1、實(shí)施新版GMP技術(shù)性問題答疑500題發(fā)布時(shí)間: 2013-02-18 來源: 中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng) /或/說明： 1、本答疑列出的問題，主要由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)在成都、長(zhǎng)春、濟(jì)南、長(zhǎng)沙、廣州召開的實(shí)施新版GMP專項(xiàng)技術(shù)交流會(huì)上搜集，四川省醫(yī)藥?；焚|(zhì)量管理協(xié)會(huì)也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內(nèi)知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統(tǒng)稿后經(jīng)參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內(nèi)容，僅可為解決實(shí)際問題時(shí)提供一個(gè)參考，不作為實(shí)施10版GMP的依據(jù)

2、或判定原則；若有與國家食品藥品監(jiān)管部門的解釋不一致之處，均應(yīng)以法定機(jī)關(guān)的解釋為準(zhǔn)。任何具體技術(shù)問題的解決，都必須緊密結(jié)合自身實(shí)際并基于科學(xué)，正確把握質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規(guī)范原意。由于版權(quán)問題、篇幅及時(shí)間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協(xié)會(huì)的一些要求，也一并供參考。 2、閱讀范例： 對(duì)所提問題，盡量在規(guī)范原文中注明來源以便引導(dǎo)，但標(biāo)注的條款編號(hào)在內(nèi)容上不一定具備直接準(zhǔn)確的對(duì)應(yīng)性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下： A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款； B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”； C、 QT ，

3、其他。不能獲得GMP規(guī)范對(duì)應(yīng)條款但屬于GMP相關(guān)范疇的具體問題歸入此類。 3、本答疑將分次在中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)網(wǎng)站()和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(/)同時(shí)登出?，F(xiàn)先登出無菌藥品部分，包括通則附錄等；非無菌藥品部分將在隨后登出。凡有援引者，務(wù)請(qǐng)注明出處并同時(shí)登出本說明。 4、聯(lián)系郵箱：，請(qǐng)注明單位，聯(lián)系人及聯(lián)系方式（郵箱）。無菌藥品部分（一）通則 （TZ） 答疑內(nèi)容不僅適用于無菌藥品1. 除GMP中規(guī)定的定期再驗(yàn)證外，其余驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期是否由企業(yè)結(jié)合實(shí)際情況而定？如檢查方法的再驗(yàn)證？（TZ-38）

4、 答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實(shí)際情況決定。延長(zhǎng)或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護(hù)狀況而定。2. 洗烘罐聯(lián)動(dòng)線中洗瓶機(jī)與滅菌箱的一小段連接，僅用玻璃密封，如何控制塵埃粒子的污染？如采用高效保護(hù)，但該處較潮濕，容易破壞高效，應(yīng)如何處理更好？（TZ-71） 答：不管哪種型號(hào)的洗瓶機(jī)，在洗瓶過程中有大量的水及水汽，這一個(gè)小的空間中，已不能用一般潔凈區(qū)空間的標(biāo)準(zhǔn)去考察空氣中微粒問題（不能在高溫高濕下測(cè)試），此外，如在這一小段采用空氣高效過濾器局部保護(hù)，高效過濾器必然長(zhǎng)菌，帶來更大的風(fēng)險(xiǎn)，因此，不應(yīng)采用單向流保護(hù)。另一方面，如圖所示，在排濕氣過程中，預(yù)熱段經(jīng)高效過濾的空氣將流向這個(gè)區(qū)間，它事實(shí)上不斷起著清除可能的微

5、粒的作用。 有企業(yè)做過這樣的試驗(yàn)，在洗瓶機(jī)不噴水及隧道滅菌器不加熱的條件下，可測(cè)得這個(gè)區(qū)域的空氣粒子達(dá)到了百級(jí)的要求。 3. 凍干機(jī)未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對(duì)接凍干機(jī)滅菌而達(dá)到新版GMP的要求？（TZ-311） 答：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達(dá)到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應(yīng)是可以認(rèn)可的。 4. 水針生產(chǎn)線（三條線）使用一臺(tái)空調(diào)機(jī)組，如何保證符合新版GMP要求。（TZ-14）答：如果只生產(chǎn)一個(gè)品種，產(chǎn)量又特別小，也許是可能的。應(yīng)根據(jù)具體情況，通過風(fēng)險(xiǎn)管理獲得適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論。 5. 請(qǐng)問對(duì)原有設(shè)備作改造，需要做設(shè)計(jì)確認(rèn)嗎？只做風(fēng)險(xiǎn)分析夠不夠？（TZ-138）

6、答：請(qǐng)注意，不要將風(fēng)險(xiǎn)分析與設(shè)計(jì)確認(rèn)分離開來討論，因?yàn)镚EP（優(yōu)良工程設(shè)計(jì)規(guī)范）中，風(fēng)險(xiǎn)管理是它三個(gè)關(guān)鍵要素的第一要素，第二要素是費(fèi)用控制，第三即是項(xiàng)目的管理。設(shè)計(jì)確認(rèn)必須通過風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。2012年3月26日，PICs分布了一個(gè)文件（PI 038-1），它就特別強(qiáng)調(diào)將風(fēng)險(xiǎn)管理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。 再說你的問題，簡(jiǎn)言之，應(yīng)做設(shè)計(jì)確認(rèn)，然而，是否要請(qǐng)外部專家，還是由企業(yè)自己來定，這要根據(jù)實(shí)際情況確定。如果你只是用一個(gè)新型的設(shè)備，例如用一個(gè)立式的安瓿洗瓶機(jī)，來替代老式的安瓿洗瓶機(jī)，這樣的確認(rèn)完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。 6. 粉針劑無菌分裝工藝

