1、授課章節(jié) 第四章循環(huán)系統(tǒng)用藥Circulatory system agents第一節(jié)-受體阻滯劑 -adrenergic block agents 第二節(jié)鈣通道阻滯劑Calcium Channel Blockers授課對象 藥學本科 授課時數(shù) 2學時 授課時間 第三學年下學期 授課地點 教學樓多媒體教室 教學要求 要求掌握： 1.-受體阻滯劑的分類，普奈洛爾的結構、命名、理化性質、合成 2.二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的基本結構，硝苯地平的結構、命名、理化性質 要求熟悉：-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑的臨床應用 要求了解：-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑的最新進展 重點難點 重點：-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑的

2、作用機制，代表藥物的結構、命名、性質、合成 難點：-受體阻滯劑的不同類型的作用特點 知識點：離子通道在新藥研究開發(fā)中的地位，軟藥 教學方法 講授法為主、討論為輔 教具 板書結合PPT教學提綱 循環(huán)系統(tǒng)用藥介紹(10min)心血管活動的調節(jié) 作用靶點 特點 按藥效分類 按作用機制分類 按藥效和作用機制分類 第一節(jié)-受體阻滯劑 器官可同時存在不同-受體亞型 -受體阻滯劑分類 一、非選擇性-受體阻滯劑(15min)發(fā)現(xiàn)過程 結構改造得超短效藥物 結構改造得長效藥物（降壓藥） 非選擇性受體阻滯劑的缺點 二、選擇性1受體阻滯劑(10min)三、非典型?受體阻滯劑(10min)拉貝洛爾結構特點 拉貝洛爾光

3、活體與藥理作用 四、-受體阻滯劑的構效關系(5min)五、鹽酸普萘洛爾? Propranolol Hydrochloride(10min)理化性質 體內代謝 合成方法（結構剖析） 合成路線 鈣通道阻滯劑 什么是離子通道？(10min)離子通道（Ion Channel)的生物學特性 離子通道示意圖 離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀 鈣離子與鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑類藥物的分類 一、硝苯地平? nifedipine(15min)化學名 理化性質 體內代謝 合成 結構修飾 二氫吡啶類藥物立體結構 二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系 二氫吡啶類藥物的研究方向 進展：(5min)激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物 光

4、學異構體的作用不同 二、鹽酸地爾硫卓 Diltiazem Hydrochloride(10min)結構特點 化學命名 小結(5min)思考題 1.根據(jù)對受體選擇性不同，腎上腺素能拮抗劑分為那幾類？ 2. -受體阻滯劑的分類如何，各有何作用特點？ 3.寫出化學名為1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽的受體阻斷劑藥物名稱及其化學結構式。 4.指出芳氧丙醇胺類受體阻斷劑的結構特點？ 講授內容 注釋 第一節(jié)? -受體阻滯劑 -adrenergic block agents本類藥物可競爭性地與受體結合而產生拮抗神經遞質或激動劑效應，主要包括對心臟的興奮作用盒對支氣管及血管平滑肌的舒張作用等。

5、可使心率減慢、心肌收縮力減弱、心輸出量減少、心肌耗氧下降，還能延緩心房和房室結的傳導。臨床上主要用于治療心率失常，緩解心絞痛以及降低血壓等，是一類應用較廣泛的心血管疾病治療藥。 受體可分為1和2兩種亞型，前者主要分布在心臟，后者主要分布于支氣管和血管平滑肌。各種不同的受體阻斷藥對這兩種受體亞型的親和力不同。受體阻斷劑一般分為三種類型：1、非特異性阻斷劑：該類藥物對1、2受體無選擇性，在同一劑量時對1和2受體產生相似幅度的阻斷作用，故又稱為受體阻斷劑。在治療心血管疾病時，因同時阻斷2受體可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。2、1受體阻斷劑：該類藥對心臟的1受體具高選擇性，對外周受體阻斷作用較弱。3、

6、2受體阻斷劑：能選擇性地阻斷支氣管或平滑肌的2受體，對心臟1受體作用較弱，對高血壓患者不產生降壓作用。 受體阻斷劑絕大多數(shù)都具有受體激動劑異丙腎上腺素分子的基本骨架。按其化學結構可分為苯乙醇胺類（phenelethanolamines）和芳氧丙醇胺類（aryloxypropanolamines）兩種類型。 受體阻斷劑的發(fā)展概述 受體阻斷劑最初是從異丙腎上腺素的結構改造中發(fā)現(xiàn)的：當其兒茶酚結構中的二個酚羥基被二個氯原子取代時得到了第一個受體阻斷劑二氯特諾（dichloroisoproterenal，簡稱DCI，7-38），在高濃度時能阻斷擬腎上腺素藥引起的心臟興奮和周圍血管擴張，而不影響其血管收

7、縮作用，但因DCI仍有較強的內源性擬交感活性而未被應用于臨床。當苯環(huán)用萘環(huán)替代后的丙萘洛爾（pronethaol，7-39），幾乎沒有內源性擬交感作用，然而卻有中樞神經系統(tǒng)的副作用及致癌作用，亦未被臨床應用。 在進一步研究的基礎上，發(fā)現(xiàn)了索他洛爾（sotalol，7-40）、拉貝洛爾（labetalol，7-41）等具有苯乙醇胺基本結構的受體阻斷藥索他洛爾是異丙腎上腺素苯環(huán)4-位被甲基磺?；〈耐愇铩１M管其對受體阻斷作用不強，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度較高，毒性小而被臨床用于治療心律失常。 拉貝洛爾不僅阻斷受體，同時阻斷a1受體，臨床上多用于治療中度或重癥高血壓病，具有起效快、療

