1、第十六章 抗中樞退行性疾病藥,華中科技大學(xué),中樞退行性疾?。菏侵敢唤M因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 主要包括： 帕金森?。≒arkinsons disease, PD) 阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis),第一節(jié) 抗帕金森病藥,PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩。主要由錐體外系功能失控所致?？煞譃樵l(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動脈硬化、腦炎、衰老或化

2、學(xué)和藥物中毒等。 原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起。 假說1: 黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡 假說2：DA氧化自由基學(xué)說, 黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路：基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元起抑制作用。, 膽堿能神經(jīng)通路：尾核中有膽堿能神經(jīng)元，與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元起興奮作用。 正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動功能。, 病變部位：基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)原變性，造成黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，產(chǎn)

3、生帕金森病的肌張力增高癥狀。, 實(shí)驗(yàn)證據(jù)： 提高腦內(nèi)多巴胺含量治療帕金森病有效。 耗竭腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺或阻斷多巴胺受體，能誘發(fā)帕金森綜合征。 帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量低于正常人。, 帕金森病的治療： 重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，藥物分為擬多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥兩類。,一、擬多巴胺類藥,（一）多巴胺的前體藥 左旋多巴(levodopa) 【藥理作用及作用機(jī)制】 1. L-dopa是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì) L-dopa 多巴胺 2.補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足 AADC芳香族左旋氨基酸脫羧酶,紋狀體AADC,【體內(nèi)過程】 口服后0.5-2h 達(dá)高峰，吸收程度受到多種因素的影響，如胃排空延緩，胃液酸度

4、增高或高蛋白飲食等均可降低其生物利用度。 約1%的左旋多巴透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC轉(zhuǎn)化成DA 其余絕大多數(shù)的左旋多巴被腸黏膜等外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過血腦屏障,藥理作用和臨床應(yīng)用 1.抗帕金森病 左旋多巴廣泛應(yīng)用于各類帕金森病，但對吩噻嗪類等抗精神病藥引起的帕金森病無效。 2.治療肝昏迷 根據(jù)假性神經(jīng)介質(zhì)學(xué)說，左旋多巴可補(bǔ)充正常神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)的含量,不良反應(yīng) 1.早期反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)； 原因：DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。 處理和預(yù)防： D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。 AADC抑制藥卡比多巴可預(yù)防。 心血管反應(yīng)； 30的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓：

5、DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放， DA作用于動脈壁DA-R，舒張血管。 另有些患者出現(xiàn)心律失常，可能是DA作用于心臟-R，用相應(yīng)的阻斷劑有效。,2.長期反應(yīng)： 運(yùn)動過多癥：異常動作：手足、軀體、舌不自主運(yùn)動。服用2年以上者，發(fā)生率：90，可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。 癥狀波動：服用35年后，4080出現(xiàn)癥狀波動：“開關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DAAADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動劑、MAO抑制劑司萊吉米，少量多次服藥等方法防治。 精神障礙；1015出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，表現(xiàn)：夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥。可用氯氮平治療。,藥物的相互作用 1. 維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副

6、作用。 2. 抗精神病藥（吩噻嗪和丁酰苯類）能阻滯黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能對抗左旋多巴的作用。,（二）L-Dopa增效藥,1. AADC（芳香氨基酸脫羧酶）抑制藥：卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透過血腦屏障，抑外周AADC。 心寧美：本品L-Dopa 1:4或10 2. MAO-B選擇性抑制藥: 司來吉米（丙炔苯丙氨）：對腸道MAO-A無作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解。 3. COMT抑制藥：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。 4. 多巴胺受體激動藥：溴隱停、利修來得、培高利特、阿撲嗎啡、金剛烷胺,溴隱亭 藥理作用： DA2受體激動藥 激動結(jié)節(jié)漏斗部的D2受

7、體：減少催乳素和生長激素的釋放 增大劑量激動黑質(zhì)-紋狀體通路的D2-R 臨床應(yīng)用：1、閉經(jīng)或乳溢 2、治療PD,輔助左旋多巴控制不自主運(yùn)動和過度開關(guān)現(xiàn)象,二、抗膽堿藥 苯海索（安坦） 臨床評價(jià)： 對PD療效不明顯，不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已少用。 適應(yīng)證： 少數(shù)不能接受左旋多巴或多巴胺受體激動藥的PD患者,第二節(jié) 抗老年性癡呆藥,老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙， 表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失， 可分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。 AD病程320年，確診后平均存活10年,先有精神死亡，繼之肉體死亡,本病的組織學(xué)變化特征： 老年斑、神經(jīng)元纖 維纏結(jié)、淀粉樣蛋白沉

8、積 認(rèn)知和記憶的解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮 認(rèn)知和記憶的功能基礎(chǔ)： 膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙 AchR變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。 治療以改善癥狀為主： 膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥 改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗劑,一、膽堿酯酶抑制藥,他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥。另可：促Ach釋放、增N-R密度、加強(qiáng)神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO活性、促葡萄糖攝取等?？裳泳彶〕?12個(gè)月（注意肝毒性）。 多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥 石杉堿甲（Huperzine A）：強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥,二、腦代謝激活藥,吡拉西坦（Piracetan）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精、藥物或CO中毒引起的記憶障礙。,三、改善微循環(huán)藥物,甲磺酸雙氫麥角堿： -R阻斷藥，擴(kuò)管 抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧。 臨床應(yīng)用：腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等,四、鈣拮抗劑,尼