7、驗(yàn)證需不需要每個(gè)品規(guī)都進(jìn)行驗(yàn)證？可不可以以最大產(chǎn)量最長(zhǎng)時(shí)間做代表進(jìn)行驗(yàn)證？（TZ-138） 答：通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來確定，因?yàn)閷?shí)際生產(chǎn)中可能因規(guī)格不同而采用不同的模具（灌裝頭、滅菌車等）。 7. 清洗后容器應(yīng)存放于干燥的區(qū)域，如何進(jìn)行設(shè)計(jì)使存放的容器達(dá)到干燥的條件，同時(shí)便于操作？（TZ-85） 答：一般情況是將容器倒置，由于房間有通風(fēng)，有換氣次數(shù)，能涼干即可。國外企業(yè)有的采用干燥箱，以定時(shí)吹熱風(fēng)的形式干燥。當(dāng)然也可采用帶干燥程序的脈動(dòng)真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過多考慮干燥區(qū)的地點(diǎn)及條件。 8. 滅菌柜驗(yàn)證過程中，一定要求每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格都單獨(dú)做驗(yàn)證嗎？（TZ-138） 答：估計(jì)提問的

8、人是想問：產(chǎn)品滅菌工藝的驗(yàn)證，是否需要做每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格均為3批？當(dāng)你對(duì)不同滅菌柜的工作原理理解后，你就不會(huì)提出這樣的問題。對(duì)過熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。許多試驗(yàn)是用模擬品來做的，因?yàn)镻Q已證實(shí)了溫度場(chǎng)的分布，證明了設(shè)備的可靠性能，每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格都單獨(dú)做三批驗(yàn)證是沒有必要的。蒸汽滅菌及SAM（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。 9. 藥廠所有的生產(chǎn)檢驗(yàn)用設(shè)備，是否都需要做風(fēng)險(xiǎn)分析，如果在風(fēng)險(xiǎn)分析與驗(yàn)證（確認(rèn)）之間建立關(guān)聯(lián)？（TZ-14） 答：請(qǐng)注意對(duì)上一問題的答復(fù)。我們需要通過學(xué)習(xí)，加深對(duì)我國規(guī)范中風(fēng)險(xiǎn)管理理念的理解。P

9、ICs的PI 038-1，可供參考。 10. 無菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?(TZ-50) 答：規(guī)范有原則要求，另可參照ASME（美國工程師協(xié)會(huì)）的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。 11. 水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證周期應(yīng)如何掌握？(TZ-138) 答：水系統(tǒng)的初期驗(yàn)證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，因此，在一年后，須對(duì)監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)行回顧分析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結(jié)果，則驗(yàn)證合格。準(zhǔn)確地說，驗(yàn)證的周期為一年，爾后才是日常運(yùn)行及監(jiān)控階段。 HVAC系統(tǒng)也有類似情況，但對(duì)初期驗(yàn)證是5天還是7天，視企業(yè)不同情況而定，不作規(guī)定。季節(jié)的影響主要是溫濕度，如產(chǎn)品有特殊工藝要求（如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%

10、），HVAC應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運(yùn)行，不給產(chǎn)品帶來質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。12. 物料取樣可否使用潔凈采樣車？無菌制劑所用物料與非無菌制劑物料可否共用一個(gè)取樣間？(TZ-62)答：如是非無菌藥品，通?？捎脻崈舨蓸榆?。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在C+A條件取樣；無菌原料藥的取樣，應(yīng)在B+A的條件下完成。不同要求的取樣間不應(yīng)共同同一取樣間。13. 在某藥廠項(xiàng)目改造中有以下兩種情況：a、一條水針生產(chǎn)線，生產(chǎn)兩種產(chǎn)品，一種是最終滅菌產(chǎn)品，一種非最終滅菌產(chǎn)品； b、廠房二層為頭孢類產(chǎn)品（固體），一層為普通固體制劑，但頭孢產(chǎn)品的外包設(shè)在一層，此二個(gè)方案可行性如何？(TZ-46) 答：GMP對(duì)此沒有詳細(xì)規(guī)定，方案

11、a)中，將要求相差很大的產(chǎn)品放在一起生產(chǎn)，從質(zhì)量及費(fèi)用這二方面看是不合理的，除非一年的產(chǎn)量特別小，廠房閑置率十分高；方案b)中，普通固體制劑與頭孢的暴露部分已分開設(shè)置，頭孢的外包放在一層，也不是一個(gè)很理想的方法，要看外包裝的形式，如是膠囊，出現(xiàn)破損概率較大；如是已裝入瓶子的片劑，只是貼簽、裝箱則風(fēng)險(xiǎn)較小?？傊鶕?jù)具體情況，作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如何掌握的解釋權(quán)在國家局。 14. 老式聯(lián)動(dòng)線（小容量注射劑）必須改進(jìn)才能通過新版GMP嗎？（TZ-71） 答：再次說明，GMP規(guī)范只規(guī)定管理目標(biāo)和要求，不規(guī)定具體的技術(shù)手段。國際上，從來沒有哪個(gè)版本的GMP規(guī)定，某型號(hào)的設(shè)備可通過GMP，而別的型號(hào)則不能通過G

12、MP。設(shè)備的改進(jìn)通常通過國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的變更而更新，不是由GMP做出規(guī)定。問題中的“老”和“新”是個(gè)含糊的概念。老聯(lián)動(dòng)線也有可能達(dá)到新版標(biāo)準(zhǔn)的要求，這要看它對(duì)產(chǎn)品及工藝相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)而定。 15. 按照2010版藥典，新建項(xiàng)目廠房的PQ中，微生物及塵埃粒子的檢測(cè)點(diǎn)及取樣量如何確定? 車間運(yùn)行一年后，如何進(jìn)行廠房PQ的再確認(rèn)？(TZ-140) 答：在HVAC調(diào)試完成后，要驗(yàn)收是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，因此，應(yīng)按GB50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范要求驗(yàn)收。廠房的潔凈度測(cè)試是靜態(tài)要求，懸浮粒子測(cè)試的取樣點(diǎn)及取樣量要按ISO 14644-1的要求去做，因?yàn)镮SO對(duì)潔凈區(qū)的劃分不考慮微生物，只考慮微粒