8、效好的特點。 在對丙萘洛爾進行結構修飾時發(fā)現(xiàn)了一系列芳氧丙醇胺類受體阻斷藥。其結構特點為取代基連接在萘環(huán)的C1位上，并且在萘環(huán)與-碳原子之間導入了-OCH2-基團。這類藥物中有許多無擬交感活性，其受體阻斷作用比苯乙醇胺類強，對1受體有較高的選擇性。臨床上常用的芳氧丙醇胺類受體阻斷藥見表-1。 表-1臨床常見的芳氧丙醇類受體阻斷藥 名稱 RR擬交感活性 心臟選擇性 普萘洛爾 propranolol-CH(CH3)2-噻嗎洛爾*timolol-CH(CH3)2-納多洛爾*nadolol-C(CH3)3-左布諾洛爾 Levobunolol-C(CH3)3-吲哚洛爾 Pindolol-CH(CH3)2

9、+-氧烯洛爾 Oxprenalol-C(CH3)3+美替洛爾 Metipranolol-C(CH3)3-噴布洛爾 Penbutolol-C(CH3)3+-美托洛爾 Metoprolol-CH(CH3)2-+阿替洛爾 Atenolol-CH(CH3)2-+比索洛爾 Bisoprolol-CH(CH3)2-+醋丁洛爾 Acebutolol-CH(CH3)2+艾司洛爾 Esmolol-CH(CH3)2倍他洛爾 betaxolol-CH(CH3)2-+該類藥物中作用最強的受體阻斷藥為噻嗎洛爾（timolol，7-42），其作用強度為普萘洛爾的8倍，臨床主要用于治療高血壓病、心絞痛及青光眼。特別對原發(fā)性

10、開角型青光眼有良好療效，優(yōu)于其他傳統(tǒng)的降壓眼藥。苯環(huán)對位取代的藥物均為特異性的1受體阻斷劑，其中比索洛爾（bisoprolol，7-43）是特異性最高的1受體阻斷劑之一，為強效、長效1受體阻斷劑，作用強度為普萘洛爾的4倍，美托洛爾的510倍，且對胰腺受體抑制較輕，因而對伴有糖尿病的高血壓患者應用更有利。 受體阻斷劑用于治療心律失常的缺點是抑制心臟功能，且對患支氣管疾病患者可誘發(fā)哮喘，有時可產生嚴重的副作用。為了克服此缺點，利用軟藥設計原理在分子中引入代謝時易變的基團而發(fā)展了一類超短效受體阻斷劑，其代表藥物為艾司洛爾（esmolol，7-44），由于其分子結構中含有甲酯結構，在體內易被血清酯酶代

11、謝水解而失活，因此作用迅速而短暫，其半衰期僅8分鐘，適用于室上性心律失常的緊急狀態(tài)治療，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應停藥后可立即消失。 為了適應高血壓患者需長期服藥的特點，研究開發(fā)了一類長效作用的受體阻斷劑，主要有納多洛爾（nadolol，7-45）、塞利洛爾（celiprolol，7-46）、塞他洛爾（cetamolol，7-47）等。這類藥物的長效作用一般認為與其水溶性有關，因水溶性藥物的血漿半衰期較長。波吲洛爾（bopindolol，7-48）是吲哚洛爾的苯甲酸酯，進入體內后逐漸釋放出吲哚洛爾而生效，作用時間比吲哚洛爾長十倍，一周給藥12次便可有效地降低血壓。 （二）構效關系 1、受體阻斷劑的基本結

12、構要求與受體激動劑異丙腎上腺素相似，因二者作用于同一受體，顯然苯乙醇胺類受體阻斷劑的芳環(huán)與氨基間的原子數(shù)與異丙腎上腺素完全一致。芳氧丙醇胺類受體阻斷劑雖然其側鏈較苯乙醇胺類多一亞甲氧基，但分子模型研究表明，在芳氧丙醇胺類的最低能量構象中，芳環(huán)、羥基和胺基可與苯乙醇胺類阻斷劑完全重疊，亦符合與受體結合的空間要求。 2、受體阻斷劑對芳環(huán)部分的要求并不嚴格，可以是苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。環(huán)的大小、環(huán)上取代基的數(shù)目和位置對受體阻斷活性的關系較復雜，一般認為環(huán)上2，6-或2，3，6-取代的化合物活性最低，可能是其取代基的立體位阻影響側鏈的自由旋轉，難以形成符合受體所需的構象。鄰位單取代的化合物仍具有較好

13、的受體阻斷活性。芳環(huán)和環(huán)上取代基的位置對受體阻斷作用的選擇性存在一定關系。在芳氧丙醇胺類中，芳環(huán)部分為萘或結構類似于萘的鄰位取代化合物，如普萘洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、氧烯洛爾等對于1、2受體的選擇性較低，為非特異性受體阻斷劑。苯環(huán)對位取代的化合物通常對1受體具有良好的選擇性，如阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾等。此外芳環(huán)及環(huán)上取代基的不同常影響分子的脂溶性，從而影響其代謝方式，脂溶性較高的阻斷藥主要在肝臟代謝，如普萘洛爾；反之，主要經腎臟代謝。因此在臨床應用時，需要考慮患者的耐受性。 3、受體阻斷劑的側鏈部分在受體的結合部位與激動劑的結合部位相同，它們的立體選擇性是一致的。例如，在苯乙醇胺類藥物

