1、癌性神經(jīng)肌肉疾病Paraneoplastic neuromuscular disorders,武漢大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科 任善玲,概 述,癌性神經(jīng)肌病又稱副腫瘤綜合征 Paraneoplastic neuromuscular disorders (paraneoplastic neurologic syndromes) 系指與癌腫轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)無(wú)關(guān)，而發(fā)生于癌腫原發(fā)病灶癥狀出現(xiàn)前后的特有的神經(jīng)、精神及肌病病變 不包括抗癌藥物的毒副作用引起者 涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng),慨述,神經(jīng)肌病的病程與癌腫間無(wú)固定的相互關(guān)系，神經(jīng)肌病的病變嚴(yán)重性與癌腫大小及生長(zhǎng)速度也不相平行 癥狀可在癌腫癥狀出現(xiàn)之前出現(xiàn)，甚至以神經(jīng)

2、肌肉癥狀為主訴而就醫(yī)，經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)癌腫,慨述,發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明 認(rèn)為其發(fā)病與癌毒素、感染、代謝紊亂和營(yíng)養(yǎng)障礙無(wú)關(guān)，可能與自身免疫或癌腫所引起的免疫反應(yīng)有關(guān),病因發(fā)病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)有腫瘤神經(jīng)抗原和抗體存在，認(rèn)為本病與自身免疫或免疫反應(yīng)的異常有關(guān) 在許多患者體內(nèi)查到一些與癌癥相關(guān)的抗原，即癌相關(guān)神經(jīng)抗原，認(rèn)為某些癌腫與神經(jīng)、肌肉組織存在共同抗原決定簇，腫瘤細(xì)胞作為抗原啟動(dòng)機(jī)體產(chǎn)生高度特異性抗體，在補(bǔ)體的參與下，不僅殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也對(duì)機(jī)體的神經(jīng)、肌肉組織起到損傷作用，破壞的神經(jīng)、肌肉組織，進(jìn)一步刺激神經(jīng)、肌肉組織中 B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗體，引起更強(qiáng)烈、更廣泛的免疫應(yīng)答反應(yīng)，這是目前比較公認(rèn)

3、的發(fā)病機(jī)制,合并血蛋白異常癥的多發(fā)生性骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、非霍吉金氏淋巴瘤、其他淋巴瘤均有與腫瘤相關(guān)的單克隆免疫球蛋白異常,病因發(fā)病機(jī)制,腫瘤對(duì)周圍神經(jīng)、神經(jīng)根和腦神經(jīng)除可因壓迫或浸潤(rùn)直接產(chǎn)生損害外，還可因遠(yuǎn)距離的作用引起周圍神經(jīng)病(幅腫瘤性多發(fā)性神經(jīng)?。?所謂遠(yuǎn)端距離的作用，或許與營(yíng)養(yǎng)不良、老化、抗癌藥的神經(jīng)毒性，伴發(fā)的代謝異常等因素有關(guān)，但具體的機(jī)制尚未闡明,癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類,腦病： 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病, 邊緣系統(tǒng)腦炎 亞急性小腦變性 腦干腦炎 斜視性眼震顫-肌陣攣綜合征 視網(wǎng)膜變性 僵人綜合征,癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類,脊髓?。?后-側(cè)索變性, 亞急性壞死性脊髓病,

4、 癌性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。ㄑ獌?nèi)蛋白異常癥、小細(xì)胞肺癌） 僵人綜合征（乳腺腺癌、小細(xì)胞肺癌）,癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類,周圍神經(jīng)病： 亞急性感覺(jué)性神經(jīng)病, 感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病 多發(fā)性末稍神經(jīng)病 急性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病,癌性神經(jīng)肌肉疾病的分類,神經(jīng)肌肉接頭?。?癌性肌無(wú)力綜合征（小細(xì)胞肺癌） 重癥肌無(wú)力（胸腺瘤、其它內(nèi)分泌癌） 神經(jīng)性肌強(qiáng)直 （小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤） 肌?。?癌性肌病皮肌炎,多發(fā)性肌炎（卵巢癌、肺癌、胃腸癌、非霍金氏淋巴瘤） 多灶性：腦脊髓炎、復(fù)雜感覺(jué)神經(jīng)?。ㄐ〖?xì)胞肺癌）,Lambert-Eaton 肌無(wú)力綜合征,武漢大學(xué)中南醫(yī)院 任善玲,神經(jīng)肌肉接頭的生理,神經(jīng)肌肉傳遞的藥理,病例摘要,一個(gè)

