1、,急性腎損傷相關研究進展 ,.,急性腎損傷(AKI)是一種復雜的危重癥,AKI的原發(fā)病因和危險因素各異 臨床表現(xiàn)可從輕度血清肌酐升高直至急性腎衰竭 AKI影響危重癥的預后，增加死亡率 AKI存在發(fā)展至慢性腎臟病的風險,Rocci Z, et al. Kidney Int 2008, 73: 538,.,AKI臨床研究存在的問題：診斷標準,盡管對AKI發(fā)病機制的研究有不少進展，AKI的臨床研究仍存在諸多爭議和混淆，缺乏共識 已報告的發(fā)生率（0.140）和死亡率（783）變異很大 造成差異的原因與AKI的診斷標準不統(tǒng)一以及缺乏對AKI嚴重程度的分層研究有關,Brown CVR, et al. J

2、Am Coll Surg, 2008；206：426,.,AKI臨床研究存在的問題：預后判斷,多數(shù)研究關注AKI對危重癥人群死亡率、住院天數(shù)、重復住院率的影響 很少有研究提供AKI患者腎臟預后的資料 已有資料表明，部分AKI患者可能發(fā)展成為慢性腎臟病、甚至慢性腎衰竭,.,AKI臨床研究存在的問題：預后判斷,研究不同危重癥人群發(fā)生AKI的危險因素 需要在不同危重癥人群進行更大樣本的長期隨訪，研究AKI后續(xù)進展至慢性腎臟病的發(fā)生率和危險因素 進一步研究對具有高度進展至慢性腎臟病風險的AKI的早期診斷（生物標志物）和干預,Outline,急性腎損傷的定義和流行病學特點 急性腎損傷的分級 急性腎損傷的

3、病因 急性腎損傷的生物標記 急性腎損傷的處理原則,急性腎損傷Acute kidney injury，AKI,是一組臨床常見的原發(fā)或繼發(fā)性急性腎功能受損的疾??； 對急性腎功能不全（acute renal insufficiency, ARI）或急性腎衰竭（acute renal failure， ARF）的替代和擴展。,.,Kidney injury continuum,.,Pathophysiology of AKI,.,cellular mechanisms of AKI,Vaidya VS, Ferguson MA, Bonventre JV. Annual Review of Pharm

4、acology and Toxicology. 2008, 48: 46393.,國際腎臟病和急救醫(yī)學界趨向將ARF改稱為AKI的目的：,其基本出發(fā)點是將對這一綜合征的臨床診斷提前 不要等到腎衰竭時才承認它的存在，而要在GFR開始下降、甚至腎臟有損傷（組織學、生物標志物改變)而GFR尚正常的階段將之識別、及早干預。,AKI定義,急性腎損傷是指不超過3個月的腎臟功能或結構方面的異常。 包括血、尿、組織檢測或影像學方面的腎損傷標志物的異常,AKI的認識過程,命 名,在急性腎損傷網(wǎng)絡（acute kidney injury newwork，AKIN）的定義中，“急性腎損傷”（acute kidney

5、 injury，AKI）取代了傳統(tǒng)常用的“急性腎衰竭”（acute renal failure，ARF） FarleySJ.A Clin Pract Nephro1, 2007,3 (8):405.,Renal來源于拉丁文，與來源于中古英語的kidney相比艱深晦澀，因此后者更易被人接受；injury與failure相比，更好的反應了疾病的病理生理學本質，而且，有些損傷并不一定達到腎衰竭的地步。 與臨床需要解決的問題相比，這種語言學上的細節(jié)似乎是微不足道的。但是，F(xiàn)arley SJ指出，精確的命名是準確定義的第一步。,AKI的診斷,并沒有統(tǒng)一的標準：30 多種； 其中最被廣泛接受的是PICAR

6、D 研究使用的定義：當基線血肌酐1.5mg/dl 時，肌酐上升0.5mg/dl，代表了新發(fā)的AKI/ARF；當基線血肌酐1.5mg/dl但5.0mg/dl 時，肌酐上升1.0mg/dl，代表了慢性腎臟病基礎上的AKI/ARF（AKI/ARF on chronic kidney disease，A on C）。,急性腎損害概念和標準,ADQI(Acute Dialysis Quality Initiative)2000年美國紐約舉行首次討論會，2002年在意大利維琴察舉行第二次討論會，制定了急性腎衰竭共識。 AKIN(acute kidney injury newwork，AKIN)2005年于