14、中的手性碳原子為R構型，具有較強的受體阻斷作用，而其S對映體的活性則大為下降，直至消失。在芳氧丙醇胺類中，由于氧原子的插入使手性碳周圍取代基順序改變，其S體在立體結構上相當于苯乙醇胺類的R構型體（7-50，7-51），所以具S構型的芳氧丙醇胺類阻斷藥的作用大于其對映體，如左旋的S構型普萘洛爾抗異丙腎上腺素引起的心動過速的強度為其對映體的100倍以上。 4、側鏈胺基上取代基對阻斷活性的影響大體上與激動劑相似，常為仲胺結構，其中以異丙基或叔丁基取代效果較好，烷基碳原子數(shù)太小或N，N-雙取代常使活性下降。 鹽酸普萘洛爾（propanolol hydrochloride） 化學名1-異丙氧基-3-（1

15、-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽。曾用名心得安。 本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味微甘而后苦。Mp162165。在水或乙醇中溶解，氯仿中微溶。本品在稀酸中易分解，堿性時穩(wěn)定，遇光易變質。本品溶液與硅鎢酸試液反應生成淡紅色沉淀。 本品口服吸收率大于90%，主要在肝臟代謝，生成a-萘酚進而以葡糖醛酸形式排出。本品的側鏈經氧化生成2-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸而排泄。 本品為外消旋混合物，其左旋體的受體阻斷作用很強，右旋體則很弱，但有奎尼丁樣作用或局麻作用。臨床上常用于治療多種原因引起的心律失常，也可用于心絞痛、高血壓等，主要缺點是其高度脂溶性，因而易通過血腦屏障，產生中樞效應，可引起支氣管痙攣

16、及哮喘。 第二節(jié) 鈣通道阻滯劑 Ca2+是心肌和血管平滑肌收縮偶聯(lián)的關鍵物質，細胞內Ca2+濃度增加，使肌肉收縮加強，引起血壓升高、心率加速。鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑，作用于收縮肌細胞膜的鈣通道，阻滯鈣離子進入細胞內，從而使心肌收縮力減弱，心率減慢，氧耗量下降；同時，使血管舒張，外圍血管阻力降低，減輕心臟負擔。因而，鈣拮抗劑具有抗心絞痛、抗心律失常、抗高血壓等多方面的作用。 Ca2+通道有多種亞型，其中L型最為重要，是細胞興奮時Ca2+內流的主要途徑。鈣拮抗劑按結構可分為1，4-二氫吡啶類、苯噻氮卓類、芳烷基胺類以及二苯基哌嗪類和普尼拉明類。依據(jù)鈣拮抗劑與離子通道的結合方式可分為選擇性鈣拮抗劑

17、和非選擇性鈣拮抗劑，前三類對L通道具有選擇性，后兩類屬于非選擇性鈣拮抗劑。 1，4-二氫吡啶類 1，4二氫吡啶類為鈣拮抗劑中特異性高，作用最強的一類，這類藥物能選擇性地作用于血管平滑肌，擴張冠狀動脈，增加血流量，為較好的抗心絞痛及抗高血壓藥，且在整體條件下不抑制心臟，副作用小。 臨床上使用的1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑較多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、

18、依拉地平(isradipine，9-35)等。 二氫吡啶類鈣拮抗劑可用通式9-36表示，構效關系研究表明： 1）1，4-二氫吡啶環(huán)是必要的，N1上不宜帶有取代基，若帶有取代基或將二氫吡啶變?yōu)檫哙せ蜻拎?，則活性大為降低，甚至消失。 2）苯環(huán)上鄰位或間位取代，活性較大；對位取代或無取代，活性降低。 3）C3、C5位上的羧酸酯取代優(yōu)于其它基團。若為其它吸電子基團，則拮抗活性減少，甚至可能表現(xiàn)為激動活性。例如，當以-NO2取代依拉地平的3位羧酸酯時，則從鈣通道阻斷藥變?yōu)殁}通道開放劑或激動劑。 4）C3、C5位上的羧酸酯不同時，C4將成為手性碳，具有立體選擇性。 5）C2、C6位上的取代基大多為甲基，將

19、甲基用較大基團取代，可提高活性。如氨氯地平C2甲基用較大基團取代，活性較強。 硝苯地平(nifedipine)化學名為1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯。 本品為黃色結晶性粉末；無臭，無味；mp 172174。極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水。 硝苯地平在光照和氧的作用下均可發(fā)生二氫吡啶環(huán)的芳構化反應，其中光催化氧化反應除芳構化外，還能將硝基轉化成亞硝基。 1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑被肝臟細胞色素P450酶系氧化代謝。此類藥物與柚子汁一起服用會使其濃度增加，這可能是因為柚子汁中的黃酮類和香豆素類化合物抑制了腸內