13、。但進(jìn)入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時(shí)，則需按無菌藥品附錄要求測(cè)試浮游菌、沉降菌等指標(biāo)，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計(jì)劃奠定基礎(chǔ)，這就是廠房PQ的實(shí)際內(nèi)容。日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃則需根據(jù)工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果來定，其中微生物測(cè)試，可參見國標(biāo)GB/T 1629216294 - 2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測(cè)試方法。 車間運(yùn)行一年后，須對(duì)高效過濾器作檢漏測(cè)試（檢漏結(jié)果及措施應(yīng)有記錄），將測(cè)試結(jié)果以及所有環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)行年度趨勢(shì)分析，寫成回顧性驗(yàn)證的報(bào)告，必要時(shí)，對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整。如果廠房功能間沒有調(diào)整/變更/大檢修，就沒有必要按廠房初始確認(rèn)那樣重新做系統(tǒng)的試驗(yàn)。 16. 滅菌器（使用山東

14、新華的設(shè)備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(TZ-51、FL-29) 答：這是新版GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。 17. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個(gè)返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ-51、FL-29)答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。 18. 純化水系統(tǒng)，一個(gè)二級(jí)反滲透機(jī)組分別給兩個(gè)分配系統(tǒng)供水是否合適，如何連續(xù)更有利于降低污染風(fēng)險(xiǎn)？（TZ-97） 答：原則上說是可以的，如果分設(shè)是為了避免疫苗生產(chǎn)的有毒及無毒區(qū)之間污染的風(fēng)險(xiǎn)，還可采

15、用如下所示的設(shè)置方式：（圖中UP表示使用點(diǎn)，BIO-為無有毒區(qū)；BIO+為有有毒區(qū)，其它為共用區(qū)） 19. 純化水系統(tǒng)中石英砂是否需要滅菌處理? 純化水系統(tǒng)中的活性炭是否需要消毒或滅菌？不消毒會(huì)造成什么后果？（TZ-97） 答：自來水雖然經(jīng)加氯處理，實(shí)際微生物可能在100個(gè)菌/ml，甚至更多，滅菌沒有實(shí)際意義。純化水中的機(jī)械過濾器需要定期反沖，但不需要滅菌。 活性炭過濾器有三個(gè)作用，一是吸附有機(jī)物，包括部分熱原；二是去除游離氯，以保護(hù)后道的玻璃鋼設(shè)備，減少氯對(duì)不銹鋼設(shè)備的腐蝕；三是過濾水中的微粒； 活性炭柱吸附有機(jī)物以后，為微生物的生長(zhǎng)提供了良好的條件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如80

16、以上循環(huán)1小時(shí)）或蒸汽滅菌，這樣的熱處理一則可解吸附，使活性炭再生，二則殺滅微生物，降低生物負(fù)荷。在巴氏消毒/或蒸汽滅菌后，往往再進(jìn)行反沖，將污染物排放。純化水系統(tǒng)示例圖如下： 如不采取這類方式處理，后道反滲透的生物負(fù)荷太大，細(xì)菌內(nèi)毒素含量也會(huì)因此增大，有可能超過反滲透的處理能力，使純化水的微生物處于失控的狀態(tài)。在個(gè)別溝通中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)確實(shí)存在上述情況，他們只是每半年更換一次活性炭，無所述消毒措施，純化水系統(tǒng)多年存在問題，卻找不到原因。對(duì)問題的解答給了他們深刻啟示。 20. 晚上生產(chǎn)結(jié)束后，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過變頻調(diào)節(jié), 系統(tǒng)維持適當(dāng)壓差梯度，請(qǐng)問A級(jí)形式的FFU是否可關(guān)閉？（ TZ-48）答：如HV

17、AC系統(tǒng)設(shè)自動(dòng)化變頻控制，經(jīng)驗(yàn)證后可采取這種方式。另FFU即自循環(huán)風(fēng)機(jī)，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風(fēng)量平衡，在無操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)有可能關(guān)閉，總之，要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果來確定。 21. 新版通則第84條，已清潔設(shè)備最長(zhǎng)保存時(shí)限及設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許最長(zhǎng)間隔時(shí)限的確定如何驗(yàn)證?（TZ-84） 答：通常指微生物生物指標(biāo)，通過不同時(shí)間取樣，檢查微生物生長(zhǎng)的情況，應(yīng)控制在相應(yīng)潔凈區(qū)關(guān)鍵表面的允許限度。 22. “維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中?！?在一般區(qū)是否可設(shè)維修間？（TZ-79） 答：當(dāng)然可以 23. “應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)

18、量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請(qǐng)問如何確認(rèn)量程和精度？ 答:根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來定。離此就無答案。（TZ-75） 24. 生產(chǎn)后立即對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗、滅菌需不需要再做“設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)時(shí)間間隔驗(yàn)證”？（TZ-84） 答：一般也有這個(gè)要求，特別是對(duì)那些有利于微生物生長(zhǎng)的品種，和極易在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。25. 可采用哪些方法來確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤？（TZ-110） 答：1、對(duì)每個(gè)包裝內(nèi)的樣品進(jìn)行鑒別試驗(yàn)（這是歐盟對(duì)無菌藥品的要求），華瑞就是對(duì)每個(gè)包裝做的。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對(duì)待的，非無菌藥不一定要對(duì)每個(gè)包裝作鑒別試驗(yàn)。又如，美

19、國人認(rèn)可一個(gè)托盤的物品，可視作一個(gè)包裝處理。請(qǐng)見鄧海根老師2008年編寫的歐盟GMP指南中有關(guān)取樣的附錄。 2、實(shí)施條碼系統(tǒng)，建立可靠的可追溯性系統(tǒng) 26. 確認(rèn)與驗(yàn)證的區(qū)別是什么？新版GMP下達(dá)以后，是不是設(shè)備的稱為確認(rèn)，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗(yàn)證？（TZ-139） 答：基本是這樣。但也不完全是，驗(yàn)證不局限于設(shè)備的檢查。如水系統(tǒng)的驗(yàn)證，HVAC的驗(yàn)證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容。 27. 如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對(duì)下批藥液的影響的驗(yàn)證？(TZ-143)答：這是由藥效及副作用來定的。為了簡(jiǎn)化，才設(shè)定了原則性標(biāo)準(zhǔn)。PDA有一個(gè)專題技術(shù)報(bào)告，約70頁。 28. 車間稀配罐內(nèi)部

