厥。3、酰亞胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。 若引入兩個甲基驚厥。4、c2上的氧以硫置換，脂溶性增加，起效快。. （1）異戊巴比妥的結(jié)構(gòu)特點 5-異戊基、 5-乙基取代 內(nèi)酰胺、內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)（丙二酰脲）1、酸性2、水解性3、鑒別反應(yīng) 與金屬離子反應(yīng)異戊巴比妥(amobarbital)（2）命名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1h,3h,5h) 嘧啶三酮（3）理化性質(zhì)性狀: 白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦 在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中極微溶解弱酸性(互變異構(gòu)) ： 內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺醇(烯醇) : 溶于強堿 在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解，得鈉

6、鹽。異戊巴比妥鈉理化性質(zhì) 白色顆粒或粉末，無臭、味苦。 有引濕性。 水溶液顯堿性。為注射用藥。水解性:其鈉鹽的水溶液易水解 失活 (水解速度受溫度及ph值的影響) 注射劑須制成粉針,臨用時配制.丙二酰脲的特征反應(yīng)(鑒別反應(yīng))： 機理: 與cu2+發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)雙縮脲na2co3 + agno3 白色沉淀 本品 吡啶/硫酸銅 藍紫色 硫噴妥鈉 吡啶/硫酸銅 綠色（4）體內(nèi)代謝 在肝臟代謝 5位取代基上氧化、環(huán)的水解 amobarbital 側(cè)鏈易氧化羥基化合物 與葡萄糖醛酸結(jié)合腎臟排泄 中等時效藥物（5）臨床用途 巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦

7、皮層興奮性下降。 amobarbital 用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥。 amobarbital 久用成癮。（6） 巴比妥類藥物為結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用與其理化性質(zhì)有關(guān)1、作用強弱和起效時間與藥物的解離常數(shù)（pka）及脂水分配系數(shù)（lgp）密切相關(guān)-藥物通常以分子形式透過生物膜-以離子的形式（和靶點作用）發(fā)生作用pka：藥物的解離度不同,通過細胞膜和透過血腦屏障的藥物量有差異。弱酸類：lgp：藥物必須具有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)。藥物具有親水性才能在體液中轉(zhuǎn)運，具有親酯性才能透過血腦屏障，達到作用部位。 脂水分配系數(shù)： 脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 pco/cw2、作

8、用時間 與藥物的體內(nèi)代謝難易相關(guān)5-位取代基的氧化是代謝的主要途徑當(dāng)5-位取代基: 飽和直鏈烷烴或苯環(huán)，不易氧化代謝長效支鏈烷烴，易氧化代謝中效不飽和烷烴，極易氧化代謝短效3、非苯二氮類酒石酸唑吡坦 吡啶并咪唑結(jié)構(gòu)與苯二氮受體1亞型結(jié)合,但較小抗焦慮、肌肉松弛、抗驚厥作用。 催眠作用強,劑量小,作用時間短,在正常治療周期內(nèi),極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。 歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥。(2)理化性質(zhì)1、性狀：白色粉末,無臭，味苦,微有引濕性。2、水溶液呈堿性反應(yīng), 在空氣中漸漸吸收co2 ,分解為苯妥英, 水溶液變混濁, 要密閉保存。3.鑒別反應(yīng): 堿水解反應(yīng): 與堿加熱 分解 釋放nh3 汞鹽反應(yīng):

9、水溶液與二氯化汞白色沉淀 nh3中不溶巴比妥類藥物發(fā)生的汞鹽反應(yīng),產(chǎn)生的沉淀可溶于氨水。 絡(luò)合反應(yīng): 水溶液與吡啶/硫酸銅 藍色巴比妥類藍紫色 硫噴妥鈉綠色二、抗癲癇藥1、苯妥英鈉乙內(nèi)酰胺類（1）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽(3)體內(nèi)代謝 苯妥英鈉的口服吸收較慢, 片劑的生物利用度為79%, 治療指數(shù)較低,易產(chǎn)生毒性反應(yīng),個體差異大,須監(jiān)測血藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量。 在肝臟被肝微粒體酶代謝, 氧化代謝物是:葡萄糖醛酸結(jié)合物 苯妥英鈉為肝酶的強誘導(dǎo)劑, 可使合并應(yīng)用的藥物(如 氯霉素、青霉素、異煙肼)代謝加快,血藥濃度降低。而本身氧化代謝卻受到抑制,血藥濃度增加。

