1、藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價(jià),北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 張媛,常用引起尖端扭轉(zhuǎn)室速的藥物,特非那丁,阿斯米唑,西沙必利,格帕沙星,藥物誘發(fā)的Tdps,原發(fā)因素: 藥理作用 (IKr block) 繼發(fā)因素: 作用放大 未檢測到基因變異 （IKr or Iks） 代謝酶抑制劑 (PK) 同用 IKr 阻滯劑(PD) 大劑量 女性 低血鉀 心動過緩 基礎(chǔ)心臟疾病 房顫,一、原發(fā)因素: 藥理作用 (IKr block),Yan 98:1928-1936,Torsades de Pointes,EPI,M,ENDO,QT 延長后引起膜電位震蕩早后除極,尖端扭轉(zhuǎn)型室速均由R-on-T

2、室早誘發(fā),Yan, et al Circulation 2001; 103: 2851-2856,R-on-T,R-on-T,R-on-T,R-on-T,動作電位2相形成早后除極，傳導(dǎo)至動作電位時(shí)程更短的心肌，產(chǎn)生一個(gè)新的動作電位，表現(xiàn)為心電圖上的R-on-T 室早,ECG (lead II) and transmural MAP recordings obtained in (A) a control dog and (B) an amiodarone-treated dog (group III) at a cycle length of 1500 ms in control condit

3、ions (thin lines) an after sotalol infusion (thick lines).,Merot J et al. Cardiovasc Res 1999;44:303-314,Sotalol 和amiodarone 對狗不同部位心肌動作電位的影響,TdP 高危藥物 ( 1%),奎尼丁 雙異丙比胺 索他洛爾Sotalol 伊布特利Ibutilide 多非特利Dofetilide,胺碘酮Amiodarone 0.340.7%,TdP 低危藥物 ( 0.1%),抗組胺Antihistamines 抗菌素Antibiotics 抗病毒Antiviral agents

4、精神Psychotropics 其他Many others,1 hERG 基因的多態(tài)性,二、繼發(fā)因素: 作用放大,參與形成心室肌細(xì)胞動作電位的主要離子流,內(nèi)向電流的增加，外向電流的減少都能導(dǎo)致QT 延長,hERG: the human Ether-go-go Related Gene,Ether a- go-go gene( eag),hERG: the human Ether-go-go Related Gene,Ikr離子通道,|,S5,S6,Tyr652,Phe656,HERG 基因的變異種類,正常人群,遺傳疾病,藥物誘導(dǎo),2 肝臟P450 酶活性,P450酶分類,根據(jù)氨基酸序列相似程度

5、分類 族(相似度40%) 亞族(55%) 具體的酶蛋白基因,CYP 3A4,人體藥物氧化代謝的P450酶,屬于14族，大約510種 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4,P450酶的個(gè)體差異,有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二態(tài)性分布，即遺傳多態(tài)性 酶活性表型(phenotype) 強(qiáng)代謝者(extensive metabolisers, EM，代謝比12) 酶的基因型(genotype) PM的代謝缺陷屬于常染色體隱性遺傳,P450酶種族差異,CYP2D6和CYP2C19的遺傳多態(tài)性在地理上呈現(xiàn)

6、相反分布 CYP2D6弱代謝者在白種人中占5%10%，在黃種人中占1%2% CYP2C19弱代謝者在白種人中占3%5%，在黃種人中占15%20%,藥物與P450酶的關(guān)系,酶的底物(substrates) 抑制劑(inhibitors) 誘導(dǎo)劑(inducers),部分P450酶代表底物、 誘導(dǎo)劑、抑制劑,胺碘酮,人肝臟細(xì)胞色素 P450 亞型及比例,藥物 電生理作用 代謝 特非那丁Terfenadine IKr blocker 3A4 substrate 西沙必利Cisapride IKr blocker3A4 substrate 米貝地爾Mibefradil（） IKr blocker3A4

7、 inhibitor 紅霉素Erythromycin IKr blocker 3A4 inhibitor 阿斯米唑Astemizole IKr blocker3A4 substrate 奪非特利Dofetilide IKr blockerRenal excretion 索他洛爾Sotalol IKr blockerRenal excretion,誘發(fā)TdPs 藥物,酮康唑 （Ketoconazole）對特非那?。═erfenadine） 導(dǎo)致的QTc 改變的影響,Change In QTc (msec),合并用藥CYP3A4 抑制劑的作用,特非那丁 60 mg BID 處方分析,* Pratt

8、 CM, et al. Am Heart J 1996; 131:472-480 * Pratt CM, et al. Am J Cardiol 1994; 73: 346-352 * Hanrahan JP, et al. Ann Epidem 1995; 5:201-209 * Honig PK, et al. JAMA 1993; 269:1513-1518, 100 million 處方,Q,T,c,(,m,s,e,c,),6,-,8,m,s,e,c,*,a,v,e,r,a,g,e,a,c,r,o,s,s,d,o,s,i,n,g,i,n,t,e,r,v,a,l,1,8,m,s,e,c,

9、o,n,e,h,o,u,r,p,o,s,t,d,o,s,e,N,o,e,v,i,d,e,n,c,e,o,f,i,n,c,r,e,a,s,e,d,m,o,r,t,a,l,i,t,y,i,n,p,r,e,s,c,r,i,p,t,i,o,n,-,b,a,s,e,d,s,t,u,d,i,e,s,N,1,8,0,0,0,0,(,C,O,M,P,A,S,S,),*,*,N,2,0,0,0,0,(,H,C,H,P,),*,*,*,8,2,m,s,e,c,(,n,o,n,-,p,e,a,k,),*,*,*,*,(,m,o,r,e,t,h,a,n,t,w,e,n,t,y,-,f,o,l,d,i,n,c,r,e,

10、a,s,e,i,n,c,o,n,c,e,n,t,r,a,t,i,o,n,),變化,安全性,增加死亡導(dǎo)致撤藥,無代謝抑制劑,合并應(yīng)用代謝抑制劑,西沙必利 Cisapride,胃腸動力藥 (GERD) IKr 阻滯(modest QT effect) CYP 3A4 底物 克拉霉素- 3X 增加濃度 酮康唑 - 8X 增加濃度 1993-1999: 報(bào)告FDA 270 例嚴(yán)重心律失常 (70 死亡),同種類不同藥物選擇 大環(huán)內(nèi)酯1416元環(huán)的內(nèi)酯化合物，cyp3a4,同用乙胺碘膚酮，地爾硫草，利多卡因，部分他汀，硝苯地平，維拉帕米，華法令,14元環(huán)紅霉素、克拉cyp3a4,羅紅和16元環(huán)交沙、螺旋,15元環(huán)阿奇和14元環(huán)的地紅,3 血鉀的影響,血鉀濃度對藥物誘導(dǎo)的IKr 阻滯的影響,Circulation 1996 Feb 1;93(3):407-11Yang T, Roden DM,4 性別差異,70,30,67.2,32.8,0,25,50,75,Antiar