1、ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用,ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用,CKD(慢性腎衰竭)的定義 CKD的主要特點(diǎn) RAS抑制劑治療CKD的機(jī)理 ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù) ARB在CKD的應(yīng)用指征,CKD的定義,CKD（ Chronic Kidney Disease） 腎損害3個(gè)月，伴/不伴GFR的降低，表現(xiàn)為下列之一 有病理異常 或有腎損害的指標(biāo)，包括血、尿檢查異常，或影像學(xué)檢查異常 GFR(腎小球?yàn)V過率 )60ml/min/1.73m2 3個(gè)月，有或無腎損害,K/DOQI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative） ：American Journal of Kidne

2、y Diseases, February 2002,CKD的主要特點(diǎn),CKD的主要特點(diǎn),蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素 CKD常伴有高血壓，甚至是嚴(yán)重的高血壓 上述因素是加重腎功能損害最主要因素 保護(hù)腎功能，延緩腎衰竭進(jìn)展是治療的最終目標(biāo),2007 ESH/ESC 高血壓指南明確將心血管疾病和腎臟疾病定義為極高危險(xiǎn)因素,影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素,血液動(dòng)力學(xué)因素 系統(tǒng)高血壓 腎小球內(nèi)壓,血液成份不正常 高血糖 高血脂 高尿酸,細(xì)胞成份 固有細(xì)胞 浸潤(rùn)細(xì)胞,細(xì)胞生長(zhǎng)因子 TGFCTGF,血管活性物質(zhì) RAS ET,蛋白尿,遺傳易感性,A誘導(dǎo)腎損害機(jī)制,增高系統(tǒng)血壓 增加出球小動(dòng)脈收縮,腎小球內(nèi)壓

3、,增加腎小球?yàn)V過膜通透性,刺激腎臟局部細(xì)胞產(chǎn)生有關(guān)因子,血管活性物質(zhì)(AII、ET、激肽、前列腺素) 細(xì)胞/生長(zhǎng)因子(TGF、CTGF、PDGF) 趨化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM) 核轉(zhuǎn)錄因子(NF-b) 凝血/纖溶因子(PAI-1、tPA),增加尿蛋白,腎小球硬化 腎間質(zhì)纖維化,增加腎小管NH3產(chǎn)生,增加醛固酮、Na重吸收,增加腎臟細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生超氧陰離子、氧化LDL、NO 內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶,內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷,蛋白尿是腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素,慢性腎小球疾病時(shí)蛋白尿越嚴(yán)重，GFR進(jìn)行性減退的危險(xiǎn)越大（蛋白尿呈高度選擇性的微小病變例外）,對(duì)AIPRI實(shí)驗(yàn)資料的再次分析,基礎(chǔ)

4、蛋白尿每升高1g/d ，達(dá)到初級(jí)終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)性增加39% 隨訪時(shí)的蛋白尿每升高1g/d，達(dá)到初級(jí)終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)性增加35% Locatelli F et al. JASN 2002，13（s3）：s196,腎小球?qū)Υ蠓肿拥臐B透性,近端腎小管對(duì)蛋白的過度重吸收,蛋白降解產(chǎn)物胞內(nèi)蓄積,基因激活 化學(xué)因子和細(xì)胞因子,成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)增生,發(fā)生纖維化和腎萎縮,Remuzzi et al. Kidney Int 1997;51:215,蛋白尿與腎病進(jìn)展,腎小球疾病GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系,Amn Intern Med 1995;123:754,Role of Proteinuria: Cli

5、nical Data,大量臨床研究證明，不管是糖尿病腎病還是非糖尿病腎損害，尿蛋白量與GFR下降呈正相關(guān) 一項(xiàng)大型的追蹤20年的觀察發(fā)現(xiàn)，尿蛋白陽性是ESRD和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 一項(xiàng)為期8年的追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，尿蛋白增加與腎臟疾病死亡和心血管疾病死亡密切相關(guān),蛋白尿是CKD重要的臨床表現(xiàn)和預(yù)后指標(biāo)之一,微量蛋白尿的定義,蛋白尿,比值比,冠心病的比值比,微量蛋白尿,糖尿病或胰島素抵抗,高血壓治療,目前或曾經(jīng)吸煙,體重指數(shù) (10 kg/m2),收縮壓,男性,年齡 (10歲),舒張壓,Yudkin et al. Lancet 1988;2:5303,微量蛋白尿作為非糖尿病受試者血管疾病的預(yù)測(cè)因子