10、 具“飽和代謝動力學(xué)”特點,在短期內(nèi)反復(fù)使用或用量過大,可使代謝酶飽和,代謝速度將顯著減慢,易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。 須監(jiān)測血藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量(4)臨床作用 癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥。 對小發(fā)作無效。（1）結(jié)構(gòu)特點： 酰胺結(jié)構(gòu)、 脲結(jié)構(gòu) 共軛體系 二苯并氮雜類（2）化學(xué)名：5h-二苯并 b, f 氮雜-5-甲酰胺又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪2、卡馬西平（3）理化性質(zhì)性狀:白色或類白色的結(jié)晶性粉末，具多晶型。易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，幾乎不溶于水。穩(wěn)定性:干燥和室溫下穩(wěn)定.片劑在潮濕中,藥效降低 (生成二水合物,表面硬化,溶解和吸收困難).長時間光照,固體表面變橙色,部分生成二聚體

11、和10,11-環(huán)氧化物。需避光保存.鑒別:結(jié)構(gòu)呈一個大共軛體系,乙醇溶液在235nm和285nm處有最大吸收.(4)體內(nèi)代謝 水溶性差，口服吸收慢，不規(guī)則。 在肝臟代謝, 代謝物10,11-環(huán)氧卡馬西平仍具活性。(5)臨床用途 主要治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作。 作用機制類似苯妥英鈉。三、.抗精神病藥1、吩噻嗪類 鹽酸氯丙嗪 三環(huán)不在同一個平面 （1）化學(xué)名：n,n-二甲基-2-氯-10h-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽 蒽環(huán)在同一個平面 又名：冬眠靈（2）結(jié)構(gòu)特點 吩噻嗪母核 叔胺側(cè)鏈（3）理化性質(zhì)性狀：白色或乳白色結(jié)晶性粉末，微臭，味極苦；有引濕性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。酸性

12、：水溶液顯酸性反應(yīng)穩(wěn)定性 在空氣中或日光中放置漸變紅色。 制劑時需采用防氧化措施，如加連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素等抗氧劑。 具還原性，易被氧化。與氧化劑反應(yīng)（鑒別反應(yīng)）：本品硝酸紅色本品三氯化鐵穩(wěn)定的紅色光化毒反應(yīng)鹽酸氯丙嗪注射劑在日光下,易變質(zhì),ph下降;而且部分病人用藥后在日光下會發(fā)生嚴重的光化毒反應(yīng)(過敏反應(yīng))。（4）體內(nèi)代謝主要代謝途徑:n-氧化、硫原子氧化、苯環(huán)羥基化、側(cè)鏈去n-甲基和側(cè)鏈的氧化。氧化產(chǎn)物和葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。(5) 臨床用途與多巴胺受體結(jié)合，阻斷多巴胺與受體的結(jié)合。臨床常用于治療精神分裂癥和躁狂癥，大劑量應(yīng)用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠（6）副作用 口干、

13、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘。 避免陽光照射。吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)改造1、1、2位氯原子是活性的必需結(jié)構(gòu)（苯環(huán)上2-位氯原子引起分子的不對稱性）2、在2，10位上進行的改造奮乃靜 氟奮乃靜氟奮乃靜庚酸酯3、10位n被c取代(噻噸類或硫雜蒽類), 并通過雙鍵與側(cè)鏈相連。4、吩噻嗪環(huán)的5位 scc, c = c(二苯并七元環(huán)) 三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪2、噻噸類(硫雜蒽)： 3、 二苯并二氮雜類 氯普噻噸 氯氮平4、丁酰苯類及苯酰胺類 氟哌啶醇 舒必利n-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基-1-丁酮四、

14、抗抑郁藥鹽酸丙咪嗪 鹽酸阿米替林（吩噻嗪環(huán)的10位 n c = 側(cè)鏈相連）吩噻嗪5位 s -c-c- (乙撐基)n,n-二甲基-10,11-二氫-5h-二苯并b,f氮雜5-丙胺鹽酸鹽 s異構(gòu)體的活性較強，臨床用外消旋體 又名：百憂解注：與卡馬西平結(jié)構(gòu)進行比較五、鎮(zhèn)痛藥 嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥-聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物 ； 藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感 及視、聽、觸等幻覺（易被濫用）； 用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮”（成癮性）； 大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）。1、鹽酸嗎啡 嗎啡喃（1）化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5-環(huán)氧-

