1、一、癌基因與抑癌基因,二、染色體外基因,致癌病毒和病毒癌基因: 抑癌基因:,乳頭瘤病毒的基因組 腺病毒 皰疹病毒 乙型肝炎病毒 反轉(zhuǎn)錄病毒,P53 , RB,質(zhì)粒 線粒體基因 葉綠體基因 非孟德爾式遺傳,一、癌基因與抑癌基因,癌基因是指其編碼的產(chǎn)物與細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化有關(guān)的基因。它以顯性的方式作用，對細(xì)胞生長起陽性作用，并促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。,Hela cell,1966年Rous因發(fā)現(xiàn)雞肉瘤的病原體Rouss sarcoma virus, RSV，獲諾貝爾獎。 1970年Temin 和Batimore證實(shí)RSV是反轉(zhuǎn)錄病毒，獲1975年諾貝爾獎。 1970s H. Varmus和J. M. Bish

2、op發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因是src，編碼一種胞質(zhì)酪氨酸激酶，參與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。,癌細(xì)胞的發(fā)現(xiàn),2. 形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化、產(chǎn)生過多的生長因子,3. 細(xì)胞表面糖蛋白減少容易在有機(jī)體內(nèi)分散和轉(zhuǎn)移,4. 可侵入相鄰的正常細(xì)胞，通過血液淋巴等進(jìn)入 其他組織和器官,5. 消耗機(jī)體的營養(yǎng)物質(zhì),6. 分泌毒素，毒害正常細(xì)胞,癌細(xì)胞的特點(diǎn),分裂速度快、能夠無限增殖（細(xì)胞周期失控， 細(xì)胞永遠(yuǎn)處于分裂狀態(tài)）,原癌基因普遍存在細(xì)胞中，是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，在進(jìn)化上高等保守。 當(dāng)原癌基因發(fā)生突變或被異常激活，才變成具有致癌能力的癌基因。 原癌基因的產(chǎn)物主要包括： 生長因子，如sis； 生長因子受體，如f

3、ms、erbB； 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf； 細(xì)胞周期蛋白，如cyclin D； 細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2； 轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。,原癌基因(c-oncogene),癌基因(oncogene)和原癌基因,癌基因 病毒癌基因 (v-onc) 細(xì)胞癌基因 （原癌基因） (c-onc),DNA腫瘤病毒的轉(zhuǎn)化基因 RNA病毒的癌基因（ASV src) 源自細(xì)胞癌基因 使宿主細(xì)胞發(fā)生惡化，形成腫瘤 正常原癌基因?yàn)樯顒颖匦?調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生長和分化 原癌基因激活 基因結(jié)構(gòu)異常/表達(dá)失控 導(dǎo)致細(xì)胞惡變,？什么因素能誘發(fā)（激活）原癌基因？,新的診療技術(shù)（濫用技術(shù)及不合理

4、用藥）,（1）社會環(huán)境：心理壓力、緊張的生活狀態(tài),（2）自然環(huán)境,各種射線及太陽光（長期接觸放射性物質(zhì)）,化學(xué)物質(zhì)與污染物（砷、苯、煤焦油、汽 車尾氣、核物質(zhì)泄漏等）,致癌病毒（150種動植物可產(chǎn)生腫瘤）,1、環(huán)境因素：,世界衛(wèi)生組織總干事中島宏增嚴(yán)肅的告誡人們：“大約2015年生活疾病將成為世界頭號殺手”。,（1）飲食習(xí)慣：飲食水平是衡量生活水準(zhǔn) 的一個(gè)重要標(biāo)志。 經(jīng)常食用燒烤、腌制食物激活原癌基因,（2）吸煙、酗酒肺癌,2、不良的生活方式,致癌病毒和病毒癌基因:,乳頭瘤病毒的基因組,乳頭瘤病毒（papillomavirus）是感染人和動物皮膚、粘膜并引起乳頭狀瘤病變的一種DNA病毒 。 人