6、,15101520,Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512,LIFE 試驗(yàn), 8,029 名高血壓受試者伴L(zhǎng)V肥大,平均年齡66歲,蛋白尿和心血管疾病,患病率 (%),40 30 20 10 0,糖尿病腦血管疾病外周血管疾病冠狀血管疾病,正常蛋白尿 微量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol) 大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol),LIFE 試驗(yàn)中 依不同時(shí)間蛋白尿?yàn)榫C合終點(diǎn)(心血管性原因死亡，非致死性中風(fēng)和心梗)分層,Ibsen et al. Hypertension 2005;45:198202,到達(dá)終點(diǎn)比率 (%),24

7、22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,月份,0612182430364248546066,3 mg/mmoL (n=2,435, 1,708, 1,760) 13 mg/mmoL (n=2,219, 1,827, 1,946) 0.51 mg/mmoL (n=1,591, 1,587, 1,814) 0.5 mg/mmoL (n=1,961, 3,385, 2,458),減少蛋白尿延緩GFR降低,MDRD Study 治療蛋白尿（降壓和低蛋白飲食）4個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減少 1.0g/d，隨后GFR的降低減少 1.0 ml/min/y REIN Study ACEI治療3個(gè)

8、月時(shí)，尿蛋白每減少 1.0g/d，隨后GFR的降低減少 2.0 ml/min/y,高血壓,是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素 MDRD研究中，血壓目標(biāo)值越低，腎功能進(jìn)展越慢 : 尿蛋白1 g/24h者，MAP 92 mmHg組較 107 mmHg組，有更好的腎功能保護(hù)作用 REIN study 中163例進(jìn)展性慢性腎臟病患者，收縮壓和清晨血壓是疾病預(yù)后最可靠的預(yù)測(cè)因子,慢性腎病進(jìn)展的各種途徑及其作用,各種原因的腎病,全身高血壓,功能性腎單位減少,腎切除,老年,出生時(shí)體重低,慢性腎血管擴(kuò)張 （入球小動(dòng)脈）,糖尿病 高蛋白 飲食,腎小球內(nèi)高壓,內(nèi)皮細(xì)胞損傷 釋放血管活性 物質(zhì)、生長(zhǎng)因子和 細(xì)胞因

9、子 活化凝血和血小板 誘生因子PDF,系膜細(xì)胞損傷 大分子物質(zhì)堆積 釋放生長(zhǎng)因子 清除缺陷 收縮缺陷,上皮細(xì)胞損傷 通透選擇性降低 蛋白尿 小管細(xì)胞蛋白堆積 小管間質(zhì)炎癥反應(yīng),腎小球腎炎 微血栓,GBM增厚 系膜細(xì)胞增殖 系膜擴(kuò)張 系膜溶解,小管間質(zhì)纖維化,腎小球硬化,Semin Nephrol 2004,24:141,基線收縮壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,Blood Pressure and Renal Function,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,Mean Arterial Pressure (mm Hg),GFR Declin

10、e(mL/min/year),Results of studies 3 years in patients with type 2 diabetic nephropathy.,-10,RAS抑制劑治療CKD的機(jī)理,完整腎單位學(xué)說（Bricker）,因疾病或手術(shù)喪失腎單位后，余下的腎單位發(fā)生適應(yīng)性生理反應(yīng)，以代償喪失的功能，代償反應(yīng)需完整的球管平衡，為此，Bricker提出了完整腎單位學(xué)說。當(dāng)腎單位受到損害或喪失后，腎功能的維持是靠完整腎單位的過度工作，而不是靠功能減退的腎單位共同支撐。,共同途徑理論（Brenner）,不論腎臟的原發(fā)病為何，慢性腎臟病進(jìn)展到一定階段后均通過共同途徑發(fā)展到ESRD