15、7,8-二脫氫嗎啡喃- 6-醇 鹽酸鹽三水合物（2）結(jié)構(gòu)特點: 五環(huán)并合, 含部分氫化的菲環(huán)(a、b、c環(huán)), 哌啶環(huán)(d)，呋喃環(huán)(e),有固定的編號; 有5個手性碳: 5r、6s、9r、13s、14r，有旋光性; 天然morphine為左旋體,右旋體無鎮(zhèn)痛作用; 5, 6, 14位的h與9, 13 位的乙胺鏈呈順式,4, 5位的氧橋與乙胺鏈呈反式.（3）理化性質(zhì)性狀:morphine hydrocloride為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭。 遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。酸堿性：為兩性化合物：酚羥基(酸性)；叔胺基(堿性)；藥用鹽酸鹽。還原性:光照

16、下被空氣氧化，生成偽嗎啡（雙嗎啡）和n-氧化嗎啡，避光密閉保存。n-氧化嗎啡偽嗎啡水溶液在酸性下穩(wěn)定，中性和堿性下易被氧化。配制注射劑應(yīng)注意: 1.最適ph 35 2.充入n2 3.加抗氧劑脫水重排：morphine 在酸性中加熱，脫水重排阿撲嗎啡(apomorphine)鄰醌化合物（紅色）阿撲嗎啡顏色鑒別反應(yīng) 與中性fecl3試液反應(yīng)藍色 與甲醛硫酸試液反應(yīng)藍紫色 與鉬硫酸試液反應(yīng)紫色藍色綠色 限量檢查: （4）體內(nèi)代謝 口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過效應(yīng)，生物利用度低，常皮下注射。 肝臟代謝:（5）臨床用途 morphine作用于阿片受體； 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜的作用及抑制腸蠕動的作用；

17、 主要用于抑制劇烈疼痛，麻醉前給藥。 副作用: 成癮性、呼吸抑制、耐藥性、便秘。 開鏈氨基酮類 （1）化學(xué)名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽藥用外消旋體 (左旋體活性右旋體)6位碳為手性碳2、合成鎮(zhèn)痛藥鹽酸美沙酮（2）合成縮合氯化環(huán)氧丙烷與二甲胺胺化反應(yīng)（3）理化性質(zhì)性狀：無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末; 無臭，味苦。易溶于醇和氯仿，溶于水，不溶于醚和甘油。穩(wěn)定性：水溶液光照易氧化: 溶液變成棕色，ph改變，旋光率降低；methadone的有機溶液在30貯存時，形成 n-氧化物；羰基位阻大，因而化學(xué)活性顯著降低，不能生成縮脲或腙；不能被鈉汞齊或異丙醇鋁還原；叔胺基團（生物堿）的鑒別

18、反應(yīng) 本品水溶液苦味酸沉淀 本品水溶液甲基橙 黃色沉淀(1：1)，加入過量的naoh液，析出游離的堿，可以測定其mp.（4）體內(nèi)代謝（與氯丙嗪進行比較） 主要代謝途徑: n-氧化、n-去甲基、苯環(huán)羥化、羰基氧化、羰基還原（5）臨床用途臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法.（以小毒攻大毒）未來鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展方向 尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥地西泮、苯妥英鈉、鹽酸氯丙嗪、鹽酸丙咪嗪、鹽酸嗎啡（結(jié)構(gòu)類型）第 三 章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、 擬膽堿藥 乙酰膽堿 : 化學(xué)遞質(zhì) 運動（軀體）神經(jīng) 交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元 全部副交感神經(jīng)1、膽堿受體激動劑氯貝膽堿 ()-氯化 n,n,n-三甲基-2-氨基甲酰氧基-

