1、CHB耐藥管理：困境與策略,雷學忠 教授 四川大學華西醫(yī)院,內容提要,慢乙肝抗病毒治療耐藥管理的背景 耐藥的危害及管理困境 耐藥管理策略：重在預防,內容提要,慢乙肝抗病毒治療耐藥管理的背景 耐藥的危害及管理困境 耐藥管理策略：重在預防,耐藥管理的背景,WHO遏制抗微生物藥物耐藥性的全球戰(zhàn)略指出： 耐藥性是一個社會問題，耐藥性已威脅到全球穩(wěn)定和國家安全 改善藥物的使用是遏制耐藥性行動的關鍵,乙肝抗病毒治療藥物的進展,5,1992,干擾素,1998,拉米夫定,2003,2005,2007,Peg干擾素,阿德福韋,恩替卡韋,替比夫定,2008,替諾福韋,不同核苷（酸）類藥物治療模式的耐藥率,6,Lo

2、carnini S. Hepatology International 2008;2:147-151 Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578 Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. Snow-Lampart A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology 2009;50(4):532A Brett-Smith H, et al. 44th EASL,2009,Abstr 20； 6. Jian Sun, 2

3、012 APASL Poster PP09-066,LAM+ADVDe novo （YMDD）,15%,?,?,?,?,Real life data:中國CHB患者核苷類藥物耐藥發(fā)生率,通過巢式PCR檢測法使HBVrt 基因擴增并直接排序 2,000名患者中有567名患者檢測出抗HBV藥物耐藥突變 615患者接受4種核苷類藥物（NA）的貫序/聯(lián)合治療（共 31種不同用藥方式），其中272名患者檢測出耐藥突變,Liu Y, et al. Hepatol Int 2009;3:111(摘要PE100), 2009 APASL會議的會后報告.,面臨乙肝耐藥問題,HBV耐藥問題可能比HIV更嚴峻?,一

4、個靶位點：只針對HBV多聚酶, 只有一類藥物(核苷類似物) 耐藥突變株會貯存于cccDNA中,持久存在, 一旦治療開始，耐藥突變會沿某一特定路線進行，存在相同耐藥通路的 交叉耐藥 不同準種LAM和ADV耐藥株同時出現 (多重耐藥的問題),內容提要,慢乙肝抗病毒治療耐藥管理的背景 耐藥的危害和管理困境 耐藥管理策略：重在預防,耐藥的危害,1.Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283. 3. Lok ASF 50:227242.,強效且持久的病毒抑制,

5、耐藥對CHB患者抗病毒治療臨床結局的影響,耐藥可導致治療過程中病毒反彈,有研究報道：對接受ADV治療超過12個月的核苷初治或LAM經治耐藥患者進行耐藥檢測，發(fā)現28例部分應答或病毒學突破的患者，其中8例發(fā)生阿德福韋耐藥突變,Fung et al. J Hepatol 2005; 43: 93743,耐藥與疾病進展,Lok et al Gastroenterology 2003,肝炎爆發(fā)的患者比例（%）,未檢測到,拉米夫定耐藥突變持續(xù)時間（年）,持續(xù)耐藥使得肝臟損害顯著加重,患者數,耐藥與疾病進展,LAM耐藥導致患者疾病進展比例增高,(Liaw et al., N Engl J Med 2004

6、),時間 （月）,耐藥與疾病進展,多藥耐藥病毒株和單藥耐藥病毒株對聯(lián)合治療體外敏感度降低,Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398,多藥耐藥,rtA181T/V多重耐藥位點變異 可導致LAM和ADV治療失敗,單藥治療可能促進多重耐藥株的篩選，尤其當患者接受具有耐藥譜部分重疊的藥物序貫治療時 當“加藥”治療無法迅速抑制病毒時，尤其是如果病毒復制空間足以讓突變株播散時，多藥耐藥株也可能增加,多藥耐藥,Zoulim F, et al. Journal of Hepatology 2012:S112-S122 Locarnini S. Hepato

7、l Int 2008; 2: 14751.,約40% ADV和5%LAM治療失敗， 與rtA181T/V多重耐藥基因變異相關,Journal of Hepatology 2010:53 ;449454,多藥耐藥可后續(xù)治療療效不佳,多藥耐藥,抗病毒耐藥rtA181T/sW172突變體,(HBV DNA聚合酶基因與乙肝表面抗原基因重疊),rtA181T/sW172 具有分泌失活效應,rtA181T/sW172 的潛在致癌性,Warner N, Locarnini S. Hepatology. 2008,Lai MW, Yeh CT. Antivir Ther. 2008 Yeh CT, et al

8、. BMC Cancer 2011, 11:398,耐藥突變與HCC:耐藥突變株潛在致癌性,rtA181T/sW172滯留在肝細胞內,HBV編碼的rtA181T/sW172導致廣泛的細胞內滯留 與野生株共存的狀態(tài)下, 仍在細胞內有所滯留編碼rtA181T的HBV 病毒分泌有缺陷 表現為顯性負突變 滯留于細胞內,表面抗體免疫組化染色為棕色. 細胞核染色為藍色.,Warner, N. and Locarnini, S. 2008. Hepatology;48:88,耐藥突變與HCC:耐藥突變株潛在致癌性,LAM耐藥的慢乙肝患者rtA181T/sW172突變增加了HCC風險,平均隨訪時間26.2 1