20、由于高溫引起的腐蝕膜（內(nèi)部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對(duì)藥液有影響的驗(yàn)證？(TZ-83)答：國外有文獻(xiàn)提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設(shè)備的材料比較好，一般可不必?fù)?dān)心。如316L幾天就出了銹斑，那就是假貨了。材料問題不是簡(jiǎn)單的組成問題，與金屬的結(jié)晶和表面處理關(guān)系很大，超出了企業(yè)的能力。不過，目檢能看出假貨時(shí)，就要更換了。 29. 如何理解獨(dú)立復(fù)核？（TZ-116） 答：獨(dú)立復(fù)核，是指另一個(gè)人來復(fù)核，但不一定重復(fù)稱量。 30. 新版GMP對(duì)水系統(tǒng)的要求，是否必須在貯罐安裝在線TOC？（TZ-100） 答：新版無這類技術(shù)性要求。TOC可以是在線的，也可離線測(cè)試。測(cè)試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每

21、天最主要的用水點(diǎn)（主要用水點(diǎn)可定期測(cè)試）。31. 對(duì)吹-灌-封三合一擠出螺桿的材質(zhì)有何要求？（TZ-71） 答：2010版GMP在設(shè)備第五章第七十一條規(guī)定 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。國際上，GMP基本都遵循這個(gè)原則，設(shè)備有技術(shù)性要求可查閱ASME（American Society of Mechanical Engineers美國機(jī)械工程師協(xié)會(huì)）及BPE（衛(wèi)生制藥設(shè)備）類文獻(xiàn)。 32. 純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌？注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理？（TZ-10

22、1） 答：純化水使用回路微生物的日?？刂仆ǔ２捎弥袎鹤贤鉄簦琁SPE第4卷建議的照射劑量是22毫焦?fàn)杕j/cm2，企業(yè)一般可選30毫焦?fàn)杕j/cm2，中壓紫外燈對(duì)微生物細(xì)胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對(duì)一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計(jì)中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法，即用85的水循環(huán)1小時(shí)以上。 注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。 33. 我公司新建GMP廠房?jī)?nèi)設(shè)有潔凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，潔凈電梯的廂體與井道間有約1cm的縫隙，井道中未經(jīng)過濾的空氣會(huì)進(jìn)入潔凈

23、電梯內(nèi)，如何實(shí)現(xiàn)廂體內(nèi)的潔凈度符合GMP的要求？（TZ-38） 答：現(xiàn)所提問題中提到設(shè)計(jì)的井道只有1cm的縫隙，這種可能性很小，請(qǐng)核實(shí)。 潔凈電梯（通常是C級(jí)）是可以實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設(shè)小風(fēng)機(jī)，有高效過濾器并安裝壓差表，保持運(yùn)行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài)；當(dāng)電梯關(guān)閉時(shí)，電梯內(nèi)達(dá)到設(shè)定潔凈要求。此同時(shí)，井道設(shè)有抽風(fēng)，以保持井道的相對(duì)負(fù)壓，當(dāng)電梯門打開時(shí)，電梯就成了工藝走廊的組成部分。 34. 水系統(tǒng)因停產(chǎn)關(guān)閉，再開啟后應(yīng)做哪些驗(yàn)證? （TZ-139） 答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況，還要看這類變更對(duì)系統(tǒng)的影響，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果做出判斷。重大變更需要驗(yàn)證。 WHO指南通則第

24、2條中提到：“.在安裝、試車、驗(yàn)證和計(jì)劃外維護(hù)、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量保證部（QA）批準(zhǔn)方可使用。按預(yù)先批準(zhǔn)的計(jì)劃進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)后，不必經(jīng)批準(zhǔn)即可使用”。（參見WHO 制藥用水系統(tǒng) 2007） 35. 水系統(tǒng)確認(rèn)過程中，對(duì)所有使用點(diǎn)進(jìn)行了全項(xiàng)檢測(cè)且結(jié)果穩(wěn)定，那么日常監(jiān)測(cè)時(shí)是否只需要監(jiān)測(cè)內(nèi)毒素、微生物（注射用水）或微生物（純化水）？（TZ-96） 答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個(gè)月做一次全檢。對(duì)注射用水而言，除細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物外，此外，注射用水的電導(dǎo)，總有機(jī)碳在也應(yīng)作為日常監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目。這些項(xiàng)目是藥典的規(guī)定，可將它們視作GMP的補(bǔ)充；對(duì)

25、純化水而言，日常監(jiān)測(cè)只測(cè)試微生物指標(biāo)。 36. 大輸液生產(chǎn)過程中，灌裝開始時(shí)及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重新灌裝，請(qǐng)問此操作是否允許作返工處理？（TZ-312（十三） 答：原則上，灌裝開始時(shí)及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品處理，不得返回稀配罐重新灌裝，因?yàn)檫@個(gè)過程完全由人工完成，有導(dǎo)致額外微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 37. 大容量注射劑同品種連續(xù)生產(chǎn)，批與批之間采用潔凈壓縮空氣將罐底、濾器、管道的殘留壓凈后，請(qǐng)問是否可直接生產(chǎn)下一批？而無需用注射用水沖洗？（TZ-312（二十七） 答：這需要從三個(gè)方面來看，一是批的定義，核心是質(zhì)量特性的均一性；二是產(chǎn)品的穩(wěn)定性、抗氧化性及促

26、菌生長(zhǎng)的能力；三是工藝的特殊性及其對(duì)質(zhì)量的影響。 我國規(guī)范通則第十四章，三百一十二條 （二十七）批的定義：經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。 企業(yè)應(yīng)從以上三個(gè)方面綜合考慮，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，用數(shù)據(jù)來說明所作抉擇的合理性。最常見的簡(jiǎn)單做法是在批與批之間將貯罐作淋洗，因?yàn)樗谋砻娣e最大，殘留當(dāng)然也大，而灌裝機(jī)等管路只是在每天清洗。這是一種平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益