19、1-丙銨 s構(gòu)型活性r構(gòu)型（2為手性碳）2、乙酰膽堿酯酶抑制劑 溴新斯的明命名；溴化-n,n,n-三甲基-3-(二甲氨基）甲?；趸戒@結(jié)構(gòu)特點 ：氨甲酸酯、芳環(huán)部分、季銨堿部分 31理化性質(zhì)水解性:堿性下水解( 酯 )本品+naoh酚鈉鹽+重氮苯磺酸偶氮化合物（紅色）體內(nèi)代謝口服劑量注射劑量 ( 口服被破壞) 代謝產(chǎn)物：酯水解溴化3-羥基苯基三甲銨作用機制（溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑）酶的復(fù)能需幾分鐘二、抗膽堿藥 抗膽堿藥膽堿受體拮抗劑用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)阻斷acetylcholine與膽堿受體的相互作用m膽堿受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的

20、m受體:抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌；散大瞳孔；加速心律；松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用1、硫酸阿托品（1）命名：-(羥甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán) 3.2.1-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物（2）結(jié)構(gòu)特點莨菪烷的骨架:莨菪烷(tropane): 莨菪醇(托品tropine):3-oh 莨菪醇、3-oh 偽莨菪醇、三個手性碳原子: c1 、 c3 、 c5、內(nèi)消旋而無旋光性莨菪烷的構(gòu)象:莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式兩種穩(wěn)定的構(gòu)象；二者互為平衡；因船式能量稍高于椅式, 常寫出椅式莨菪酸:即 -羥甲基苯乙酸；天然的莨菪酸為s-(-)-構(gòu)型莨菪堿:s-(-)-莨菪酸與莨菪醇酯；稱為s-(-

21、)-莨菪堿；亦稱天仙子胺外消旋體抗膽堿活性主要來自s-(-)-莨菪堿，但臨床使用外消旋體（3）理化性質(zhì)酸堿性： 水溶液呈中性反應(yīng)阿托品堿性較強(叔胺):水溶液可使酚酞呈紅色。穩(wěn)定性：水解性(酯) ph 3.54.0最穩(wěn)定, 弱酸性、中性時較穩(wěn)定； 堿性時易水解 莨菪醇和消旋莨菪酸；特征反應(yīng)：vitali反應(yīng)（莨菪酸）本品 水 莨菪酸 發(fā)煙硝酸 三硝基衍生物 koh 深紫色 暗紅色 顏色消失 氧化:本品 硫酸、加熱 托品酸 氧化 本甲醛（苦杏仁氣味） 叔胺: 顯生物堿顯色反應(yīng)及沉淀反應(yīng)2、莨菪類結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系氧橋和羥基的存在與否，對藥物的中樞作用 影響大。 中樞作用由強至弱: 東莨菪堿 阿

22、托品 樟柳堿 山莨菪堿(6,7-環(huán)氧) (無6,7-環(huán)氧 (6,7-環(huán)氧 (6-oh) 無6-oh ) -oh)季銨化無 cns作用 用作解痙藥 ( 丁溴東莨菪堿 )三、擬腎上腺素藥全部交感神經(jīng)的節(jié)后纖維都屬于去甲腎上腺素能神經(jīng)，簡稱為“腎上腺素能神經(jīng)”腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物： 擬腎上腺素藥 抗腎上腺素藥腎上腺素受體的分類-受體的亞型 1-受體: 收縮平滑肌;增強心肌收縮力;增加自主活動 2-受體: 抑制心血管活動;抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和胰島素的釋放;減少去甲腎上腺素的更新;使血小板聚集，也收縮平滑肌 -受體的亞型1 -受體:增強心肌收縮力;擴張冠狀動脈和松弛腸肌2 -受體:擴張血管和支

23、氣管;并使子宮肌松弛1、腎上腺素化學(xué)名：（r）- 4-2-(甲氨基)-1-羥基乙基-1,2- 苯二酚 又名：副腎堿(epinephrine)r（）結(jié)構(gòu)特點：臨苯二酚、1碳具光學(xué)活性（左旋體）且具有羥基、苯乙胺生物合成（內(nèi)源性的活性物質(zhì)）p109理化性質(zhì):1、白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在水中極微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和揮發(fā)油中不溶2、酸堿性: * 在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶 * 在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶 * 在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定 * 飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng)3、還原性易氧化鄰二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬離子均能加速其氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素