5、類乳頭瘤病毒（HPV）。 HPV基因組是雙鏈環(huán)狀DNA，以共價(jià)閉合的超螺旋結(jié)構(gòu)、開放的環(huán)狀結(jié)構(gòu)、線性分子3種形式存在。 HPV基因組編碼為9個(gè)開放讀碼框架，分為3個(gè)功能區(qū)即早期、晚期和非轉(zhuǎn)錄區(qū)(控制區(qū))。 HPV主要通過直接或間接接觸污染物品或性傳播感染人類。,腺 病 毒（Ad）,腺病毒（Adenovirus）是一群分布 十分廣泛的DNA病毒。能引起人類 呼吸道、胃腸道、泌尿系及眼的疾 病。少數(shù)對動物有致癌作用。 腺病毒顆粒直徑7090nm，沒有 囊膜，20面體立體對稱，衣殼由 252個(gè)克微粒組成，其中240個(gè)殼微 粒是六鄰體(Hexon)。 腺病毒分布很廣，但對人類不出現(xiàn) 致癌性。人類細(xì)胞是

6、一類允許細(xì)胞。,允許細(xì)胞 允許感染入侵的病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖， 最后細(xì)胞裂解死亡而釋放出大量的子代 病毒。（但1號染色體有ad12 的整合位點(diǎn)） 非允許細(xì)胞 在病毒感染后，病毒不能在細(xì)胞中復(fù)制， 但是可以整合到受感染細(xì)胞的基因組中， 這些細(xì)胞被病毒轉(zhuǎn)化，可在體外無限期的 培養(yǎng)傳代。,腺病毒的應(yīng)用,皰疹病毒 (HSV),鼻咽癌是一種上皮增生性癌，有豐富的淋巴細(xì)胞 浸潤。eb病毒在鼻咽癌的發(fā)病中起著重要作用， 而環(huán)境中的eb病毒誘導(dǎo)物、促癌物和致癌物只起 協(xié)同作用。 EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是英國病毒學(xué)家 Epstein、Barr等人于1964年從Burkitt淋巴

7、瘤細(xì)胞 系中分離到的病毒，屬于DNA病毒。 EB病毒的形態(tài)園形、直徑 180nm，基本結(jié)構(gòu)含核 樣物、衣殼和囊膜三部分。 EB病毒僅能在B淋巴細(xì)胞中增殖。,乙型肝炎病毒,1970年Dane等在電鏡下鑒 定HBV顆粒。 HBV的基因組DNA結(jié)構(gòu)很 奇特，是環(huán)狀的部分雙螺旋 結(jié)構(gòu),長約3.2kb。其中2/3 為 雙螺旋結(jié)構(gòu)，1/3為單鏈，所 含信息量也較小，只能編碼 4種蛋白質(zhì)。 1986年將其列入嗜肝DNA 病毒科。它屬于一種復(fù)合體 DNA病毒。,乙肝五項(xiàng)檢查： HBsAg (表面抗原), HBsAb (表面抗體) HBeAg (e抗原),HBeAb(e抗體) ,HBcAb(核心抗體) HBsA

8、g、HBeAg、HBcAb項(xiàng)陽性說明感染的是大三陽，病毒復(fù)制快，有傳染性。 HBsAg 、HBeAb、HBcAb陽性說明感染的是小三陽，病毒復(fù)制相對較慢，傳染性相對較小。 單獨(dú)HBsAb項(xiàng)陽性說明原來感染過乙肝，或者注射過乙肝疫苗。 HBsAg、HBcAb或者HBeAb、HBcAb陽性說明正在感染其間，或者正在康復(fù)之中。 HBsAg、HBeAg陽性說明正在感染中，應(yīng)該及時(shí)治療。 HBV的傳染性很強(qiáng) ,輸血或注射是重要的傳染途徑。,我國目前有億乙肝患者，多萬肝病發(fā)病人群，每年近萬新發(fā)病人群，每年因肝硬化、肝癌死亡人數(shù)為多萬人，最近衛(wèi)生部公布的我國疾病發(fā)生率數(shù)字表明，乙型肝炎發(fā)病率仍高居榜首。,M