27、的做法。各個(gè)企業(yè)情況不同，不宜照搬某個(gè)固定的模式。 38. 小容量注射劑C級(jí)區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？（TZ-311） 答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三氣，如設(shè)置適當(dāng)?shù)倪^濾，將水套用，最后一道淋洗水，經(jīng)過濾后，供第二道用，第二道的水經(jīng)過濾后供初洗用，因?yàn)樽⑸溆盟菬岬?，清洗效果?huì)比冷的水好一些。 當(dāng)然，GMP并不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，達(dá)到了設(shè)定要求，也是允許的。請(qǐng)見我國規(guī)范-2010通則第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。 39. 按照98版GMP，設(shè)備再驗(yàn)證通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗(yàn)設(shè)備。在1

28、0版GMP提到，設(shè)備再驗(yàn)證可通過回顧歷史，設(shè)備運(yùn)行記錄，檢修記錄，各儀表校驗(yàn)等。這樣的話，是否可以通過對(duì)設(shè)備的回顧歷史記錄進(jìn)行設(shè)備再驗(yàn)證，就不再通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗(yàn)？(TZ7-144) 答：通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗(yàn)設(shè)備不是完整的提法。工藝驗(yàn)證是有先決條件的，即所有設(shè)備按IQ、OQ及PQ方案進(jìn)行，達(dá)到要求后，才能進(jìn)行工藝驗(yàn)證，換言之，IQ、OQ及PQ是工藝驗(yàn)證的先決條件。在正常運(yùn)行后，如果生產(chǎn)線沒有改造，工藝條件也沒有變化，就不要再做初始形式工藝驗(yàn)證了，但要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量情況（包括各種偏差）作回顧分析，如處在受控狀態(tài)，OK；如發(fā)現(xiàn)異常情況，則應(yīng)找到原因，采取糾正措施，此時(shí)，有可能要作某種類型再驗(yàn)證

29、。另有一個(gè)問題要注意，說到工藝，就一定是指產(chǎn)品，這也是概念上的問題，配制、過濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你只是更換了滅菌柜的部件，不需要驗(yàn)證，只需要檢查/確認(rèn)；又如，你只是更換了濾芯，如果是同一型號(hào)和同一供應(yīng)商，那也不必驗(yàn)證，只要做常規(guī)的完整性檢查；更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。 40. 按照2010版GMP，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？(TZ-225) 答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。 41. 制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？(TZ-225) 答：原輔料留樣重點(diǎn)在原料，不是所有的輔料都要求留樣，如酒精及調(diào)pH的酸堿，均無留樣要求。原輔料的留樣所用包裝

30、材料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可采用模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴(yán)格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時(shí)，發(fā)單獨(dú)的小樣。 42. 按照2010版GMP，倉庫與留樣室的溫度監(jiān)控是否需24小時(shí)連續(xù)監(jiān)控？(TZ-225) 答：對(duì)常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時(shí)，對(duì)倉庫與留樣室有較大影響，其它季節(jié)，通常沒有多大影響，沒有必要強(qiáng)求全年連續(xù)監(jiān)測(cè)。如果產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫，尤其是冷庫或冷藏柜時(shí)，例如卵磷酯，通常要求在-20下保存，溫度高了，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應(yīng)有適當(dāng)措施，如溫度報(bào)警，是否連續(xù)測(cè)試，無強(qiáng)制要求，這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實(shí)際情況來定。參見美國藥典1079章。 43.

31、 不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機(jī)、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？(TZ-51、FL-29) 答：洗衣機(jī)、洗手池通常可取閥門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完全是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小來確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意，對(duì)無SIP的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為容易實(shí)現(xiàn)的。 44. 具有CIP、SIP功能，處于C級(jí)區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對(duì)應(yīng)的區(qū)域包括C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(TZ-51、FL-29) 答：應(yīng)當(dāng)采取空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。 4

32、5. 具有CIP、SIP功能，處于D級(jí)區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？(TZ-51、FL-29) 答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。污染及交叉污染不因?yàn)樵O(shè)備安裝是否在D或C級(jí)而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。 46. CIP設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來控制（氣動(dòng)閥）？(TZ-51、FL-29) 答：與產(chǎn)品容器/儲(chǔ)罐不直接或間接接觸的設(shè)備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況來考慮。例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻

33、斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識(shí)。 47. 空氣阻斷法能解決設(shè)備之間的竄氣和回水問題，但如何解決回水及排水管道堵塞時(shí)，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？(TZ-51、FL-29) 答：這是日常維護(hù)及預(yù)防性維修計(jì)劃需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關(guān)性。 48. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29) 答：請(qǐng)見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強(qiáng)調(diào)的是：注意水封的清潔和維護(hù)，許多企業(yè)都不注意這個(gè)問題，新形式的水封大大改進(jìn)，清潔和維護(hù)十分方便；另外，要避免雙重水封，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。 49. 連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時(shí)間、清潔后的保留時(shí)間

34、分別用什么指標(biāo)（標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行驗(yàn)證？（TZ-84） 答：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則來確定。未清潔的放置時(shí)間、清潔后的保留時(shí)間的驗(yàn)證至少應(yīng)包括一個(gè)項(xiàng)目“微生物”。（TZ-84） 50. 連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)？（TZ-84） 答：題目太原則，按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則來確定。參見PDA 技術(shù)報(bào)告TR29 清潔難驗(yàn)證。（TZ-84） 51. 專用設(shè)備需要進(jìn)行殘留的驗(yàn)證嗎？如果需要，最大允許殘留物量的標(biāo)準(zhǔn)是多少？（TZ-84） 答：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)來確定，如產(chǎn)品穩(wěn)定，則基本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分解，則要根據(jù)副產(chǎn)物的毒性來考慮。請(qǐng)參見：PDA第29號(hào)技術(shù)報(bào)告清潔驗(yàn)證。 52. 原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否