24、紅，繼而聚合成棕色多聚體。水溶液露置空氣及日光中更易氧化變色可加入抗氧化劑, 避光密閉保存4、消旋化:r構(gòu)型adrenaline為左旋體，活性比右旋體12倍，消旋體活性為左旋體的1/2左旋adrenaline 水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化而使活性降低消旋化速度與ph有關(guān)，ph4以下，速度加快，故：注射劑應(yīng)注意控制ph 體內(nèi)代謝:* 不可口服: 被胃酸分解。注射劑：鹽酸腎上腺素和酒石酸腎上腺素 * 兒茶酚胺: 被 comt 甲基化 * 仲胺: 被mao氧化 醛 醇(ar還原) 臨床用途 同時興奮-受體和 -受體 用于過敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘的急救, 制止鼻粘膜和牙齦出血 與局麻藥

25、合用，可減少其毒副作用，減少手術(shù)部位的出血 制劑：注射劑（鹽酸或酒石酸腎上腺素注）易被消化液分解，不宜口服去甲腎上腺素 異丙腎上腺素 2、鹽酸麻黃堿化學(xué)名：(1r, 2s) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點: (與腎上腺素對比) 苯環(huán)上不帶有酚羥基: 不受comt的影響，作用時間延長；化合物極性降低，易進入中樞，產(chǎn)生興奮作用（特殊管制的藥物） -碳上帶有一個甲基: 不易受mao的氧化，作用時間延長，但中樞毒性增加光學(xué)異構(gòu)體：2個手性中心，4個異構(gòu)體四、組胺h1受體拮抗劑h1受體拮抗劑代表藥物:1. 乙二胺類：曲吡那敏2. 哌嗪類：鹽酸西替利嗪3. 氨基醚類：苯海拉明4. 丙胺類: 馬

26、來酸氯苯那敏5. 哌啶類: 阿司咪唑6. 三環(huán)類: 鹽酸賽庚啶丙胺類：馬來酸氯苯那敏(chlorphenamine maleate) 化學(xué)名：n,n-二甲基 - (4-氯苯基) 2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽 又名：撲爾敏理化性質(zhì):1、白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。 有升華性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液ph為4.05.0 。 2. 鑒別反應(yīng):chlorphenamine maleate與枸櫞酸醋酐試液水浴加熱顯紅紫色（此為叔胺類反應(yīng):脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均有此反應(yīng)）chlorphenamine maleate與高錳酸鉀的稀硫酸試液反應(yīng)紅色消失（高錳酸鉀與馬來酸反應(yīng),高錳

27、酸鉀的紅色褪色,馬來酸生產(chǎn)二羥基丁二酸）光學(xué)異構(gòu)體 含一個手性碳, 一對光學(xué)異構(gòu)體 s-(+)活性 為 消旋體的 2倍，急性毒性較小 r構(gòu)型為消旋的1/90（s構(gòu)型比r構(gòu)型強） 撲爾敏為消旋的chlorphenamine maleate (藥用外消旋體 )體內(nèi)代謝口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久。主要代謝物: n-去一甲基、n-去二甲基、n-氧化 * 馬來酸 酒石酸(羥化)三環(huán)類:：鹽酸賽庚啶 哌嗪類：鹽酸西替利嗪 乙二胺類：鹽酸曲吡那敏 氨基醚類：鹽酸苯海拉明 哌啶類：阿司咪唑五、局部麻醉藥局部麻醉藥分類:1. 酯類: 鹽酸普魯卡因、丁卡因、布他卡因2. 酰胺類: 鹽酸利多卡因、吡咯卡

28、因3. 其他: * 氨基酮類: 鹽酸達克羅寧 * 氨基醚類 * 氨基甲酸酯類 * 脒類:一、酯類局麻藥鹽酸普魯卡因:(procaine hydrochloride)化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽合成：以對硝基苯甲酸為原料，經(jīng)氧化、酯化得硝基卡因，再經(jīng)還原制得。結(jié)構(gòu)特點：芳伯胺、酯、叔胺理化性質(zhì):性狀：1、白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感2、易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚3、其0.1mol/l水溶液ph=6.0，呈中性反應(yīng)芳伯氨基本品在空氣中穩(wěn)定，但對光線敏感，宜避光保存、 1、 procaine的芳伯氨基易被氧化變色ph及溫度升高、紫外線、