20、的CYP450。 硝苯地平為選擇性鈣拮抗劑，臨床用于防治冠心病心絞痛；還適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效；對頑固性CHF亦有良好療效。 硝苯地平結構含有一個對稱二氫吡啶部分。以鄰硝基苯甲醛為原料與二分子乙酰乙酸甲酯和過量氨水在甲醇中回流即可得到。 此類藥物中尼莫地平和尼卡地平為選擇性作用于腦血管平滑肌的鈣拮抗劑，可治療腦血栓、腦溢血后遺癥等疾病。 氨氯地平苯環(huán)上的硝基被氯取代，母核2-位甲基被較大的氨基乙氧亞甲基取代。該藥具有較好的抗高血壓作用，也用于穩(wěn)定型心絞痛。左氨氯地平是氨氯地平的左旋體，兩者作用相同，但前者不良反應輕。 苯噻氮卓類 苯噻氮卓類藥物主要有地爾硫卓(

21、diltiazem，9-37)和尼克硫卓(nictiazem，9-38)。這類藥物具有較好的抗心絞痛和抗心律失常作用，還具有一定的降壓作用。 鹽酸地爾硫卓(diltiazem hydrochloride)化學名為 (2S-順)-3-(乙酰氧基)-5-2-(二甲氨基)乙基-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)酮鹽酸鹽。曾用名硫氮卓酮。 本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭，味苦，熔點210215(分解)。易溶于水、甲醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。比旋度為+98.3(甲醇)。 地爾硫卓分子含兩個手性碳C2和C3，有四個異構體。其中，2S-cis異構體的活性最強，此

22、時C3也為S構型，即2S，3S-cis；2R-cis異構體的活性較弱，2個trans異構體幾乎無作用。臨床用其右旋2S，3S-cis型異構體。 地爾硫卓經肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙?；-脫甲基和O-脫甲基化。代謝物去乙?；貭柫蜃恳灿醒軘U張作用。 地爾硫卓是一個高選擇性的鈣通道阻滯劑，可擴張冠狀動脈及外周血管，使冠脈流量增加血壓下降，可減輕心臟負荷及減少心肌耗氧量，解除冠脈痙攣。臨床常用于治療包括變異型心絞痛在內的各種缺血性心臟病，還可用于室上性心律失常、老年人高血壓等。 (三) 芳烷基胺類 芳烷基胺類藥物有維拉帕米(verapamil，9-39)、加洛帕米(gallopamil，9-

23、40)、依莫帕米(emopamil，9-41)及法利帕米(falipamil，9-42)等。此類藥物大都具有手性中心，其光學異構體的活性大多不同，維拉帕米、加洛帕米、依莫帕米都是左旋體活性大于右旋體。 鹽酸維拉帕米(verapamil hydrochloride)化學名為5-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基-戊腈鹽酸鹽。曾用名異搏定、戊脈定。 本品為白色結晶性粉末，無臭，mp 141145。易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于異丙醇、乙酸乙酯，難溶于己烷。其游離堿維拉帕米為粘稠油狀物，淡黃色，溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿，不溶于水。 含有一個手性

24、中心，S(-)型異構體活性強，藥用外消旋體。 維拉帕米S(-)體的代謝較R(+)體快，首過效應大，生物利用度低。本品的代謝反應有N-去烷基化和O-去甲基化，前者無立體選擇性，后者存在高度的底物立體選擇性，即S(-)體較R(+)體更易發(fā)生O-去甲基化。主要代謝物N-去甲維拉帕米有活性，為母體的20%，并能到達甚至超過母體的穩(wěn)定血藥濃度。 維拉帕米主要阻滯心臟Ca2+通道，對血管Ca2+通道也有阻滯作用?？捎糜诳剐穆适С：涂剐慕g痛。 (四)二苯基哌嗪類和普尼拉明類 此兩類均屬于非選擇性鈣拮抗劑。除阻斷鈣離子內流作用外，還具有防治其它心血管疾病的功能。 二苯基哌嗪類有桂利嗪(cinnarizine，

25、9-43)、氟桂利嗪(flunarizine，9-44)、利多氟嗪(lidoflazine，9-45)等。利多氟嗪和氟桂利嗪主要用于腦細胞和腦血管，也用于缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，還能增加腦血流量，減輕腦血管痙攣腦水腫。 普尼拉明類有普尼拉明(prenylamine，9-46)、芬地林(fendiline，9-47)和派克昔林(perhexiline，9-48)。 普尼拉明能阻止胞膜Ca2+通道和Na+通道，還具有磷酸二酯酶抑制活性和抗交感神經作用。對心臟作用明顯高于血管平滑肌，抑制竇房結及房室結功能，負性肌力作用較弱，用于心絞痛、心肌梗死及冠脈粥樣硬化。 .授課章節(jié) 第四章循環(huán)系統(tǒng)

26、用藥Circulatory system agents第三節(jié)鈉，鉀通道阻滯劑Sodium and Potassium Channels Blockers第四節(jié)血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists授課對象 藥學本科 授課時數(shù) 2學時 授課時間 第三學年下學期 授課地點 教學樓多媒體教室 教學要求 要求掌握： 1.鹽酸普魯卡因胺、美心律、鹽酸胺碘酮、普羅帕酮的結構及應用； 2. 血管緊張素轉化酶抑