35、允許？(TZ-62) 答：如是中草藥或一般口服劑，OK，但仍應(yīng)有適當(dāng)?shù)那逑撮g和緩沖道；如是無菌藥品，應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜娱g。 53. 設(shè)備上的非強(qiáng)檢的儀表是否都要校準(zhǔn)？(TZ-91) 答：企業(yè)的儀表通常分為A、B、C，顯示性/指示性儀表不需要校準(zhǔn)，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴(yán)格意義的精度要求，例如生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。這類儀表也要定期檢查，不叫校準(zhǔn)，功能檢查的周期可以比較長(zhǎng)。另二類儀表：一類是強(qiáng)制校驗(yàn)；另一類是定期校驗(yàn)，均有精度要求。參見ISO9001標(biāo)準(zhǔn)。54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計(jì)（或流速計(jì)）的必要性？是否必須安裝？(TZ-99) 答：質(zhì)

36、量源于設(shè)計(jì)，在水系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，當(dāng)主要用水點(diǎn)全部打開時(shí)，回水速度應(yīng)有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ時(shí)，應(yīng)對(duì)此通過試驗(yàn)確認(rèn)。沒有強(qiáng)求安裝流量計(jì)/流速計(jì)。 55. 有沒有好的防止昆蟲、小動(dòng)物進(jìn)入廠房的設(shè)施？(TZ-43) 答：強(qiáng)化密封措施，特別是庫房，另外，務(wù)必有適當(dāng)?shù)念愃茪怄i的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫房的外側(cè)，強(qiáng)化了對(duì)庫房的保護(hù)屏障，這種思路是可取的?，F(xiàn)一般企業(yè)采用的簡(jiǎn)單閘板，效果并不理想。 56. 是否所有設(shè)備都要做DQ，包括標(biāo)準(zhǔn)的核心生產(chǎn)設(shè)備？如果需要，請(qǐng)問至少要求設(shè)備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機(jī)密的文件。(TZ-71) 答：企業(yè)只需

37、要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。因此，DQ的目標(biāo)應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上，不是設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)。在編寫URS時(shí)，切忌不要盲目將不同企業(yè)的URS隨意合并，也不要將供貨商認(rèn)為技術(shù)保密的內(nèi)容作為URS的內(nèi)容來處理，這樣會(huì)使本來簡(jiǎn)單的問題搞得十分煩瑣，將GMP隨意擴(kuò)大到了設(shè)備的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是完全沒有必要的，設(shè)備技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由GB、及ASME和BPE等國際標(biāo)準(zhǔn)管轄，它不是GMP的范圍。這種概念上的混淆應(yīng)當(dāng)避免。另設(shè)備應(yīng)有FAT（設(shè)備在供貨商的測(cè)試），通過FAT，企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)就大大降低了。這是目前企業(yè)應(yīng)努力的方向。 57. 增加批量投產(chǎn)，經(jīng)驗(yàn)證其原工藝參數(shù)均適用，必須另制定

38、一個(gè)新的工藝規(guī)程嗎？(TZ-140(五) 答：文件的制訂應(yīng)從實(shí)際出發(fā)，講究實(shí)用性。如處方及工藝參數(shù)均無變化，只是批次量可能不同，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個(gè)不同批次量的投料用量表，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)沒有必要再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂，避免差錯(cuò)。另一種辦法是有一個(gè)基準(zhǔn)的工藝規(guī)程，批次量不同時(shí)，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)只采用代碼（背景是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），避免文件過多重迭。具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。 58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達(dá)到100%（因計(jì)數(shù)器與供應(yīng)物料的計(jì)數(shù)難免有偏差）？（TZ-187、215） 答：不必要，因?yàn)樗苑乐够炫鸀槟?/p>

39、標(biāo)，一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會(huì)出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關(guān)鍵是標(biāo)簽的簡(jiǎn)稱，而不是無標(biāo)識(shí)空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實(shí)際意義。 59. URS在認(rèn)證中是否一定要，沒有做URS的需要補(bǔ)充？（TZ-3） 答：URS是設(shè)計(jì)和改造的前提，已投放運(yùn)行的多年老設(shè)備，沒有必要再去寫URS。 60. 純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證期間，能否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障措施？（TZ-139）答：純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證可采用回顧性再驗(yàn)證的方式，回顧性再驗(yàn)證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計(jì)劃，包括項(xiàng)目、取樣點(diǎn)、頻率、警戒限度和糾偏限度等。檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)問題，要按CAPA的原則處理。61. 進(jìn)

40、行哪些質(zhì)量活動(dòng)需運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理？（TZ-13） 答：所有活動(dòng)均應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)管理的思維方式。在實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)有三種不同的情況：不符合法規(guī)要求的，不允許有；風(fēng)險(xiǎn)及后果清楚的，可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)做出決策；心中無數(shù)的（有什么風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生頻率及后果均不知道），則應(yīng)建立風(fēng)險(xiǎn)管理小組，完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 62. 無菌制劑的物料取樣可否改成C+A？（TZ-62） 答：?jiǎn)栴}還不夠明確。應(yīng)是：不可最終滅菌產(chǎn)品物料無菌檢查用樣品，能否在C+A完成？回答是否定的，因?yàn)檫@種條件下出現(xiàn)假陽性的概率增大，而C+A不符合無菌操作的條件，因此，它可以成為復(fù)檢的理由，從而使無菌檢查失去意義。 63. 已上藥典的檢驗(yàn)方法需要驗(yàn)證嗎？（T