29、氧、重金屬離子等均可加速氧化注射劑制備中要控制ph及溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑2、重氮偶合反應(yīng): 與亞硝酸鈉/稀鹽酸生成重氮鹽,再在oh- 條件下與 - 萘酚偶合,生成紅色偶氮染料酯基 1、 procaine結(jié)構(gòu)中的酯基，在酸堿和體內(nèi)的酯酶均能促其水解； * 穩(wěn)定ph 33.5, * ph4，水解加快； * 溫度升高，水解加快2、procaine hydrochloride 的水溶液加naoh溶液，析出油狀的procaine，放置后形成結(jié)晶；若不放置繼續(xù)加熱則水解叔胺：生物堿沉淀反應(yīng)鑒別反應(yīng):芳伯氨基: 氧化變色 、 重氮偶合反應(yīng) 叔胺: 生物堿沉淀反應(yīng)體內(nèi)代謝：酯

30、水解 對氨基苯甲酸 + 二乙氨基乙醇 丁卡因 布他卡因 苯環(huán)改造 丙醇胺側(cè)鏈二、酰胺類局麻藥鹽酸利多卡因 吡咯卡因 穩(wěn)定性: 酰胺鍵 酯鍵三、其他-氨基酮類（鹽酸達克羅寧）局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 （p141）1. 親酯部分:(1) 芳雜環(huán)(2) 給電子基取代2. 中間部分:(1) 不可破壞兩性離子的形成(2) 酯、硫酯、酰胺、酮(3) n=233. 親水部分:叔胺、含n雜環(huán)第 四 章 循環(huán)系統(tǒng)藥物一- 受體阻滯劑興奮和拮抗- 受體的作用興奮 : 1 - 受體心臟興奮； 2 - 受體血管收縮、支氣管舒張拮抗: 1 - 受體心臟抑制； 2 - 受體血管舒張、支氣管收縮- 受體阻滯劑的分類1. 非選擇性-

31、 受體阻滯劑: 鹽酸普萘洛爾2. 選擇性1- 受體阻滯劑：酒石酸美托洛爾3. 非典型的- 受體阻滯劑: 拉貝洛爾1、鹽酸普萘洛爾 (3) 合成 （1）化學(xué)名：1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽、又名：心得安（2）結(jié)構(gòu)特點：3-（1萘氧基）2-丙醇1-異丙氨基(4)理化性質(zhì)性狀: propranolol hydrochloride為白色結(jié)晶性粉末, 無臭，味微甜而后苦。遇光易變質(zhì)。溶于水、乙醇、微溶于氯仿，水溶液為弱酸性鹽酸普萘洛爾含有氨基丙醇側(cè)鏈，屬于芳氧丙醇胺類化合物具有堿性， 與鹽酸成鹽一個手性碳，藥用外消旋體, 活性 s(-) r(+)氧化變質(zhì): 對熱、堿: 穩(wěn)定 對光:

32、氧化 對酸: 氨基側(cè)鏈氧化分解本品+硅鎢酸試液 淡紅色沉淀雜質(zhì): -萘酚 檢測: 對重氮苯磺酸鹽(重氮鹽反應(yīng))(5)體內(nèi)代謝非選擇性 -r阻斷劑 心率、心肌收縮力、傳導(dǎo)、循環(huán)量、心肌耗氧 用于心絞痛、竇性心動過速、房撲、房顫、早博(心律失常)、 高血壓2、- 受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系(p149)芳環(huán)、 仲醇胺側(cè)鏈及光學(xué)活性、n-取代物二、鈣通道阻滯劑 鈣離子運動產(chǎn)生的生理效應(yīng)ca2+內(nèi)流: 細胞內(nèi)ca2+濃度增加心肌收縮力增加；血管收縮加強；激素分泌、遞質(zhì)釋放增加1、硝苯地平（1）結(jié)構(gòu)特點 二氫吡啶母核 對稱的結(jié)構(gòu)二甲酸甲酯二甲基 硝基在鄰位（2）化學(xué)名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,

33、4-二氫- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯合成（3）理化性質(zhì)性狀黃色無臭無味的結(jié)晶性粉末，無吸濕性光氧化反應(yīng) ( 地平類): 避光在光照和氧化劑存在的條件下，分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物: (1) 硝基苯吡啶衍生物(芳構(gòu)化)(2) 硝基轉(zhuǎn)化亞硝基苯吡啶衍生物(有害)光（4）體內(nèi)代謝 nifedipine 芳構(gòu)化 酯水解 甲基羥化 內(nèi)酯化（5）臨床用途臨床用于冠脈痙攣、心肌梗塞、高血壓等2、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系（p152）三、 鈉、鉀通道阻滯劑1、鈉通道阻滯劑（類抗心律失常藥）作用機制抑制na+內(nèi)流、抑制心肌細胞動作電位振幅和除極速度， 減慢傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期減慢心率，適用于心率過快型心律失