7、荷蘭阿姆斯特丹舉行首次討論會，制定了急性腎損害共識。 爭論的焦點：一直以來，急性腎損傷被定義“腎功能突然下降且持續(xù)存在”，但關于“突然”、“持續(xù)”及“腎功能降低的程度”在過去并沒有統(tǒng)一的標準.,ADQI,2002 年，ADQI 第二次會議提出了AKI/ARF 的RIFLE 分級診斷標準，將AKI/ARF分為三個級別：危險（Risk）、損傷（Injury）、衰竭（Failure）和2 個預后級別：腎功能喪失（Loss），終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）。RIFLE 標準是目前診斷AKI/ARF最常用的標準之一。具體分級診斷標準見表1。,ADQI,ADQl提出

8、的RIFLE標準,2004 年，來自ASN、ISN 和NFK、ADQI、歐洲重癥醫(yī)學協(xié)會（ESICM）的專家成員在意大利Ieenza召集會議成立急性腎損傷網(wǎng)絡（AKIN）。2005 年9 月AKIN 在阿姆斯特丹舉行了第一次會議，會議在RIFLE 基礎上對AKI 的診斷及分級標準進行了修訂。,AKI,AKI 定義（診斷標準）是指由導致腎臟結構或功能變化的損傷引起的腎功能突然（48 小時以內）下降，表現(xiàn)為血肌酐絕對值增加0.3mg/dl（26.4umol/l），或者增加50%（達到基線值的1.5 倍），或者尿量 0.5 ml/kg/h，持續(xù)超過6 小時。并將AKI 分為1、2、3期，分別對應于R

9、IFLE標準的Risk、Injury和Failure，具體分級診斷標準見表2。 Clin J Am Nephrol 2008,3:844-861,2005年阿姆斯特丹AKI分期的專家共識,2005年阿姆斯特丹AKI分期的專家共識,AKI 分期與RIFLE 的區(qū)別,去掉了L 和E 兩個級別，因為這兩個級別與AKI的嚴重性無關，屬預后判斷； 去掉了GFR 的標準，在急性狀態(tài)下評價GFR 是困難而不可靠的，而血肌酐相對變化可以反映GFR 變化； Scr 絕對值增加26.4umol/L（0.3mg/dl）可作為AKI 1 期的診斷依據(jù)。,.,AKI的診斷-KDIGO（2012）,48h內血清肌酐值增加

10、0.3mg/dl（26.5mol/l），或 在發(fā)病前7天血清肌酐值較基線增高1.5倍，或 尿量0.5ml/kg/h，持續(xù)6小時,Kidney Int, 2012, 2: 19,急性腎損傷的診斷標準,.,AKI的分期-KDIGO（2012）,Kidney Int, 2012, 2: 19,.,AKI的診斷：需進一步研究的問題,用肌酐標準和用尿量標準是否存在差異？ 尿量受利尿劑影響 無導尿管的患者尿量記錄不準確 尿量標準可能過于敏感 AKI不同階段是否有不同的標志物？ AKI不同階段是否應該用不同干預?,.,AKI臨床研究存在的問題：亞組人群的診斷標準,人群老齡化，共同危險因素增加，慢性腎臟病的發(fā)

11、病率增加（我國11%-13%） 特定人群（如老年人、糖尿病患者、心力衰竭患者）慢性腎臟病基礎上的急性腎損傷（ACKI）發(fā)生率增加 AKI與ACKI對預后的影響可能不同 目前缺乏共識的ACKI診斷標準,Adams KF, et al. Am Heart J 2005, 149:209,Outline,急性腎損傷的定義和流行病學特點 急性腎損傷的病因 急性腎損傷的生物標記 急性腎損傷的處理原則,AKI的人群發(fā)病（x/100,000),Clin J Am Nephrol 2008,3:844-861,Epidemiology of AKI in the Elderly,.,中國AKI的發(fā)生率和死亡率