27、制劑與血管緊張素II受體拮抗劑的降壓機制 3.卡托普利、依那普利的結構、化學名、性質及應用； 要求熟悉： 1抗心率失常藥的作用機理及藥效關系 2.抗高血壓藥的作用原理，抗高血壓藥的分類及發(fā)展； 要求了解： 1.抗心率失常藥的分類及發(fā)展 2.鉀通道的進展 重點難點 重點：血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑 難點：血管緊張素II受體拮抗劑的結構 知識點：高血壓的形成機制和高血壓藥的作用靶點 教學方法 講授法為主、討論為輔 教具 板書結合PPT教學提綱 第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑 一、鈉通道阻滯劑 鈉通道在心血管系統(tǒng)的作用(3min)鈉通道阻滯劑分類(2min)（一）硫酸奎尼丁 Quin

28、idine Sulfate(10min)結構特點 理化性質 體內代謝 臨床應用 （二）鹽酸美西律 Mexiletine Hydrochloride(10min)（三）鹽酸普羅帕酮 Propafenone Hydrochloride(5min)二、鉀通道阻滯劑 心肌細胞膜上鉀通道作用(2min)鉀通道阻滯劑的作用(3min)（一）鹽酸胺碘酮(10min)理化性質 吸收與代謝特點 臨床用途及主要副作用 三、抗心率失常藥的分類(3min)vaughan williams 對抗心律失常藥的分類 I類：鈉通道阻滯劑，Ia，Ib，IcII類：b-受體拮抗劑 III類：延長動作電位時程藥物 IV類：鈣拮抗劑

29、 小結：(2min)第四節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑 抗高血壓藥物的作用部位和機理(5min)血管緊張素轉化酶（ACE）和血管緊張素II (Ang)的生理作用(5min)一、血管緊張素轉化酶抑制劑 卡托普利的發(fā)現(xiàn)(10min)有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結構特點 受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā) 合成琥珀酰脯氨酸 研究琥珀酰脯氨酸構效關系 底/產物與ACE假想的結合方式 進一步結構改造-巰基的引入 卡托普利 Captopril(15min)結構及化學名 與ACE相互作用 理化性質 化學穩(wěn)定性 體內代謝 臨床用途及不良反應 合成 同類藥物依那普利Enalapril同類藥物福

30、辛普利Fosinpril二、血管緊張素II受體拮抗劑 氯沙坦 Losartan(10min)發(fā)現(xiàn) 洛沙坦結構特征 化學名 代謝及作用特點 其它Ang受體拮抗劑：（非聯(lián)苯四唑類）(2min)小結(3min)思考題 1奎尼丁和奎寧有何異同？ 2.例舉幾個具有局麻作用的抗心律失常藥。 3.卡托普利和氯沙坦的作用機制分別是什么？ 4.寫出卡托普利的合成路線 5.鉀通道阻滯劑和鉀通道開放劑的作用分別是什么，舉例說明。 講授內容 第三節(jié) 鈉，鉀通道阻滯劑 心律失常分為心動過速型和心動過緩型，對心動過緩型心律失?？刹捎媚I上腺素或阿托品類藥物治療?？剐膭舆^速型心律失常的藥物可分為四類：I類為鈉通道阻滯劑；類為

31、-受體阻斷劑；III類為鉀通道阻滯劑又稱延長動作電位時程藥物；類為鈣拮抗劑。其中，I、III、均與離子通道有關，統(tǒng)稱為作用于離子通道的抗心律失常藥。 一、鈉通道阻滯劑 鈉通道阻滯劑可分為IA、IB、IC三類。 IA類鈉通道阻滯劑可降低去極化最大速率，延長動作電位時間。此類藥物由抗瘧藥發(fā)展而來，奎尼丁(quinidine，9-49)是此類藥物中最早被發(fā)現(xiàn)并應用于臨床的。臨床上使用的IA類還有普魯卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。 IB類抗心律失常藥的作用是降低去極化最大通量，縮短動作電位時

32、間。主要有利多卡因(lidocaine，9-53)、美西律(meixletine，9-54)、妥卡胺(tocainide，9-55)。這三種藥物既是抗心律失常藥，也是局麻藥，因為這兩類藥物均為鈉通道阻滯劑，但作用部位不同?？拱d癇藥苯妥英(phenytoin)可改善洋地黃中毒時伴發(fā)的傳導阻滯，是洋地黃中毒而致心律失常的首選藥物。 IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響。代表藥物有普羅帕酮(propafenone，9-56)、氟卡尼(flecainide，9-57)、恩卡尼(encainide，9-58) 和莫雷西嗪(moricizine，9-59)。 奎尼丁(quinidi

33、ne)化學名為 (9S)-6-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇。 奎尼丁游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿?？岫×蛩猁}溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同， +212(95%乙醇)， +260(HCl)。其游離堿的pka15.4，pka210.0；1%的硫酸鹽水溶液的pH6.06.8。 奎尼丁是從金雞納樹皮中分離的生物堿，從其中發(fā)現(xiàn)的生物堿還有奎寧和脫甲氧基衍生物辛可寧和辛可尼丁?？岫。?-49）和奎寧（quinine，9-60）為非對映異構體，它們各具有4個手性碳原子，其中兩個手性碳的立體化學相同（3R，4S），區(qū)別在C8、C9的構型?？?/p>