9、etastasis.,反轉(zhuǎn)錄病毒,內(nèi)源性病毒（endogenous virus） RNA腫瘤病毒感染機(jī)體后，其遺傳信息整合 到宿主的DNA中，并作為正常細(xì)胞的一部分 通過性細(xì)胞由親代垂直遞給子代的病毒。一 般是缺失性病毒，受宿主細(xì)胞的控制而不會大 量復(fù)制，不影響宿主細(xì)胞的表型。 外源性病毒（exogenousvirus） 與動物和人類的白血病、淋巴瘤以及肉瘤的發(fā) 生密切有關(guān)，表現(xiàn)為供體從外界環(huán)境水平式感 染。正常細(xì)胞表面有反轉(zhuǎn)錄病毒的受體病毒進(jìn) 入細(xì)胞后整合到宿主細(xì)胞的基因組，引起細(xì)胞 惡性轉(zhuǎn)化。,反轉(zhuǎn)錄病毒按其傳播方式分為：,細(xì)胞癌基因和癌基因,V-onc來源于c-onc, 但是c-onc一

10、般處在不活動狀態(tài)。所以每一個(gè)v-onc都有一個(gè)對應(yīng)的c-onc，而并非所有的c-onc都有其對應(yīng)的v-onc。,c-onc,v-onc,在數(shù)量上：,v-onc一般沒有內(nèi)含子，序列常常缺失兩端的編碼序列，而c-onc有內(nèi)含子，每一種v-onc和 c-onc的序列相比較，在編碼序列部分都可以發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)堿基突變或者缺失。,抑癌基因的作用：抑制細(xì)胞增殖；促進(jìn)細(xì)胞分化；和抑制細(xì)胞遷移。 抑癌基因的突變是隱性的。 抑癌基因的產(chǎn)物主要包括： 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：如Rb、p53； 負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI）； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1； DNA修復(fù)因子；等,抑癌基因,Rb（人類

11、視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤）基因是第一個(gè)被克隆的抑癌基因。 Rb患者檢測到13號染色體長臂缺失（13q14-），在13q14有一抗癌基因RB-1，編碼928 aa的核內(nèi)磷蛋白，可抑制細(xì)胞增殖，當(dāng)其缺失或突變不僅會引起Rb的產(chǎn)生，還會導(dǎo)致骨癌和小細(xì)胞肺癌的產(chǎn)生。,RB gene,p53 gene ：,1981年Crawford等發(fā)現(xiàn)了p53基因。 P53基因定位于第17號染色體17p13區(qū)， 由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，編碼 393個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)即p53蛋白,遺傳的癌綜合癥： 生殖細(xì)胞中突變的癌基因和抑癌 基因引起的，約占癌癥患者的1。 不遺傳的體細(xì)胞突變的癌癥： 在體細(xì)胞中的基因受到各種因素作

12、用后發(fā)生突變引起的癌癥。,癌癥在遺傳學(xué)的角度可以分成兩種：,但是，1971年Alfred Knudson提出癌癥二次突變結(jié)果 的模型。例如：RB等位基因的突變引起的癌癥。,二、染色體外基因,1、質(zhì)粒（plasmid）,雙鏈DNA分子， 幾kb幾百kb；位置相對游離； 獨(dú)立復(fù)制（松弛型與嚴(yán)緊型）； 攜帶致育基因和耐藥基因； 質(zhì)粒的不相容性：在沒有選擇壓力的情況下兩種質(zhì)粒不能共存于同一個(gè)宿主細(xì)胞內(nèi)的現(xiàn)象,質(zhì)粒結(jié)構(gòu)特征： 絕大多數(shù)質(zhì)粒為 雙鏈閉合環(huán)狀DNA（cccDNA)分子，少數(shù)為雙鏈RNA。由于分子扭力的作用，被扭曲成超螺旋結(jié)構(gòu)。其他還有兩種形式：開環(huán)結(jié)構(gòu)，線性結(jié)構(gòu)。,OC,L,SC,L,SC,