41、Z-139） 答：藥典的規(guī)定的檢驗(yàn)方法是成熟的方法，檢驗(yàn)方法本身不需要驗(yàn)證。要做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)，如是儀器分析，儀器要校準(zhǔn)。 64. 實(shí)驗(yàn)室使用的玻璃容器可否自行校準(zhǔn)？是否一定要強(qiáng)調(diào)校準(zhǔn)人員的資質(zhì)（指外部培訓(xùn)取得的資質(zhì)）？（TZ-91） 答：由于操作比較簡(jiǎn)單，通?？捎杀酒髽I(yè)有資質(zhì)的人員自行校準(zhǔn)，也可由適當(dāng)資質(zhì)的外部人員培訓(xùn)考核后，再由本企業(yè)人員校準(zhǔn)。 65. 某些包材如玻璃瓶等，一個(gè)大批號(hào)內(nèi)可能包含若干個(gè)小批號(hào)，此種情況應(yīng)如何制定管理的取樣規(guī)則？（TZ-120） 答：由于玻瓶的生產(chǎn)實(shí)際是連續(xù)的，可按供貨的批號(hào)取樣，如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定（查AQL的水平和實(shí)際測(cè)試數(shù)據(jù)），經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后取

42、混合樣。建議采用專用量規(guī)，以加快檢測(cè)速度。 66. 持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進(jìn)行？（TZ-231、232） 答：按標(biāo)簽注明的常規(guī)留樣條件進(jìn)行。 67. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時(shí)，水封處水反壓造成影響。(TZ-51、FL-29) 答：風(fēng)險(xiǎn)管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個(gè)問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達(dá)到密封要求？安裝的價(jià)值何在？那就可得到一個(gè)結(jié)論，不需要安裝單向閥。 68. 無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣是否可以？（TZ-48） 答：獨(dú)立系統(tǒng)的概念及后果、氣

43、體過濾器的過濾機(jī)理，均需在處理實(shí)際問題中加以考慮。如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風(fēng)是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風(fēng)險(xiǎn)在哪里？陽性接種如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。 69. 潔凈區(qū)C級(jí)換氣次數(shù)達(dá)不到效果，這樣是否可以增加風(fēng)機(jī)達(dá)到效果，還是重新改造好？（TZ-48） 答：加大風(fēng)機(jī)功率，從理論上說是一個(gè)方案，但要與設(shè)計(jì)院或?qū)Ｂ毴藛T討論，因?yàn)榧哟箫L(fēng)量時(shí)，壓力增大，而能耗的增加十分可觀（不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系），可能有必要重新改造。 70. 地漏清潔時(shí)，是否能打開小封？如何避免相

44、關(guān)風(fēng)險(xiǎn)？（TZ-51） 答：是可能需要打開的，但請(qǐng)注意：清潔或消毒時(shí)，是不允許生產(chǎn)的，風(fēng)險(xiǎn)是可以避免的。 71. 目前我公司采用的洗瓶機(jī)為板式換熱器，是否必須改成雙管板？（TZ-71） 答：最好更換，因?yàn)檫@并不需要多少投資；如是DIO式的（雙層板的形式），不強(qiáng)求更換，因?yàn)橄雌坎皇亲罱K操作，它后邊有隧道滅菌或產(chǎn)品滅菌，可解決微生物問題，而微粒污染水平，則是驗(yàn)證的常規(guī)項(xiàng)目。 72. 滅菌整個(gè)過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？(TZ-51、FL-29) 答：脈動(dòng)真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強(qiáng)化控制污染的風(fēng)險(xiǎn)，歐美均設(shè)空氣阻斷，并在設(shè)計(jì)中同時(shí)考慮

45、了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個(gè)方向去考慮，設(shè)空氣阻斷，請(qǐng)注意，當(dāng)滅菌柜不運(yùn)行時(shí)，排水管中的污染有進(jìn)入滅菌柜腔室的風(fēng)險(xiǎn)，這是GMP不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。 73. C級(jí)區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？ 答：關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門控制排水，并有相應(yīng)管理制度。(TZ-51、FL-29) 74. 在倉庫的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，潔凈級(jí)別為C級(jí)？（TZ-62） 答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。 75. 西林瓶更換廠家需做哪些準(zhǔn)備工作？（TZ-261） 答：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必

46、要時(shí)，要事先考察容器-密封件的完整性。 76. 在風(fēng)險(xiǎn)控制中經(jīng)常提到可接受標(biāo)準(zhǔn)，如何理解可接受標(biāo)準(zhǔn)？（TZ-15） 答：不同情況下，可接受標(biāo)準(zhǔn)不同，不可能詳細(xì)闡述。原則：可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確保產(chǎn)品和工藝符合注冊(cè)的要求。 77. 藥品GMP第48條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間，不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取！睂?duì)于同級(jí)別的潔凈間，如有壓差梯度要求，是否能設(shè)置為20?；蛐袠I(yè)內(nèi)有無通用的標(biāo)準(zhǔn)，比如2psi？或者是5psi？(TZ-48) 答：請(qǐng)參見ISPE 2009 第253頁，通常約在7-12帕。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小

47、自己作適當(dāng)調(diào)整。 78. 無菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣，每批取20袋？國家局網(wǎng)站上發(fā)布的“藥品GMP問答（一）”中提到：“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)設(shè)備或同一個(gè)設(shè)備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如滅菌工藝，滅菌方式等）的結(jié)果，確定從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量（可以少于20個(gè)樣品）。但每批產(chǎn)品用于無菌檢查的樣品數(shù)量不得少于中國藥典無菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無菌檢查按批進(jìn)行即可，不必按每個(gè)滅菌柜次單獨(dú)進(jìn)行?！?TZ-222(四) 答：對(duì)國家局網(wǎng)站上發(fā)布意見的理解：1）取樣包括最冷點(diǎn)的位置，每個(gè)柜的取樣數(shù)可少于20個(gè)單元；2）由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產(chǎn)品，如滅菌條件及Fo等相同，則基本可按

