1、臨床藥代動(dòng)力學(xué) 歐陽(yáng)冬生 中南大學(xué)臨床藥理國(guó)家培訓(xùn)中心,問(wèn)題提出,1、面對(duì)患者，醫(yī)生必須回答的問(wèn)題,2、面對(duì)藥物，患者必須回答的問(wèn)題,呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35% 氫氯噻嗪：F=70%; CL=22 L/h; T1/2=10h; Vd=210L; PB=40%；FNR=5%,3、面對(duì)參數(shù)，你必須回答的問(wèn)題,4、面對(duì)我，你不難回答的問(wèn)題,體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律,藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。,臨床藥代動(dòng)力學(xué),基本假設(shè),效應(yīng),藥物濃度,100%,Part I 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的含義

2、和計(jì)算,AUC0 指藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥-時(shí)曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量,藥-時(shí)曲線下面積 （AUC）,計(jì) 算 方 法,方法一：根據(jù) A、B、各值計(jì)算,方法二：梯形面積法（trapezoidal rule）,Time,Blood Drug Concentration (mg/L),Area 1,Area 2,AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出,AUC0= AUC0n+ Cn/,總面積各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和,AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1

3、),單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除 正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù),總清除率 （CL, Total body c1earance）,清除率是設(shè)計(jì)合理的長(zhǎng)期給藥方案時(shí)的最重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃度范圍。藥物的清除和給藥速度相等時(shí)，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。假設(shè)生物利用度完全： 給藥速度 = CL Css,半 衰 期 （Half-Life） 血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時(shí)間，反映藥物消除過(guò)程。,T1 /2 0.693/,T1/2停藥后體內(nèi)殘留量 150% 312.5 53.125,分 布 容 積 （Volume of distributio

4、n） 假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時(shí)，藥物分布所需要的空間，常以L/kg表示,(=CL/Vd),多劑量給藥的有關(guān)參數(shù),Css,max=FD/Vd(1-e-) Css,min=FD e-/Vd(1-e-) Css,avg(Cp)=AUCss/= (FD/CL)/ DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg=,AUC (Css,av之上）,AUC (Css,av之下）,濃度,給藥間隔時(shí)間（h),AUCss,AUC (單劑量),AUC (1,t),小時(shí),濃度,Css,max,Css,min,多劑量給藥的有關(guān)參數(shù),Css,max=FD/Vd(1-e-) Css,min

5、=FD e-/Vd(1-e-) Css,avg(Cp)=AUCss/= (FD/CL)/ DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg=,Part II 給藥方案的制定,一、給藥方案的制定,確定靶濃度（Cp） 找出CL和Vd的正常值 校正CL和Vd（根據(jù)體重、肝腎功能等） 確定負(fù)荷量（DL）和維持量（DM） (DL =Cp.Vd/F; DM = DL(1-e-）,R=CpCL) 觀察患者的血藥濃度和效應(yīng) 根據(jù)血藥濃度修正CL和Vd 調(diào)整維持量（DM），完善治療方案,問(wèn) 題 DL 為多少？ 給藥速度為多少？ 每隔多少小時(shí)給藥一次合適？,例 題 68kg患者使用某藥，已知該

6、藥的F值為100%，Cp為15 mg/L， CL為0.65 ml/min/kg，Vd為0.5 L/kg,該藥的治療窗為10-20mg/L, DL ,DL=Cp Vd/F W =15 mg/L 0.5 L/kg 68kg =510 mg,給藥速度,R = CL Cp W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h,給藥間隔,Css,max=FD/Vd(1-e-) . (=CL/Vd) =1480mg/34L(1-e-) =23.14 mg/L Css,min=FD e-/Vd(1-e-) =9.03 mg/L,若每隔12小時(shí)給藥1次:,給藥間隔Css,maxC

7、ss,min 1223.19.0 820.310.9 618.911.8 417.412.7,給藥間隔,二、藥物劑量個(gè)體化,不需劑量個(gè)體化：個(gè)體差異小、治療窗寬 （OTC） 需要?jiǎng)┝總€(gè)體化：個(gè)體差異大、治療窗窄 （抗高血壓藥物、地高辛等）,三、臨床評(píng)估與血藥濃度監(jiān)測(cè)（）,A、藥物治療時(shí)，可找到可監(jiān)測(cè)的藥效學(xué)指標(biāo)，則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：,抗高血壓藥,降血糖藥,血壓,血糖,B、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來(lái)調(diào)整給藥劑量但量效關(guān)系明顯：,如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染,血藥濃度,給藥方案,TDM,組織器官,C、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來(lái)調(diào)整給藥劑量,量效關(guān)系不明顯？,四、T1/2與給藥方案, T1/2小于30min TI低（肝素）采用靜脈輸注 TI高（青霉素）6-8小時(shí)給藥一次 T1/20.58小時(shí)之間，主要考慮Ti和給藥方便 TI低：每個(gè)T1/2或更短的