1、ToGA 研究報告: 一項在HER2受體陽性的晚期胃癌中采用標準化療聯(lián)合赫賽汀作為一線治療方案的III期臨床研究,Eric Van Cutsem et al; Abstract LBA4509, ASCO 2009,HER2-陽性胃癌患者中使用赫賽汀的原理,目前還沒有全球統(tǒng)一的標準治療方案, 但是 基于-氟尿嘧啶 (卡培他濱 / 5-FU) / 鉑類 (順鉑 / 奧沙利鉑)-的化療方案被認為是較好的參考方案 有時也可以加入表柔比星或多西紫杉醇 生物學制劑仍然在研究當中 晚期胃癌仍然需要新的治療方法 部分胃腺癌為HER2陽性 無論在體內(nèi)還是體外研究中，均發(fā)現(xiàn)赫賽汀能有效抑制HER2高表達的胃癌細

2、胞株,Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos Abstract 4556, ASCO 2009,3807 位患者接受篩選1 810 HER2-陽性 (22.1%),治療方案,卡培他濱1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU 800 mg/m2/day 持續(xù)靜脈滴注 d1-5 q3w x 6 順鉑 80 mg/m2 q3w x 6 赫賽汀 起始劑量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至進展,ToGA 研究目標,主要研究終點: 總生存（OS） 次要研究終點 無進展生存（PFS）, 疾病進展時間（TTP）, 總緩解率（ORR）,

3、 臨床獲益率（DCR）, 緩解持續(xù)時間（DR）, 生活質(zhì)量（QoL）, 安全性, 疼痛強度, 止痛劑使用劑量, 體重變化, 藥代動力學 樣本量假設 中位 OS 從10個月提高至 13 個月 (HR 0.77) -水平 = 0.05, 80% 把握度 所需樣本量: 584位患者 隨機1:1分配 統(tǒng)計分析 第一次預先計劃的中期分析在出現(xiàn)230個期望事件(50%)發(fā)生后 第二次中期分析在獨立數(shù)據(jù)檢測委員會最終確認345個事件 (75%)發(fā)生后,主要的患者入排標準,排除標準 之前的6個月內(nèi)使用過輔助化療 針對晚期病灶使用過化療 充血性心力衰竭或者左心室射血分數(shù)（LVEF）基線值 50% 肌酐清除率 6

4、0 mL/min,IHC, 免疫組織化學; FISH, 熒光原位雜交; LVEF, 左心室射血分數(shù),入選標準 胃或胃食管結(jié)合部腺癌 無法手術的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤 具有可測量病灶 (根據(jù)RECIST 1.0標準), 或不可測量的可評估病灶 HER2-陽性 (通過中心實驗室檢測) IHC 3+ 和/或 FISH+ 勝任的臟器功能以及 ECOG 評分 2 簽署知情同意書,患者的人口統(tǒng)計學以及基線特征,入組最多的為韓國，日本，中國和俄羅斯 F, 氟尿嘧啶; C, 順鉑 an=287; bn=293,分層因素,主要研究終點: OS（總生存）,時間 (月),294 290,277 266,246 223

5、,209 185,173 143,147 117,113 90,90 64,71 47,56 32,43 24,30 16,21 14,13 7,12 6,6 5,4 0,1 0,0 0,處于風險的患者數(shù),11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,事件,FC + T,FC,事件 167182,HR 0.74,95% CI 0.60, 0.91,p 值 0.0046,中位OS 13.811.1,T, 赫賽汀,次要研究終點: PF

6、S（無進展生存）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,事件,294 290,258 238,201 182,141 99,95 62,60 33,41 17,28 7,21 5,13 3,9 3,8 2,6 2,6 1,6 1,4 0,2 0,0 0,5.5,6.7,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,時間(月),FC + T,FC,事件 226235,HR 0.71,95% CI 0.59, 0.85,p 值 0.0002,中位PFS 6.75.5,處于風險的患者數(shù),次要研究終點

7、: 腫瘤緩解率,2.4%,5.4%,32.1%,41.8%,34.5%,47.3%,意向治療人群（ITT）,總緩解率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR),p=0.0599,p=0.0145,F+C + 赫賽汀,F+C,p=0.0017,患者 (%),CR,PR,ORR,有效性分析: OS亞組分析,風險比,0.2,1,2,5,0.4,0.6,3,4,傾向于使用赫賽汀好,傾向于不用赫賽汀好,有效性分析: OS （HER2狀態(tài)分層）,亞組,中位 OS (月),所有,11.1,13.8,vs,按之前計劃的分析,IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3

8、+/FISH+ IHC3+/FISH-,7.2 10.2 10.8 12.3 17.7,10.6 8.7 12.3 17.9 17.5,探索性分析,IHC0 or 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ or IHC3+,8.7 11.8,10.0 16.0,vs vs,vs vs vs vs vs,0.92 1.24 0.75 0.58 0.83,0.48, 1.76 0.70, 2.20 0.51, 1.11 0.41, 0.81 0.20, 3.38,風險比,95% CI,0.74,0.60, 0.91,1.07 0.65,0.70, 1.62 0.51, 0.83,584,61 70

9、 159 256 15,131 446,N,風險比,傾向于使用赫賽汀好,傾向于不用赫賽汀好,11 3,在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS (探索性分析),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,時間 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件 120136,HR 0.65,95% CI 0.51, 0.83,中位OS 16.011.8,事件,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,4 0,5 3,12 4,20 11,228 218,1

10、96 170,170 141,142 112,12296,100 75,84 53,65 39,51 28,1 0,0 0,39 20,28 13,處于風險的患者數(shù),研究中的治療情況,在進展后接受的2線治療方案,死亡原因,A敗血癥, 全血細胞減少, 不知因素 B肺炎 (2), 心肌梗死, 不穩(wěn)定性心絞痛 以及心力衰竭, 胃出血, 意識水平下降,血小板減少, 腎衰, 不知因素(2),安全性分析: 血液學不良事件,AE, 不良事件,安全性分析: 非血液學不良事件,不良事件發(fā)生在 10% 的患者中,安全性分析: 心臟不良事件,A在基線時以及每12周測量; MI, 心肌梗死,小結(jié),ToGA 達到了主要研究目的 和單用化療相比，赫賽汀聯(lián)合化療能減少26%的死亡風險 (HR 0.74) 赫賽汀能延長HER2陽性晚期胃癌患者中位生存時間近3個月 (11.1 vs 13.8 個月; p=