34、尼丁(8R，9S)是右旋體，奎寧(8S，9R)是左旋體，奎尼丁和奎寧一樣有抗瘧作用，但奎尼丁對心臟傳導的影響較大，對房顫病人的抗心律失常效力比奎寧和辛可尼丁大2倍。 奎尼丁分子中喹啉環(huán)和喹核堿中各含有一個氮原子，喹核堿的叔氮原子堿性較強。因而可制成各種鹽類應用，常用的有硫酸鹽、鹽酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑；二鹽酸鹽水溶性大，但酸性強，注射劑刺激性大，易引起局部炎癥；葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性小適于制成注射液。 本品能產生典型的綠奎寧反應，即在1滴樣品水溶液中加入1滴溴水混勻，當溴的橙色消失而溶液變黃時，再加入過量的氨溶液后生成翠綠色的二醌基吲哚銨鹽，

35、該反應為奎寧生物堿的特征反應。 奎尼丁抑制鈉通道的開放，延長通道失活恢復所需時間，降低細胞膜的鈉離子通透性而起作用，但不明顯影響鉀和鈣離子的通透。臨床用于治療心房顫動，陣發(fā)性心動過速和心房撲動。 大量服用奎尼丁可發(fā)生蓄積而中毒?？岫】梢种频馗咝猎谀I小管的排謝，導致地高辛在血漿中濃度增加。 普羅帕酮對心肌傳導細胞有局部麻醉作用和膜穩(wěn)定作用，由于結構中含有-受體阻斷劑的結構片斷，所以有一定程度的-受體阻滯活性，還具有鈣拮抗活性。其結構中有一個手性碳原子，兩個對映體在藥效學和藥動力學方面存在明顯的立體選擇性差異。兩者均具有鈉通道阻滯作用，但S型異構體的-受體阻斷作用是R型的100倍。兩異構體在體內

36、氧化過程均由細胞色素P450D6酶所介導，R型體與S型體均與細胞色素P450D6酶結合并發(fā)生相互抑制作用，但R型體對酶的親和力大于S型體，所以先與酶的結合位點作用，其自身代謝有所加強，減少S型體與酶的結合機率，從而使S型體的消除減慢，血藥濃度增加。 二、鉀通道阻滯劑 鉀通道阻滯劑也稱延長動作電位時程的藥物，屬類抗心律失常藥。此類藥物選擇性作用于心肌細胞K+通道，阻止K+外流，從而延長心肌細胞的動作電位時程，減慢心率。代表藥物有胺碘酮(amiodarone，9-61)、托西溴芐銨(bretylium tosilate，9-62)、氯非銨(clofilium，9-63)、索他洛爾(sotalol，

37、9-64)等。 鹽酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)化學名為 (2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽。 本品為類白色或淡黃色結晶粉末，無臭、無味，mp 158162。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，幾乎不溶于水。 本品固態(tài)較為穩(wěn)定，但應避光密閉貯藏；水溶液可發(fā)生不同程度的降解；有機溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的穩(wěn)定性比水溶液好。 胺碘酮口服吸收慢，蛋白結合率高達95%，因此起效極慢。一般在一周左右才出現(xiàn)作用，體內半衰期平均25天，體內分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內。胺碘酮的主要代謝物為去乙基

38、胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用。 本品首先用于治療心絞痛，后來又用于治療心律失常，為廣譜抗心律失常藥物。另外胺碘酮對、受體也有非競爭性阻斷作用；對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用。 長期使用本品導致皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著。因與甲狀腺素有相似的結構，故可引起甲狀腺功能紊亂。大劑量用藥，少數(shù)病例可發(fā)生低血壓、心力衰竭等。第四節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血壓具有重要的調解作用，能調節(jié)血流量，電解質平衡以及動脈血壓。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使血管緊張素原轉化血管緊張素，血管緊張素在血管緊張素轉化酶(Angiotensin Conve

39、rting Enzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素，血管緊張素作用于血管緊張素受體，產生激動作用，引起血管收縮，血壓上升。同時，血管緊張素還作用于腎上腺皮質，使之釋放鹽皮質激素醛固酮，該物質促進水鈉潴留，使血容量增加，血壓上升(圖)。 激肽原在酶作用下轉變?yōu)榫哂醒軘U張活性的緩激肽，使血壓下降。ACE使緩肌肽降解為無活性片斷，間接引起血壓升高。 目前，影響該系統(tǒng)的降壓藥可分為血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑。 圖 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血壓的調節(jié)作用及降壓藥的作用部位 血管緊張

40、素轉化酶抑制劑血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)能抑制血管緊張素轉化為血管緊張素。此類藥物可用于治療高血壓，特別適用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障礙(LVD)或糖尿病的高血壓病人。ACEI能引起動脈和靜脈的擴張，不僅使血壓降低，而且對患CHF的病人的前負荷和后負荷都有較好的效果。ACEI可以單獨使用，也可以與其他降壓藥聯(lián)合使用。 自1981卡托普利上市以來，此類藥物發(fā)展很快，品種也很多。代表藥物有卡托普利(captopril，9-73)、阿拉普利(alacepril，9-74)、依那普利(enalapril，9-75)、賴諾普利(lisinopril，9-76)、培垛普利(p