11、。當(dāng)部分腎單位喪失后，存活腎單位產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，開始時(shí)增加SNGFR，久之導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管萎縮。腎單位進(jìn)一步喪失，形成惡性循環(huán)。其中最重要的中間介質(zhì)是A、ET和TGF-,血管緊張素原,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 門冬精纈酪異亮組脯苯丙組亮亮纈酪絲,氨基肽酶,內(nèi)肽酶,轉(zhuǎn)化酶,腎素,AII（8肽）,AI（10肽）,血管緊張素的生成和轉(zhuǎn)化,血管緊張素II的生成途徑,AT1 和AT2受體的作用,血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用,Ang II,高血壓,腎小球內(nèi)壓,壓力依賴性途徑,細(xì)胞因子細(xì)胞外基質(zhì)(ECM),直接損傷腎臟,非壓力依賴性途徑,RAS抑

12、制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制,血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng) 改善腎小球內(nèi)“三高”（高壓、高灌注、高濾過） 從血管阻力、血容量?jī)煞矫嬗行Ы档拖到y(tǒng)高血壓，系統(tǒng)血壓降低即能間接改善腎小球內(nèi)的“三高”； 擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴(kuò)出擴(kuò)入，能直接使腎小球內(nèi)的“三高”降低； 非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng) 改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性及減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積 血管緊張素II能使腎小球?yàn)V過膜上的小孔變大； 血管緊張素II能刺激腎小球細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)并減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解；,ACEI在血管緊張素II以外的兩條重要途徑,RAAS Ang-(1-7)，Ang-(2-10) KKS 緩激肽（BK）,Ang-(1-7)的代謝途徑,肽鏈內(nèi)切酶,AC

13、E,Ang I (10肽),Ang（17）,Ang（17）,Ang（15）,來源：,降解：,Ang-(1-7),血管緊張素家族的重要成員 RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分 通過特異受體介導(dǎo)其作用 作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制 特異性受體拮抗劑：D-AlaAng-(1-7) 特異性受體： AT（1-7）受體,Ang-(1-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用,增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的釋放 生理作用: 血管擴(kuò)張，降血壓，抑制血管 平滑肌增殖，調(diào)節(jié)水、鈉平衡 血小板聚集,通過Ang(1-7)受體,激肽釋放酶激肽系統(tǒng)(KallikreinKinin System，KKS

14、),耐受性：ARB優(yōu)于ACEI,ARB vs ACEI,RAAS充分完全的抑制 增強(qiáng)AT2亞型的作用 安慰劑樣的耐受性 NK Hollenberg, PS Sever J of the RAAS 1:5,2000,ARB的腎臟保護(hù)優(yōu)勢(shì),與ACEI相比： 抑制旁路產(chǎn)生的血管緊張素II的有害作用 AT1被阻斷后，血管緊張素II將可以更多地與AT2受體結(jié)合發(fā)揮有益的效應(yīng)，舒張血管。因此，ARB不會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力驟然下降，腎小球?yàn)V過壓得以維持。 不會(huì)產(chǎn)生ACEI導(dǎo)致的咳嗽 致SCr異常增高的不良反應(yīng)輕 致血鉀升高的不良反應(yīng)輕 保護(hù)心血管系統(tǒng),入球動(dòng)脈,出球動(dòng)脈,以AT2為主,以AT1為主,ARB與腎

15、臟保護(hù)的循證證據(jù),ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù),糖尿病腎病 MARVEL、RENAAL、IDENT 、 DETAIL研究 蛋白尿/微量蛋白尿 IRMA-II、DROP、SMART研究 IgA腎病 HKVIN研究,ARBs腎保護(hù)作用: DETAIL, IRMA 2, IDNT ,RENAAL試驗(yàn)GFR比較,RENAAL*,GFR 下降 (ml/min/1.73m2/year),IDNT,DETAIL,* Median Mean,Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:8618

16、69 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:19521961,IRMA2,3.4 年,2 年,2.6 年,5 年,ARB：獨(dú)立于降壓的抗蛋白尿作用,Viberti et al. Circulation 2002;106:672678.,微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白排泄,MARVAL,p0.001,p=ns,Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861869. Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:8

17、51860.,IDNT,p=0.003,p0.001,大量蛋白尿患者的血清肌酐,ARB阻止腎病的進(jìn)展,DETAIL與最佳抗高血壓治療的GFR下降,Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:19521961. Barnett et al. Acta Diabetol 2005;In press.,*2001年后，建議使用ACEI或ARB（1983-2001年間無特殊建議）,Rossing et al,GFR下降（ml/min/1.73m2年）,DETAIL,-5.2,-3.7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,最佳抗高血壓治療*,替米沙坦80 mg,IRMA