9、6.4 月,耐藥突變與HCC:耐藥突變株潛在致癌性,Yeh et al BMC Cancer 2011,目前耐藥管理的困境,各大指南對核苷類藥物耐藥后的處理意見,耐藥檢測方法包括聚合酶序列測定、INNO-LiPA、RFLP 等,耐藥檢測是確定基因型耐藥的必要措施，以作為突變判斷及治療決策的參考。但在中國，耐藥檢測的普及率僅約50%,國內現有檢測條件增加了耐藥管理的難度,在HBV DNA定量檢測方面，目前國內大部分地區(qū)使用的DNA定量方法HBV DNA下限常為103 copies/mL，敏感性較低,Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2008;134:40

10、5415. Liaw YF, et al. Hepatology 2007:45:266268. Chainuvati S, et al. Hepatol Int 2009;3:453460.,耐藥管理的困境：檢測,耐藥限制挽救治療藥物選擇,Zoulim 137:1593 AND Zoulim 53: 348356.,LAM耐藥患者較NA初治患者HCC發(fā)生率增加； 即使應用挽救治療且達到病毒學應答，HCC發(fā)生率與挽救治療失敗者無顯著差異，且HCC發(fā)生率仍然顯著高于其他藥物初治持續(xù)有效者。,發(fā)生HCC的患者比例 (%),Papatheodoridis等, 2010 (meta分析),26,耐藥管

11、理的困境： 療效,耐藥增加額外醫(yī)療成本,即使不考慮藥物費用，耐藥所帶來的其他直接成本也很高,*耐藥后第一年內除卻藥物費用以外的直接醫(yī)療成本，包括醫(yī)生診治費、 實驗室檢查、耗材、陪護費用等。,Siwaporn Chainuvati et al. Hepatol Int. 2009;3:453-60,27,耐藥管理的困境：成本,耐藥帶來額外時間成本和檢測成本,絕大部分醫(yī)生認為耐藥患者需要增加隨訪次數， 檢測成本也隨之增加,不耐藥患者僅需每3-6個月隨訪1次！,Siwaporn Chainuvati et al. Hepatol Int. 2009;3:453-60,28,耐藥管理的困境 ：成本,內

12、容提要,慢乙肝抗病毒治療耐藥管理的背景 耐藥的危害及管理困境 耐藥管理策略：重在預防,慢乙肝治療的新藥研發(fā)存在瓶頸，未來的選擇有限,2006,2007,2008,在歐洲獲批的藥物,2009,2010,目前無新藥的III期臨床試驗,2013,2012,2011,2014,博路定,替諾福韋,1./ Accessed Jan. 2011,利用現有的藥物,保留后續(xù)可選擇的藥物種類，盡可能延長病毒抑制的時間,30,耐藥管理：重在預防,PCR,雜交,ALT,HBV DNA,病毒學突破,臨床耐藥,生化學突破,6,12,月數,時間,晚期挽救治療,早期挽救治療,預

13、測耐藥,預防耐藥,耐藥管理前移,抗病毒藥物治療,耐藥管理時間關口前移：預防耐藥,最大限度抑制病毒復制,提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒“逃逸”,避免序貫治療 避免中斷治療,選擇需要多個位點置換才耐藥的藥物,使用最強抗病毒療效的藥物,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.,預防耐藥策略,提高藥動學屏障,提高藥物的暴露劑量 提高病人的依從性,沒有病毒復制 沒有耐藥發(fā)生,33,臨床實踐研究數據證實了博路定在臨床試驗中對核苷初治患者低耐藥性的結論,治療4年病毒對博路定的耐藥率僅0.6%*,香港4,治療1年未發(fā)現病毒耐藥,ORIENTE stud

14、y1,1. Buti M et al. 61st AASLD 2010. Poster 409. Available at: http:/trs.scivee.tv/node/1273 Accessed Mar. 2011; 2. Zoutendijk et al. Hepatology 2011. May 11. doi: 10.1002/hep.24406.3. Lampertico P, et al. 60th AASLD 2009. Oral presentation 220. Available at /2009/AASLD/AASLD_46.h

15、tm Accessed Mar. 2011. 4. Seto W, et al. 46th EASL 2011 poster 748.,意大利隊列研究3,治療144周未發(fā)現病毒出現耐藥突變,VIRGIL (核苷初治患者)2,治療2年未發(fā)現病毒耐藥,* 222名患者中一例在治療3年后出現博路定耐藥,選擇高基因屏障藥物,ETV和TDF抗病毒作用強且具有高耐藥基因屏障，是一線單藥治療的信心之選1,最新指南對NA的推薦選擇高耐藥基因屏障的藥物預防耐藥,2012 EASL,在選擇核苷類藥物開始治療前，需要聯(lián)合抗病毒作用、耐藥模式、藥物經濟學等幾種因素綜合考慮2 從整體上來說，一線治療藥物為ETV或TDF

16、，二線治療藥物為LdT、ADV和LAM 2,2012 APASL,選擇強效且高耐藥屏障的核苷（酸）類藥物（ETV或TDF)作為一線藥物，可最大可能的達到長期治療目標3 高耐藥基因屏障的藥物，如ETV及TDF，耐藥率顯著低于低耐藥屏障的藥物3,European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012.02.010 Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561. Gish R, et al. Lancet. 2012,總 結