41、erindopril，9-77)和福辛普利(Fosinpril，9-78)等。從結構上看，卡托普利含有巰基，阿拉普利含有硫醇酯基、福辛普利含有次磷?；?，其他藥物結構中含有二羧基。 卡托普利(captopril)化學名為1-(2S)-2-甲基3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸。曾用名巰甲丙脯酸、開博通。 本品是一種白色或類白色結晶粉末，略帶有大蒜氣味。卡托普利有兩種晶型，一種為不穩(wěn)定型，mp 8788，另一種為穩(wěn)定型，mp 105.2105.9。極易溶于甲醇，溶于無水乙醇、丙酮，略溶于水，難溶于乙醚，不溶于己烷?？ㄍ衅绽Y構中有兩個手性中心，都是S構型。其結構母體脯氨酸為L-型，天然氨基酸均為L

42、-構型。 本品具有酸性，羧基的酸性強pKa13.7，巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。 卡托普利能特異地抑制血管緊張素轉化酶，阻斷血管緊張素I轉化為，并能抑止緩激肽失活。對多種類型高血壓均有明顯的降壓作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心臟功能。 本品能引起皮疹和味覺障礙，與結構中的巰基有關。 卡托普利的合成是用2-甲基丙烯酸和硫羥乙酸加成，得到外消旋2-甲基-3-乙酰巰基丙酸，該酸經氯化反應轉化為酰氯后與L-脯氨酸反應生成乙?？ㄍ衅绽腞,S體和S,S體的混合物。加入二環(huán)己基胺成鹽，因其在硫酸氫鉀溶液中的溶解度不同而分離，得到(S,S)-體。堿水解除去保護基得到卡托普利。 依那普利（9-7

43、5）為一前藥，是依那普利拉的乙酯。其活性形式依那普利拉（9-79）含有兩個羧基，為一種長效的血管緊張素轉化酶抑制劑。 (二)血管緊張素受體拮抗劑 長期使用ACEI會造成腎素和緩激肽的積累。緩激肽除降壓作用外，還是一種炎癥肽。血管緊張素拮受體抗劑能直接拮抗血管緊張素的血管收縮作用，不會影響緩激肽的水平。 常用的血管緊張素拮受體抗劑有氯沙坦(losartan，9-80)、纈沙坦(valsartan，9-81)、依貝沙坦(irbesartan，9-82)、以及替米沙坦(telmisartan，9-83)等，除替米沙坦外均具有聯(lián)苯四唑結構。這些藥物都是非肽類血管緊張素拮抗劑，它們克服了肽類血管緊張素受

44、體拮抗劑沙拉新不能口服，易代謝，半衰期短等缺點。 氯沙坦(losartan)化學名為2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1,1-聯(lián)苯-4-基甲基-1H咪唑-5-甲醇。 本品為淡黃色結晶mp 183.5184.5。結構中四氮唑環(huán)為酸性基團，酸性中等，其pKa56，能與鉀離子成鹽。 氯沙坦在胃腸道可迅速被吸收，生物利用度為35%。在體內一部分氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174（9-84）。EXP-3174為一種非競爭性AT1受體拮抗劑，其作用為氯沙坦的1014倍，因此，服用氯沙坦所引起的綜合性心血管效應歸因于母體藥物和代謝物的聯(lián)合作用。 氯沙坦能特異性拮抗

45、血管緊張素受體AT1，具有強力、持久的降壓作用。臨床用于高血壓和充血性心力衰竭。 .授課章節(jié) 第四章循環(huán)系統(tǒng)用藥Circulatory system agents第五節(jié)NO供體藥物NO Donor Drugs第六節(jié)強心藥Cardiac Agents第七節(jié)調血脂藥Lipid Regulators授課對象 藥學本科 授課時數(shù) 2學時 授課時間 第三學年下學期 授課地點 教學樓多媒體教室 教學要求 要求掌握： 1.硝酸甘油、硝酸異山梨酯的結構、化學名、性質和臨床應用； 2氯貝丁酯、非諾貝特、辛伐他汀的結構及應用； 要求熟悉： 1抗心絞痛藥的結構類型 2. 調血脂藥的分類和作用 3. 強心苷藥物的結構

46、特征、作用原理及代表藥 要求了解： 1. 強心藥的分類及特點 2. 降血脂藥的類型及發(fā)展 重點難點 重點：血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑 難點：血管緊張素II受體拮抗劑的結構 知識點：高血壓的形成機制和高血壓藥的作用靶點；強心苷使用注意事項 教學方法 講授法為主、討論為輔 教具 板書結合PPT教學提綱 NO供體藥物NO Donor Drugs概述(10min)NO生物功能的發(fā)現(xiàn) NO生理作用的研究 98年獲諾貝爾生理醫(yī)學獎科學家 NO倍受重視的原因 內源性NO的產生機制 NO供體藥作用機制 NO供體藥的分類 一、硝酸酯及亞硝酸酯類Nitrates and nitrites (

47、10min)1、作用特點 2、作用機制 3、硝酸甘油 化學名 理化性質 堿性下迅速水解為醇、烯或醛 鑒別反應 吸收與體內代謝 臨床應用 二、非硝酸酯類藥物(2min)1、嗎多明 三、抗心絞痛藥 Antianginal drugs (1min)硝酸酯及亞硝酸酯類Nitrates and nitrites鈣拮抗劑Calcium antagonistsb-受體阻斷劑 b-Blockers小結：(2min)第六節(jié) 強心藥 一、概述(10min)強心藥的作用 強心藥特點及其分類 強心甙類藥物的發(fā)現(xiàn) 二、地高辛 Digoxin (10min)結構特點 糖基部分的結構 強心甾烯及蟾蜍二烯 作用機制 臨床應用