18、 II：大劑量ARB降低尿白蛋白效果更佳,有效劑量300mg（初始降壓劑量的2倍）,相對(duì)基線改變 %,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,N Engl J Med 2001;345:870-8,安慰劑,伊貝沙坦 300 mg,伊貝沙坦 150 mg,隨訪（月）,NS,P0.001,BP目標(biāo)值： 135/85mmHg,低劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用,有效劑量40mg（初始降壓劑量的0.5倍）,Suzuki k,et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2002;57:179-

19、83,UAE (g/min),P0.01,n=14,纈沙坦治療IgA腎病的香港研究隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究Hong Kong Study Using Valsartan in IgA Nephropathy(HKVIN),隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究； 治療104周 纈沙坦80mg 160mg 安慰劑組 允許有額外的降壓治療，8周后血壓依然未達(dá)標(biāo)則由醫(yī)生決定加用-B,CCB, 或噻嗪類利尿劑 ，直至血壓達(dá)標(biāo)140/90mmHg; 纈沙坦顯著降低了IgA腎病患者的蛋白尿水平 纈沙坦同時(shí)延緩了病人腎功能的減退（GFR水平與安慰劑組相比P=0.014）,DROP 大劑量纈沙坦顯示了更強(qiáng)的降低蛋白尿

20、的作用,尿蛋白排泄率平均變化百分比,Hollenberg, NK, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426),與基線相比，尿蛋白排泄率的變化 完成30周的治療并血壓達(dá)標(biāo)的病人,-25*,-57*,-66*,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,30周時(shí)尿蛋白排泄率變化%,纈沙坦 160 mg,纈沙坦 320 mg,纈沙坦 640 mg,和基線相比，尿蛋白排泄率的平均變化百分?jǐn)?shù)(%） 1使用病例觀察的研究方法 (PEP群體) *P0.001 和基線相比Log 轉(zhuǎn)化的協(xié)方差分析結(jié)果 P=0.046 (640 mg vs 16

21、0 mg) 來自分層協(xié)方差分析結(jié)果,Hollenberg, NK, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426),30周時(shí)尿蛋白恢復(fù)正常的病人,12.4,19.2*,24.3*,0,5,10,15,20,25,30,纈沙坦 160 mg,纈沙坦 320 mg,纈沙坦 640 mg,* P = 0.166 vs. 160mg* P = 0.021 vs. 160mg and 0.366 vs. 320mg,尿白蛋白排泄率（UAER）在基線時(shí)20 mcg/min，而30周時(shí) 20 mcg/min定義為尿蛋白恢復(fù)正常,Hollenberg, NK, e

22、t al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426),纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿,時(shí)間 (月),0,-20,-40,20,1,6,2,3,4,5,0,p0.001,+18%,-32%,ACR較基線變化率 (%),纈沙坦組 80-160 mg/d （n=73),氨氯地平組 5-10 mg/d （n=77）,從第1個(gè)月開始纈沙坦即顯著降低蛋白尿水平，而且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療效果逐漸加強(qiáng),SMART研究結(jié)果：,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,纈沙坦降低蛋白尿作用獨(dú)立于血壓的降低,160,0,20

23、,40,60,80,100,120,140,0,1,2,3,4,5,6,月,ACR (mg/gCr),纈沙坦-血壓控制組（n=37）,纈沙坦-血壓未控制組（n=36）,氨氯地平-血壓控制組（n=37）,氨氯地平-血壓未控制組（n=40）,注：血壓控制目標(biāo)為收縮壓130 mmHg,蛋白尿隨時(shí)間的改變根據(jù)收縮壓的控制情況,SMART研究結(jié)果：,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,ARB在CKD的應(yīng)用指征,ARB在CKD的應(yīng)用指征,1 伴有蛋白尿（包括輕度蛋白尿和微量白蛋白尿）的 CKD患者，尤其是蛋白尿呈非選擇性者推薦應(yīng)用RASI，既使只有輕度蛋白尿（0.5g/d）的CKD也應(yīng)降蛋白尿治療： 通常會(huì)發(fā)展成大量蛋白尿 KI 2002，JAMA 2003 目前檢測(cè)方法低估近端腎小管負(fù)荷約2.