5、64歲婦女，近1年來(lái)進(jìn)行性肌疲勞，特別是上下樓行走困難以及從椅子上站立困難。最近她注意到她言語(yǔ)略有含混， 短暫的水平復(fù)視伴有上險(xiǎn)下垂 ， 口干燥， 雙下肢刺痛。 既往40 年吸煙史。 查體異常包括眼輪臣肌、頸屈肌、三角肌、肱三頭肌力弱 ， 從椅子上站立困難 ， 髂腰肌力弱 輕度構(gòu)音障礙。 牽張反射消失，但活動(dòng)后增強(qiáng)。 血清肌酶和 ACh 受體抗體均正常 。 股四頭肌肌肉活檢結(jié)果無(wú)特征性。 EMG 提示復(fù)合肌肉動(dòng)作電位( CMAP)波幅降低。 尺神經(jīng)的重復(fù)電剌激在 2 HzCMAP 波幅降低15% 。 10 秒運(yùn)動(dòng)后 CMAP 的波幅增高 226%。 EMG 提示為典型的突觸前膜神經(jīng)肌肉傳遞障礙

6、， 符合Lambert- Eaton 肌無(wú)力綜合征( LEMS)。 血清電壓依賴性的鈣通道( VGCC)抗體也增高。 胸部影像學(xué)提示右肺門腫物 ， 活檢病理為小細(xì)胞肺癌( SCLC )。 針對(duì) Lambert- Eaton 肌無(wú)力綜合征， 病人被給予化療和 3，4 - 二氨基吡啶治療，肌力有所恢復(fù)。 患者于 16 個(gè)月后死亡。,概念,LEMS及肌無(wú)力綜合癥，是一種特殊類型的肌無(wú)力和累及膽堿能突觸的自身免疫疾病。 其特征是：近端肌肉無(wú)力和易疲勞，但是短暫用力收縮后肌力反而增強(qiáng)，持續(xù)收縮后呈病態(tài)疲勞。,慨 述,雖然發(fā)病很少， LEMS 是成人中突觸前膜神經(jīng)肌肉傳遞障礙中最常見(jiàn)的疾病。 LEMS 接

7、近50%病例伴發(fā)腫瘤，特別是肺小細(xì)胞肺癌（SCLC) 。 當(dāng)LEMS 沒(méi)有伴發(fā)腫瘤時(shí)，原發(fā)的自身免疫的病因要首先考慮。 副腫瘤與非副腫瘤的 LEMS 具有相同的自身免疫性病理生理發(fā)病機(jī)制。 伴隨肺癌的 LEMS 通常有既往或目前的吸煙史。 轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒酝ǔＰ枰獢?shù)月到數(shù)年。 因此，及時(shí)診斷LEMS 可以早期提示肺癌的診斷，影響疾病的治療及預(yù)后。,慨 述,前面提到的臨床病案是一個(gè)典型的LEMS: 包括近端肢體的力弱， 肌牽張反射降低，乏力，口干和輕微的腦神經(jīng)支配的肌無(wú)力。 因?yàn)榛颊哂性黾臃伟┪ｋU(xiǎn)的長(zhǎng)期吸煙史， LEMS 被首先考慮。 同EMG 提示相符， 患者的肌力和反射在 10 秒活動(dòng)后增強(qiáng)。,慨

8、 述,Lambert-Eaton 肌無(wú)力綜合征(LEMS) 通常提供了 SCLC 的早期診斷，原因在于在腫瘤的早期的免疫反應(yīng)才產(chǎn)生LEMS 。,一、 病因?qū)W與病理生理學(xué),在通常條件下， 神經(jīng)去極化開(kāi)放了突觸前軸索末梢膜上的電壓依賴性的鈣通道(VGCC) ，神經(jīng)末梢內(nèi)鈣內(nèi)流。 細(xì)胞內(nèi)的鈣活化ACh 突觸囊泡并且釋放ACh 于突觸間隙內(nèi) 。,一、 病因?qū)W與病理生理學(xué),在 Lambert- Eaton 肌無(wú)力綜合征中，首要的免疫病理位點(diǎn)就位于電壓依賴性的鈣通道(VGCC) 。 二價(jià)的 IgG 自身抗體交叉結(jié)合鈣通道，破壞通道功能，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和膽堿能自主神經(jīng)末梢的突觸前ACh 囊泡釋放異常。 神經(jīng)肌