48、及其安全性 三、其它強心甙類藥物(2min)四、其它類型強心藥(2min)小結：(2min)第七節(jié) 調血脂藥 一、概述(10min)血脂(Blood-Lipid)脂蛋白(Lipoproteins)高血脂的原因 高血壓與血脂轉運 高血脂與動脈粥樣硬化 調血脂藥的分類 二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(10min)羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的發(fā)展過程 羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位 結構特點 作用特點 體內活化 代謝 應用 常用藥(5min)辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 他汀類藥物的不良反應(3min)他汀類藥物的發(fā)展方向(2min)三、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物 一）苯氧基烷酸類(10m

49、in)二）煙酸類：煙酸衍生物(5min)三）其他類(5min)1、不飽和脂肪酸類調血酯藥 2、陰離子交換樹脂類調血脂藥 3、右旋甲狀腺素 小結：(3min)思考題 1寫出硝酸異山梨酯的化學結構、作用、理化性質。 2認識地高辛和洛伐他汀的化學結構，寫出它們的性質、作用及作用機制。 3寫出強心苷類藥物的構效關系。 4硝酸酯及亞硝酸酯類藥物的作用機制及特點是什么？ 5硝酸異山梨酯的結構有何特點？其代謝產物是什么，是否有活性？ 6.他汀類藥物的作用機制是什么？寫出洛伐他汀體內代謝過程 7如何對煙酸進行結構修飾，舉例說明。 講授內容 NO供體藥物NO Donor DrugsNO供體藥物能夠在體內釋放出N

50、O而具有生理活性的藥物，是臨床上治療心絞痛的重要藥物。NO又稱內皮舒張因子(EDRF)，是一種氣體小分子，可以有效地擴張血管，降低血壓。20世紀80年代中期發(fā)現(xiàn)其具有信使作用，1998年美國藥理學家Furchgott R.F.等因發(fā)現(xiàn)NO在心血管系統(tǒng)中的重要作用而獲得諾貝爾醫(yī)學生理學獎。 在血管內皮細胞中存在NO合成酶(NOS)，體內能自行合成NO，當內源性NO供應不足時，可以通過外源性NO來補充。NO供體藥物首先和細胞中的巰基形成不穩(wěn)定的S-亞硝基硫化物，然后分解釋放具有脂溶性的NO分子。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依賴型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相

51、應底物磷酸化狀態(tài)的改變，導致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。改變狀態(tài)的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程發(fā)揮正常作用，導致血管平滑肌松弛、血管擴張（圖9-1）。 圖9-1 NO供體藥物的作用機制 臨床常用的NO供體藥物主要有硝酸酯及亞硝酸酯類，此外還有1，2，3-惡二唑衍生物嗎多明(molstdomine，9-20)和金屬絡合物硝普鈉(sodium nitroprusside，9-21)，這兩個藥物既有抗心絞痛作用又有降壓作用。 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物用于治療心絞痛已有100多年的歷史。1876年亞硝酸異戊酯(amyl nitrite，9-22)第一個用于臨床，由于副作用較多，現(xiàn)已少用。目前臨床使用的主要有硝

52、酸甘油(nitroglycerin，9-23)、丁四硝酯(erythrityl tetranitrate，9-24)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranirtrate，9-25)和硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate，9-26)等。 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物的特點是脂溶性大，易經粘膜或皮膚吸收；起效快、作用時間短；口服吸收好，但肝臟首過效應大。因而，多數(shù)藥物如硝酸甘油、亞硝酸異戊酯主要經粘膜給藥。此類藥物給藥方式、起效時間及作用持續(xù)時間見表9-2表9-2 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物的比較 藥物名稱 起效時間(min)作用持續(xù)時間(min)給藥方式 亞硝酸異戊酯

53、10(sec)23吸入 硝酸甘油 130舌下粘膜 丁四硝酯 15180口服 戊四硝酯 20330口服 硝酸異山梨酯 2330240240舌下（緩解） 口服（預防） 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物的主要作用是舒張靜脈，降低前負荷，減小回心血量，使心臟的氧耗量下降。具有較好的抗心絞痛作用，還可以用于慢性心功能不全的治療。硝酸酯的活性比亞硝酸酯高，因前者易于被吸收。 連續(xù)使用硝酸酯類藥物易產生耐受性，給予硫化物還原劑時能反轉這一耐受現(xiàn)象。這是因為硝酸酯類藥物在體內需被還原成亞硝酸酯類化合物才產生擴血管作用，連續(xù)使用硝酸酯類藥物后，組織內巰醇含量下降，不能將硝酸酯還原為亞硝酸酯，此時應用亞硝酸酯類仍有效。應用硝酸酯類化合物時，如同時給予保護體內巰醇類的化合物1，4-二巰基-2，3-丁二醇，則不易產生耐受性。 硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)化學名為1，4；3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。曾用名消心痛。 本品為白色結晶性粉末，無臭，熔點6872。易溶于丙酮或氯仿，略溶于乙醇，微溶于水。本品結晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種，藥用為穩(wěn)定型。不穩(wěn)定型30放置數(shù)天后，可轉為穩(wěn)定型。 本品在干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定