12、,2008-2012年中國內地在SCI收錄期刊發(fā)表有關AKI的臨床研究文章共 51 篇,ICU發(fā)生AKI 病因分析,23個地區(qū)54個ICU29269個病人發(fā)生AKI1738,Uchino S.et al.JAMA 294:813818, 2005,Outline,急性腎損傷的定義和流行病學特點 急性腎損傷的病因 急性腎損傷的生物標記 急性腎損傷的處理原則,新的診斷標記物,血肌酐和尿量是目前唯一可靠的檢測指標，這兩個指標也是目前AKI分期的依據(jù)。但是，血肌酐并非一個敏感的指標，而且從血肌酐代謝與分布的生理學來看，血肌酐不僅反映GFR，還受到其分布及排泌等綜合作用的影響。尿量更易受到容量狀態(tài)、藥物

13、等非腎性因素影響。,AKI早期診斷標記物 的要求(1),1.是無創(chuàng)的，易于在床旁或臨床實驗室操作，且標本易獲得； 2.能快速且準確地測量； 3.具有較高的敏感性、較寬的線性范圍、能較好劃分危險度的臨界值； 4.對于AKI有較高的特異性，能鑒別出AKI的亞型和病因,AKI早期診斷標記物 的要求(2),1.能夠區(qū)分AKI的類型(腎前性、腎性或者腎后性)； 2.鑒別AKI的病因(缺血、中毒、敗血癥或幾個因素共同作用)； 3.區(qū)分AKI與其他急性腎臟疾病(間質性腎炎)； 4.預測AKI的嚴重性 (預后及指導治療的危險分層)； 5.檢測AKI的進程； 6.監(jiān)測AKI對治療的反應性。,目前有很多關于AKI

14、 早期診斷標記物的研究。主要有Cystatin C、KIM-1、NGAL、IL-18、Cyr61 等，就目前的基礎研究及少量臨床研究標明，這些指標可能有更好的敏感性，并可能對AKI的病因進行區(qū)分。但所有這些標記物尚屬于研究階段，距臨床應用仍有一段距離，血肌酐和尿量仍是目前最可靠的診斷指標。,.,Vaidya VS, Ferguson MA, Bonventre JV. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2008, 48: 46393.,中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白 (neutrophil gelatinase-associated

15、lipoealin,NGAL),通常NGAL在人體組織(包括腎臟、肺、胃和大腸)中低表達; 微陣列技術分析，NGAL會出現(xiàn)在腎缺血或腎毒性損傷動物模型早期，在AKI發(fā)生早期即可在血液和尿液中被檢測出來; 橫斷面研究中，繼發(fā)于敗血癥、缺血或腎毒性的急性腎功能衰竭的ICU患者血液和尿液中的NGAL比正常對照分別高出10倍和100倍，而且血液和尿液中的NGAL與血肌酐水平高度相關。,.,Cardiac surgery: Known timing of AKI,NGAL: Children led the way!,Mishra et al, Lancet, 2005,SCr rise 48-72 h

16、rs,Wagener et al, Anesthesiology, 2006,Adults,Not quite as good,.,Cardiac surgery,140 patients urine samples available Mean age 6.3 years (1 year to 21 years) Mean ICU day of admission = 3 + 1.5 days pRIFLE No AKI:24.3% R:33.7% I:22.1% F:17.9%,Increase in NGAL to predict AKI: AUC=0.78,Increase in NG

17、AL to predict persAKI: AUC=0.80,0,100,200,300,400,Mean and Peak uIL18 (pg/ml),Control,R,I,F,Mean uIL18,Peak uIL18,All PatientsNon-septic,P0.05,Critical Illness: unknown timing of AKI,IL-18,SCr rise,Critical illness population,NGAL,KIM-1,Texas Childrens AKI Biomarker Study,150 patients (enrolled in p

18、RIFLE study) 10 patients excluded from biomarker study for anuria or no indwelling Foley Urine obtained at 2 PM for up to four days after study enrollment NGAL (Devarajan) IL-18 (Edelstein) KIM-1 (Bonventre) pRIFLE creatinine calculated from Day 1 to Day 14 of ICU admission,Outline,急性腎損傷的定義和流行病學特點 急