34、常。分類a 類: 膜穩(wěn)定劑 硫酸奎尼丁b 類: 提高顫動閾值 美西律c 類: 延緩傳導(dǎo) 普羅帕酮硫酸奎尼丁 (9s)-6-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸鹽二水合物a 類2、鉀通道阻滯劑鹽酸胺碘酮 化學(xué)名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽理化性質(zhì):性狀: 白色或微黃色結(jié)晶粉末；氯仿和乙醇中易溶，而水中幾乎不溶穩(wěn)定性： 結(jié)構(gòu)中的各取代基相對較穩(wěn)定； 羰基與取代苯環(huán)及苯并呋喃環(huán)形成共軛體系，故固態(tài)的鹽酸胺碘酮仍應(yīng)避光保存，可3年不分解； 水溶液不穩(wěn)定，但在氯仿和乙醇中穩(wěn)定性比在水中好；鑒別反應(yīng)：含羰基: 與2,4-二硝基苯肼 黃色的苯腙沉淀2,4-二

35、硝基苯肼含i:在硫酸中溫?zé)?、分解、氧?紫色 碘蒸氣體內(nèi)代謝 口服吸收慢，生物利用度不高，起效極慢； 一般在一周左右才起效，半衰期長達9.3344天，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官內(nèi)；（代謝慢） 主要代謝產(chǎn)物: n-去乙基( 有活性)；四、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑（acei、ang 受體拮抗劑）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ace 催化ang.轉(zhuǎn)化為ang.： 直接引起血壓升高 ace即緩激肽降解酶： 緩激肽有擴張血管作用；緩激肽收縮支氣管的作用緩激肽的降解間接引起血壓升高血管緊張素（ ang.）ang.作用于ang.受體： 作用很強的血管收縮物質(zhì)。 促進腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮

36、，重吸收鈉離子和水，增加血容量； 血壓升高；作用機制 acei ： 1. 抑制ang.的合成； 2.內(nèi)源性的ang.減少, 導(dǎo)致血管舒張，血壓下降； 3. acei 抑制緩激肽的失活，血管擴張； ang.受體拮抗劑: 阻滯ang.與ang.受體的結(jié)合，使血管擴張，血壓下降；ace i（卡托普利）（1）1-(2s)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基- l-脯氨酸兩個手性碳s,s構(gòu)型（2）理化性質(zhì):性狀有兩種晶型， mp.105.2105.9穩(wěn)定，mp.8788不穩(wěn)定酸性: 具有酸性，羧酸的pka3.7， 巰基pka9.8(較弱)穩(wěn)定性: 結(jié)晶固體穩(wěn)定性好，其甲醇溶液也穩(wěn)定。 水溶液易發(fā)生氧化和水

37、解。 氧化: 1. 水溶液(含-sh)易氧化 二硫化合物(-s-s-) 2. 受ph、金屬離子(尤其cu2+、fe3+)和濃度的影響 3. ph 230mg/100ml血漿 甘油三酯 140mg/100ml血漿 hdl (運轉(zhuǎn)膽固醇) 低，易發(fā)生動脈粥樣硬化。羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑內(nèi)源性的膽固醇合成: (肝臟)乙酸羥甲戊二酰輔酶a hmg-coa還原酶 甲羥戊酸膽固醇 hmg-coa還原酶 是此生物合成過程中的限速酶，催化hmg-coa還原為甲羥戊酸， 為內(nèi)源性膽固醇合成的關(guān)鍵一步， 若抑制hmg-coa還原酶，內(nèi)源性的膽固醇合成減少。洛伐他汀( lovastatin) 競爭抑制hmg-