13、OC,質(zhì)粒的功能： 1.對于細(xì)菌來說，質(zhì)粒不是必須的。但質(zhì)?？?賦予細(xì)菌特殊的功能，如F因子（育性）、R 因子（抗性）等。 2.在實(shí)驗(yàn)室條件下，各種質(zhì)?？梢赞D(zhuǎn)到感受態(tài) 細(xì)胞中去。 質(zhì)粒的復(fù)制： 質(zhì)?？稍诩?xì)胞中自主復(fù)制而存在于細(xì)胞中。 嚴(yán)緊型質(zhì)粒：拷貝數(shù)在110個(gè)。 松弛型質(zhì)粒：拷貝數(shù)在幾十幾百個(gè)。,2.線粒體基因（mtDNA）,1962年Ris，1963年Nass分別觀察到線粒體內(nèi)有線狀DNA。 線粒體是真核細(xì)胞的一種細(xì)胞器，有它自己的基因組，編碼細(xì)胞器的一些蛋白質(zhì)。 哺乳動物的線粒體基因DNA沒有內(nèi)含子，幾乎每一對核苷酸都參與一個(gè)基因的組成，有許多基因的序列是重疊的。,與核DNA相比，比核D

14、NA小。 與核DNA相比， GC含量不同，密度有差別。 一般動物線粒體DNA是閉合環(huán)狀的，（四膜 蟲、草履蟲mtDNA線狀）周長為56u，但是 原生生物和植物線粒體DNA要長得多。 線粒體DNA攜帶有遺傳信息，半保留復(fù)制。,線粒體DNA的特點(diǎn)：,不同物種的線粒體基因組,線粒體基因組的構(gòu)成,1981年，B. Borst和L. A. Grivell等測定了人類線粒體基因組的DNA序列。 特點(diǎn)： 小而基因排列緊密。 mRNA沒有5帽結(jié)構(gòu)。 22個(gè)tRNA分子用于線粒體的蛋白合成。 4個(gè)密碼子不同于核基因。,遺傳密碼不是唯一的！,3. 葉綠體基因（chloroplast DNA,ctDNA）,葉綠體D

15、NA分子的特點(diǎn) 雙鏈環(huán)狀DNA 120160kb大小，多數(shù)為150kb 葉綠體基因組的構(gòu)成 目前已經(jīng)測定了煙草（shinozaki，1986）、 水稻（Hiratsuka，1989）等葉綠體DNA的全 序列。,葉綠體遺傳的規(guī)律 自主性。 相對自主性。某些情況下，質(zhì)體的變異是由核基因所造成的。,葉綠體和線粒體基因組與細(xì)胞核的關(guān)系,非孟德爾式遺傳,非孟德爾遺傳:：由細(xì)胞質(zhì)基因所決定的遺傳現(xiàn)象和遺傳規(guī)律，也稱為細(xì)胞質(zhì)遺傳，核外遺傳。,染色體基因組 基因（核DNA）,線粒體基因組（mtDNA）,動?；蚪M（kinto DNA）,遺傳物質(zhì),細(xì)胞共生體基因組,細(xì)菌質(zhì)粒基因組,非細(xì)胞器基因組,細(xì)胞器基因組,

16、細(xì)胞質(zhì)基因組,葉綠體基因組(ctDNA CpDNA),中心?；蚪M（centro DNA）,膜體系基因組(membrane DNA),受細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)控制的遺傳現(xiàn)象，叫做細(xì)胞核遺傳（核遺傳）。,細(xì)胞核遺傳,細(xì)胞質(zhì)遺傳,受細(xì)胞質(zhì)內(nèi)遺傳物質(zhì)控制的遺傳現(xiàn)象，叫做細(xì)胞質(zhì)遺傳。,持久的母性影響 椎實(shí)螺外殼右旋（D）對左旋（d）顯性。,X,P,F1,F2,F3,3：1,DD,dd,Dd,特點(diǎn)： 子一代表型受母體基因型控制，表型與母本相同，不按自己的基因型發(fā)育，而是按母本的基因型（不是表型）發(fā)育。 自己的基因型推遲一代表現(xiàn)。 原因： 外殼旋轉(zhuǎn)方向取決于第一次卵裂時(shí)紡錘體的取向，而紡錘體的取向又取決于受精卵中細(xì)胞質(zhì)的性質(zhì)，受精卵中細(xì)胞質(zhì)的性質(zhì)是由母本基因型（卵母細(xì)胞）決定的。,非孟德爾遺傳的遺傳特點(diǎn),1.在傳代中4:0的遺傳分離代替了孟德爾遺傳中的2:2分離 2.在多數(shù)組織中，遺傳特征是母性影響的。 3.無論是單親影響還是雙親影響