9、肉接頭處的量子化ACh 釋放的減少，使得到達(dá)肌纖維去極化閾電位的可能性降低，減少了肌纖維動(dòng)作電位的發(fā)生。,一、 病因?qū)W與病理生理學(xué),小細(xì)胞肺癌( SCLC ) 細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞中的 VGCC 產(chǎn)生了假定的抗原剌激，機(jī)體針對(duì)抗原產(chǎn)生抗體產(chǎn)物， 臨床上就出現(xiàn)了副腫瘤型的 LEMS。非副腫瘤型的 LEMS 中的確切抗原刺激目前還不清楚。 肌無(wú)力、疲勞和自主神經(jīng)癥狀歸因于VGCC 自身抗體減少了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和膽堿能自主神經(jīng)末梢的ACh 釋放及突觸傳遞缺損。,二、 臨床表現(xiàn),肌無(wú)力、顱神經(jīng)支配的肌肉癥狀、自主神經(jīng)癥狀 兩種 LEMS 類型即 :原發(fā)的自身免疫型和繼發(fā)的副腫瘤型在臨床癥狀上很相似,乏力是最突

10、出的肌肉癥狀， LEMS 的起始癥狀很類似近端無(wú)力的肌病。 病人的主訴與客觀查體往往不成比例。一些病人甚至給人以與客觀查體不相符、無(wú)器質(zhì)病變的印象。很含糊的乏力、口干和 感覺(jué)異常的組合有時(shí)很像過(guò)度換氣綜合征、癔病、裝病或者抑郁，無(wú)經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師一定要避免誤入上述錯(cuò)誤。 當(dāng)患者被懷疑為 LEMS 而又缺乏客觀查體力弱時(shí)，建議最好的辦法是觀察患者從椅子站起，或者爬樓梯 。 乏力的患者要考慮到LEMS診斷的可能，這對(duì)于內(nèi)科醫(yī)生非常重要。由于乏力等癥狀是非特異性且很含混的主訴， 而且肌無(wú)力又與客觀查體不成比例， LEMS 患者往往被誤診為精神性的抑郁、癔癥和裝病。但是，持續(xù)10 秒運(yùn)動(dòng)后肌力和反射的增

11、強(qiáng)會(huì)提醒敏感的臨床醫(yī)師去進(jìn)行進(jìn)一步的 EMG檢查。,二、 臨床表現(xiàn),眼肌及球部力弱主要表現(xiàn)為復(fù)視、上險(xiǎn)下垂、吞咽困難和構(gòu)音障礙， 一般較為輕微。 其他的癥狀包括干嘴癥、男性病人陽(yáng)屢以及偶爾大腿感覺(jué)異常。 自主神經(jīng)癥狀包括干嘴癥和男性性功能障礙常常幫助臨床醫(yī)師考慮到 LEMS 。 運(yùn)動(dòng)后肌無(wú)力和減弱的牽張反射的好轉(zhuǎn)，也是經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。,三、診斷方法,神經(jīng)電生理檢測(cè) EMG 在LEMS的診斷中是至關(guān)緊要的。 在常規(guī)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度中，大多數(shù)LEMS 的病人CMAP 波幅降低。 而重癥肌無(wú)力(MG)患者 CMAP 的波幅運(yùn)動(dòng)后幾乎都不會(huì)有增高現(xiàn)象。因此，重復(fù)電刺激能幫助把突觸前病變(如 LEMS)

12、從突觸后神經(jīng)肌肉傳遞障礙(如 MG) 中區(qū)分開(kāi)來(lái)。 突觸前與突觸后神經(jīng)肌肉傳遞障礙最大的區(qū)別在于短暫 （1 0- 1 5 秒)自主活動(dòng)前后的不同。 如果必要的話，可以進(jìn)行高頻(20-50Hz) 的重復(fù)電剌激， LEMS的 CMAP 的波幅會(huì)有顯著的增高(100%) ， 而重癥肌無(wú)力(MG) CMAP 的波幅不會(huì)有如此改變,三、診斷方法,電壓依賴性的鈣通道(VGCC)抗體的檢測(cè) 電壓依賴性的鈣通道(VGCC)抗體的檢測(cè)，都會(huì)對(duì)臨床和EMG 考慮為 LEMS 的提供印證，不論 LEMS 為原發(fā)的自身免疫型或者繼發(fā)的副腫瘤型。 90% 的 LEMS 患者 VGCC抗體滴度水平升高，但是20%-40%

13、 不伴有LEMS 的 SCLC 患者VGCC 抗體滴度水平也升高。 因此， 陽(yáng)性的 VGCC 抗體檢測(cè)并不能就直接診斷為L(zhǎng)EMS，同時(shí)還需要典型的臨床和EMG 的發(fā)現(xiàn)去證實(shí)。,三、診斷方法,肺CT檢查是必須的，因?yàn)榻咏?0%-75% 的LEMS 的患者伴發(fā)有癌癥，一旦給患者作出 LEMS 的診斷就要立即查找惡性腫物，特別是小細(xì)胞肺癌(SCLC) 。 肺細(xì)胞學(xué)檢查如痰分析和支氣管清洗也是必要的，目的是排除隱匿的肺腫物。 所有的LEMS 患者，特別是有明顯煙草嗜好的患者， 4年內(nèi)要不斷的進(jìn)行重復(fù)的肺CT 或其他影像檢查。,四、鑒別診斷,較多的神經(jīng)疾病需要鑒別， 特別是重癥肌無(wú)力(MG)。與 LEM