19、性腎損傷的病因 急性腎損傷的生物標記 急性腎損傷的處理原則,Outline,急性腎損傷的定義和流行病學特點 急性腎損傷的病因 急性腎損傷的生物標記 急性腎損傷的處理原則,急性腎損傷的處理原則,ADQI 2004 年在意大利Vicenza 舉行第四次會議，經會議討論，給予臨床建議和指南如下 一級防治 二級防治,一級防治,是指原有或無慢性腎臟?。–KD）病人，沒有急性腎損傷（AKI）的證據(jù)時，降低AKI發(fā)生率的臨床措施。,一級防治,（1）盡可能避免使用腎毒性藥物； （2）早期積極補充液體可減輕肌紅蛋白尿的腎毒性，預防ARF/AKI（D 級），對照研究未能證實甘露醇與堿化尿液有效；,一級防治,（3）

20、需要使用造影劑時，高危病人（糖尿病伴腎功能不全）應使用非離子等滲造影劑，靜脈輸入等張液體降低造影劑腎病（CIN）的發(fā)生率（I、B 級），等張?zhí)妓釟溻c溶液優(yōu)于等張鹽水（、C 級），但口服效果差（C 級）；,一級防治,（4）危重病人預防ARF/AKI時，膠體溶液并不優(yōu)于晶體溶液（A級）； （5）及時有效的ICU復蘇可降低ARF/AKI發(fā)生率。,二級防治,是指原有一次腎損傷的情況下預防附加二次損傷，初次損傷進展時很難區(qū)分初次與二次損傷，預防的目標是防止初次損傷的二次打擊，改變初次損傷的自然結果，也是我們臨床常規(guī)說的治療。,二級防治,（1）必須避免低血壓（SAP80mmHg），支持心輸出量、平均動脈壓

21、和血管內容量以保持腎灌注，有利于腎功能恢復，當需要血管加壓藥逆轉全身性血管擴張時（如膿毒癥休克）首選去甲腎上腺素； （2）選擇性改變腎血流量的藥物，目前未顯示能改變ARF的自然后果，包括多巴胺、ANP、BNP等。,二級防治,腎替代治療（renal replacement therapy，RRT）是嚴重AKI的主要治療措施，方法主要模仿已成形的終末期腎?。?ESRD） 的RRT。但AKI患者血流動力學更不穩(wěn)定，分解代謝更旺盛，更需要加強營養(yǎng)治療，需要更多的液體攝入，這些均需要不同的治療模式。,二級防治,而且，AKI不僅要關注患者的短期病死率，還要最大限度地恢復其腎功能，如何進行RRT 對患者預后

22、有直接影響。關于透析時機、透析劑量、透析方式的選擇仍是目前AKI 臨床研究的重點。,目前AKI尚無特效的治療方法，主要從下面四個方面以達到冶療目的。包括：,1 治療引起AKI的原發(fā)??； 2 預防AKI發(fā)生； 3 減輕AKI的嚴重性，降低亡率； 4 縮短AKI的病程。,AKI具體的治療措施,一 治療引起AKI的原發(fā)病,應及時補充液體，擴充血容量， -常用晶體溶液(平衡鹽溶液、林格氏液)， -膠體液(白蛋白、血漿等)。 監(jiān)測血鉀、酸堿狀態(tài)，嚴密觀察生命體征，防止心衰。,腎前性AKI的治療,抗感染治療 抗休克治療 清除病灶 其他如矯正代謝紊亂及營養(yǎng)支持也很必要,急性腎小管壞死(ATN)的病因治療,(

23、1)停用過敏的藥物 (2) 糖皮質激素：一般主張用潑尼松20 30 mgd，用23周逐漸減量撤藥。 若發(fā)熱、皮疹明顯者，也可經靜脈短 期試用地塞米松或甲基潑尼松。,急性間質性腎炎致AKI的病因治療,根據(jù)不同病因采用不同的治療方案，以控制急性活動性病變?？蛇x擇性應用： 甲基潑尼松龍、潑尼松， 環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、霉酚酸酯 丙種球蛋白， 血漿置換、免疫吸附。,急性腎小球疾病的病因治療,目的：解除梗阻并預防感染， 改善并盡可能恢復腎功能 措施： 引流手術 造瘺術,腎后性AKI的病因治療,控制原發(fā)病和/或致病因素 利尿沖刷治療 防止細胞損害和促進細胞修復與再生,二 預防AKI發(fā)生,使用腺嘌呤