48、裝載的比例數(shù)分配樣品，合計(jì)取樣數(shù)符合藥典要求。 79. 新建的生產(chǎn)線，可以生產(chǎn)同一品種的多個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品，在申請(qǐng)GMP認(rèn)證試生產(chǎn)時(shí)，是否每個(gè)規(guī)格都需要各生產(chǎn)三個(gè)批次，還是只需要生產(chǎn)最大（最?。┑囊粋€(gè)規(guī)格即可？(TZ、QT) 答：確切要求請(qǐng)與主管部門聯(lián)系。據(jù)悉，是正式生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品，沒有全批次量的要求。 80. 空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時(shí)是否要加蓋或直接加一個(gè)閥門，不排水時(shí)關(guān)閉，防止地下水管中的氣體沖出？(TZ-51、FL-29) 答：不需要，因?yàn)榕潘苈肥怯幸粋€(gè)水封的，這個(gè)水封大體有2000帕的壓力，下水道的氣體要克服這個(gè)阻力才能沖出。如果有水沖出，說明可能存在二方面的問題：一是

49、設(shè)計(jì)/安裝問題，設(shè)計(jì)不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不方便維護(hù)；另一個(gè)問題是管路長(zhǎng)期使用，堵了，缺乏必要的維護(hù)。 81. 大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量，老廠改造時(shí)可如何來做？是否一定要采用“負(fù)壓稱量”裝置？(TZ-52) 答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時(shí)，你卻又為極微量（若干毫克或更?。┑耐晃锪蠐?dān)心，請(qǐng)問，從臨床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性藥物，這倒可以理解，負(fù)壓稱量所解決的，無非是表面的“不雅觀”。 這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的。重要的問題是要設(shè)法改進(jìn)工藝，從處方中去除活性炭，歐美不認(rèn)可需要加活性炭的主藥，加活性炭，說明原料質(zhì)量

50、不過關(guān)，GMP不認(rèn)可使用不過質(zhì)量關(guān)的物料。 82. 在原有的廠房中，空調(diào)系統(tǒng)采用回風(fēng)墻設(shè)計(jì)，如何進(jìn)行清潔以保證污染及交叉污染？是否必須改為回風(fēng)管設(shè)計(jì)，如何進(jìn)行清潔消毒？(TZ-53) 答：請(qǐng)注意，回風(fēng)墻的設(shè)計(jì)并不必然帶來交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，問題的提法本身反映了思路上的偏差?；仫L(fēng)墻是一種節(jié)約空間的做法，不可簡(jiǎn)單否認(rèn)。采用回風(fēng)管的設(shè)計(jì)，也是可以的，這由企業(yè)與設(shè)計(jì)單位討論確定。有一點(diǎn)還要請(qǐng)注意，排污管路中有各種污染及微生物，它造成交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)了嗎？那么回風(fēng)管怎么又會(huì)造成交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)呢？難道送風(fēng)停了，或回風(fēng)機(jī)停了？至于清潔，清潔只可能是風(fēng)口附近，清潔時(shí)，是不允許生產(chǎn)產(chǎn)品的，這不應(yīng)成為污染風(fēng)險(xiǎn)的理由。

51、83. 捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式，同時(shí)車間內(nèi)也有安排獨(dú)立式捕塵除塵機(jī)，但中央式除塵機(jī)在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（反流）？如何驗(yàn)證？(TZ-53) 答：這個(gè)問題與上一個(gè)問題原則相同，難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問題，負(fù)壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？ 84. 工藝參數(shù)是一個(gè)范圍，做工藝驗(yàn)證時(shí)，要覆蓋整個(gè)參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的一個(gè)點(diǎn)（通常是中值）。(TZ-138) 答：確切點(diǎn)講，應(yīng)在研發(fā)階段確立設(shè)計(jì)空間，工藝驗(yàn)證過程中，只要在設(shè)計(jì)空間以內(nèi)，均可認(rèn)可。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不一定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時(shí)間等等，要

52、用這種思維方式去考慮驗(yàn)證方案。 85. 從普通區(qū)進(jìn)入D、C級(jí)，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以（如普通區(qū)工作服+潔凈服；先脫普通區(qū)工作服，再穿潔凈服）？(TZ-34) 答：即使有總更，從普通區(qū)進(jìn)入D、C級(jí)，不脫外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留內(nèi)衣），至少?zèng)]有普遍適用性，不主張采用此方法。 86. 取樣人員要經(jīng)過授權(quán)，應(yīng)采取怎樣的方式來進(jìn)行授權(quán)比較合適？（TZ-12） 答：所謂授權(quán)，就是正式批準(zhǔn)的概念?？赏ㄟ^培訓(xùn)，使取樣員懂得相關(guān)規(guī)則，并能在實(shí)踐中應(yīng)用。通過理論（問答、考試）和實(shí)踐（看其操作），如符合要求，由質(zhì)量部門批準(zhǔn)即可。 87. 對(duì)溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在18-26度，相對(duì)

53、濕度在45%-65%的范圍，如果企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個(gè)范圍，是否需進(jìn)行驗(yàn)證來確認(rèn)？如果就定為18-26度，相對(duì)濕度45%-65%，還需不需要驗(yàn)證？（TZ-48） 答：對(duì)這個(gè)條款提問題的單位很多，有時(shí)，短期（如一年中有一周的中午）實(shí)際超過26實(shí)際達(dá)28也是可接受的，做SIP時(shí)，溫度超過也是允許的，因此時(shí)實(shí)際沒有生產(chǎn)操作。 88. 經(jīng)改造和重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，如何界定重大維修？（TZ-81） 答：對(duì)工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量起重要影響設(shè)備的維修或改造，則可以“重大維修”論處，具體如何掌握，還是要根據(jù)企業(yè)實(shí)際情況確定。 89. 每個(gè)品種的每個(gè)批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對(duì)每個(gè)批量分別進(jìn)行驗(yàn)證？(TZ-140(五) 答：需遵循具體問題具體分析的原則，一個(gè)工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況，以簡(jiǎn)化文件，驗(yàn)證試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，也可作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，不要簡(jiǎn)單地說工藝驗(yàn)證中，“每個(gè)品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗(yàn)證”。 90. C級(jí)區(qū)設(shè)備排水的air break形式？如果用培訓(xùn)材料中的A形式，漏斗敞開對(duì)房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。(TZ-51、FL-29)答：這是一種很通用的做法，