14、S 不同， MG有明確的眼肌和球部癥狀一復(fù)視、上險(xiǎn)下垂、吞咽困難和構(gòu)音障礙，在疾病的早期就出現(xiàn)。 而LEMS 眼肌和球部麻痹并不常見(jiàn)，而且一般較為輕微。 偶爾，有明顯眼肌和球部癥狀的LEMS 易被誤診為 MG。 突出的自主神經(jīng)癥狀如干嘴癥和勃起障礙是 LEMS 的特征，但往往被患者或臨床醫(yī)師所忽略。 其他較少見(jiàn)的突觸前神經(jīng)肌肉傳遞障礙的疾病(如肉毒中毒 和鎂中毒 ) 一般發(fā)病很急 。 與此相反， LEMS 很少出現(xiàn)急性病程。,MG 自身免疫疾病，突觸后膜病 女性 其他自身免疫疾病 眼外肌，延髓肌受累，全身骨骼肌波動(dòng)性肌無(wú)力，活動(dòng)后加重，休息后好轉(zhuǎn)，晨情幕重 疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性 騰喜朧試驗(yàn)陽(yáng)性 低頻刺

15、激遞減 血清AChR-Ab增高 膽堿酯酶抑制劑有效,LEMS 自身免疫疾病，突觸前膜 男性 癌癥 四肢無(wú)力為主，下肢癥狀重，腦神經(jīng)支配癥狀輕或不累積 短暫用力后肌力增強(qiáng)，持續(xù)收縮后又病態(tài)疲勞是特點(diǎn) 騰喜朧試驗(yàn)可陽(yáng)性，但不明顯 低頻刺激遞減，高頻增強(qiáng) 血清AChR-Ab不增高 膽堿酯酶抑制劑療效不明顯,四、鑒別診斷,炎癥性肌病，也就是多發(fā)性肌炎和皮肌炎，通常具有典型的近端肢體無(wú)力和頸肌無(wú)力， 偶爾也伴發(fā)臨床下的惡性腫物。然而， 臨床上卻不具有運(yùn)動(dòng)后肌力好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。 多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者的牽張反射通常保存，也不伴有不明確的感覺(jué)異常和典型的自主神經(jīng)癥狀，而上述癥狀在LEMS 中卻很常見(jiàn)。 炎癥性肌

16、病伴隨有血清肌酶升高。,四、鑒別診斷,慢性炎性脫鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP也是LEMS 需要鑒別的疾病之一。 其隱襲起病，主要為近端無(wú)力和反射消失。 神經(jīng)傳導(dǎo)速度提示為 LEMS 所不可能出現(xiàn)的獲得性神經(jīng)脫髓鞠. 傳導(dǎo)速度降低、傳導(dǎo)阻滯和波型離散。,五、治 療,化療、放療、外科手術(shù)以及幾種方法的聯(lián)合是治療伴隨肺癌LEMS 的首選方案。由于能夠去除抗原刺激，癌癥的治療能使LEMS的臨床癥狀好轉(zhuǎn)。 而對(duì)癥治療的目的是改善神經(jīng)肌肉的傳遞。通過(guò)延長(zhǎng)VGCC 的開(kāi)放時(shí)間， 3 ，4-二氨基吡啶可以促進(jìn)神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜的 ACh 的釋放。 目前在歐洲可以應(yīng)用，但在美國(guó)需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，而且同時(shí)要上報(bào)FDA。 起始劑量為 5mg，tid ，維持劑量為 20mg， tid 。在使用中要密切觀察對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激的副作用，其中最主要的副反應(yīng)為癲痛發(fā)作。,抗膽堿酣酶的藥物嗅吡斯的明也可以改善神經(jīng)肌肉的傳遞。與治療MG不同，單獨(dú)使用澳吡斯的明效果并不理想，但是其與二氨基毗院聯(lián)聯(lián)合使用可以增強(qiáng)二氨基毗睫的治療效果。 血漿置換與免痊球蛋白的治療是針對(duì)嚴(yán)重肌無(wú)力 LEMS 患者所采用的其他免疫治療。 不理想的是它們的治療效果較為短暫，數(shù)周后即可消失,雖然激素可以減輕自身免疫損害和改善