24、核苷酸類藥物促進受損腎細胞的結 構和功能的恢復； 應用氧自由基清除劑（如谷胱甘肽）增加對氧 自由基的清除，減輕和/或避免腎細胞受損。 應用CCB（如波依定）減少腎細胞Ca+內流，維持細胞內、外鉀與鈉的平衡，同時擴張腎血管， 增加腎血流量。,防止細胞損害和促進細胞修復與再生,防止細胞損害和促進細胞修復與再生,應用ACEI/ARB，阻滯腎內管-球反饋 改善腎血流量。 應用前列腺PGI2或PGE2增加腎血流量及腎小球濾過率。 參類制劑和黃酮類制劑可保護腎小管免受各種致病因素的損傷。,.,腎功能的最終恢復和好轉依賴于受損小管上皮細胞的形態(tài)和功能修復，生長因子引起關注。 研究的熱點：表皮生長因子（EGF

25、） 肝細胞生長因子（HGF） 胰島素樣生長因子（IGF-1） 轉化生長因子（TGF） 保護性細胞因子及其刺激物（IL-10、IL-3） 損傷性細胞因子拮抗劑（IL-18抗體等）,AKI藥物治療的新動向,三 縮短AKI的病程、減輕AKI的嚴重性、降低亡率,A 糾正血容量不足 、抗休克、 抗感染、 強心和利尿劑 B 清除壞死組織，避免腎毒性物質應用 C 監(jiān)護血壓、尿量和其它器官功能,（1）去除病因 治療原發(fā)病,充分證據(jù)表明：早期使用藥物 （發(fā)病24hs內） 對預防 、減輕和縮短 AKI 病程等方面 起重要作用,（2）早期的藥物治療,1. 補液/利尿劑: 目的: 補足容量 RBF GFR 預防和逆轉

26、AKI 利尿劑使少尿型轉為非少尿型 2.血管活性物質應用 小劑量多巴胺1.5g/(Kg.min) 目的: 解除痙攣 擴張血管 RBF GFR 利鈉 利尿作用,早期的藥物治療, 低鹽 低蛋白 高熱量 高維生素 總熱量 126188KJ（3045Kcal） 葡萄糖 100g 蛋白質 0.6 g /Kg.d 1.01.2 g /Kg.（高分解代謝型） 脂肪 提供熱量重要物質,（3）營養(yǎng)療法,1. 控制水鈉入量“量出為入”原則 每天入液量（ml）=顯性失水+不顯性失水 （約500ml） T 1 增加100 ml 監(jiān)測體重血壓血鈉（高、低鈉血癥）,(4)糾正水-電解質酸鹼平衡,2.防治高鉀血癥 限含鉀食

27、物和藥物 去除病灶、壞死組織、血腫，控制感染 治療代酸 不用庫存血,(4)糾正水-電解質酸鹼平衡,2 . 防治高鉀血癥 血鉀重度 EKG-QRS變化時緊急處理 10%葡萄糖酸鈣 1020ml+GS iv S B 100200ml iv drip （心衰者注意） 50% G S 50ml + RI 10U iv 11.2 % 乳酸鈉 40200ml iv 透析療法療效肯定,(4)糾正水-電解質酸鹼平衡,代謝性酸中毒的處理 輕度TCO215 HCO315mmol/L 可不處理或口服SB 中度TCO2 15-8 HCO315mmol/L 靜滴 5% S B 100ml 然后根據(jù)病情酌加 重度或頑固性

28、靜滴 S B、透析 （注意低鈣）,(4)糾正水-電解質酸鹼平衡,l大致同一般急性心衰 但對洋地黃和利尿劑效果不佳 l 擴管 ：減輕前負荷 如硝酸甘油 、 硝普鈉 l透析：超濾脫水最重要，是早期死亡重 要原因 ，提倡早期預防性透析,（五）心力衰竭的治療,制酸、質子泵抑制劑 補充凝血因子（如冷沉淀） 嚴重出血者輸血 透析對尿毒癥出血有效,（六）消化道出血的治療,各系統(tǒng)均可合并感染死亡率很高 l 選用對腎無毒或毒性小抗菌素 l 根據(jù)藥敏選用 根據(jù)腎功能調整劑量 l 透析可清除某些藥物透析后應補充 l 不主張預防性使用抗菌素,（七）防治感染,（八）血液凈化,何時開始（？） 早期開始，可改善AKI預后 透析方式的選擇 個體化 醫(yī)生經驗 透析劑量（？）,AKI的血液凈化的要求,.,目前