38、coa還原酶化學(xué)命名：1s-1 (r*), 3 , 7, 8 (2s*, 4s*) 8 - 2-甲基丁酸 1,2,3,7,8,8a-六氫-3,7-二甲基- 8-2-(四氫-4-羥基-6-氧-2h-吡喃 a-2-) 乙基- 1-萘酯結(jié)構(gòu)特點：2-甲基丁酸酯基、六氫萘基、四氫吡喃基（內(nèi)酯、活性必需）作用機制 羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑，lovastatin為一前藥，在體外無活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開環(huán)的-羥基酸衍生物才具有活性。 此開環(huán)的-羥基酸的結(jié)構(gòu)正好與羥甲戊二酰輔酶a還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶a的戊二酰結(jié)構(gòu)相似， 由于酶的識別錯誤，與其結(jié)合而失去催化活性， 使內(nèi)源性膽固醇合成受阻

39、，結(jié)果能有效地降低血漿中膽固醇水平。體內(nèi)代謝: 前藥 lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上 代謝物由膽汁排泄不良反應(yīng)：肌毒性是他汀類藥物共同的不良反應(yīng)利血平 在光和熱的影響下，在c-3位發(fā)生差向異構(gòu)體，生成3異利血平，為無效異構(gòu)體； 酸性及堿性條件下，兩個酯鍵水解，生成利血平酸； 在光或酸的催化下， 可氧化脫氫，生成3,4-二去氫利血平（黃綠色熒光的黃色物質(zhì)）， 進一步氧化為3,4,5,6-四去氫利血平（藍色熒光）， 再進一步氧化生成無熒光的褐色和黃色聚合物第 五 章 消化系統(tǒng)藥物.抗?jié)兯巋2受體拮抗劑一、西咪替丁(cimetidine)結(jié)構(gòu)特點：咪唑環(huán)、含s四原子鏈、取

40、代胍基理化性質(zhì)1. 性狀:白色或類白色的結(jié)晶性粉末， 味微苦澀。水中微溶，乙醇中溶解， 乙醚中不溶， 稀礦酸中溶解，飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)，具多晶現(xiàn)象，產(chǎn)品的晶型與工藝條件有關(guān)。2. 穩(wěn)定性:對濕和熱穩(wěn)定，在過量的稀鹽酸中，氰基緩慢水解氨甲酰胍，加熱后，進一步水解 胍。3鑒別反應(yīng):與銅離子結(jié)合藍灰色沉淀 (含s, -cn的胍基，絡(luò)合反應(yīng))cimetidine 經(jīng)灼熱, 放出h2s氣體，使醋酸鉛試紙變黑色 (含s)4體內(nèi)代謝在酸性條件下， 主要以質(zhì)子化形式存在。主要代謝物為硫氧化物及少量的咪唑環(huán)甲基被氧化為羥甲基的產(chǎn)物。二、鹽酸雷尼替丁命名：n-甲基-n-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基

41、硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺 鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點：取代呋喃環(huán)、含s四原子鏈、1,1-乙烯二胺（脒基）1、理化性質(zhì)性狀:鹽酸雷尼替丁為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，有異臭，味微苦帶澀，易溶于水，極易潮解，吸潮后顏色加深 ( s、n 氧化 )，在氨基酸溶液中( 注射劑) 穩(wěn)定2. 鑒別反應(yīng):經(jīng)灼熱, 放出h2s氣體,使醋酸鉛試紙變黑色 (含s)3、體內(nèi)代謝代謝物: n-氧化、s-氧化、n-去甲基，4、臨床用途用于胃、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍、返流性食管炎。質(zhì)子泵抑制劑（h+/k+-atp酶抑止劑，h+/k+-atp酶催化胃酸分泌的第三步，使氫離子和鉀離子交換。阻止胃酸的形成）奧美拉唑命名：(r, s)-5-甲氧基-2 - (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞磺?；?1h-苯并咪唑結(jié)構(gòu)特點苯并咪唑、亞磺?；▉嗧炕鵶具有光學(xué)活性、酸性）、吡啶基理化性質(zhì)1.性狀:白色或類白色結(jié)晶、溶于dmf，溶于甲醇， 難溶于水2.酸堿性: 具弱堿性、弱酸性(國外有鈉鹽供藥用)3.穩(wěn)定性:對光、強酸、 水溶液均不穩(wěn)定、低溫避光保存作用機制(前藥）在體外無活性，進入胃壁細胞后，在氫離子的作用下，依次轉(zhuǎn)化為螺環(huán)中間體、次磺酸、次磺酰胺等形式，次磺酰胺是奧美拉唑的活性代謝物、奧美拉唑是次磺酰胺的前藥。第 六 章 鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