1、,法國免疫學(xué)家Jean Dausset(1916-2009),諾貝爾獎獲得者Jean DaussetHLA的發(fā)現(xiàn)者 法國免疫學(xué)家讓多塞（Jean Dausset）于1958年在擔(dān)任臨床醫(yī)生時首先發(fā)現(xiàn)，腎移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者，以及多次接受輸血的患者血清中含有能與供者白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的循環(huán)抗體。這些抗體針對的靶分子即為人主要組織相容性抗原，它們分布于人體所有有核細(xì)胞表面。讓多塞最著名的成就是于1958年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞表面標(biāo)記，即后稱為HLA。因在免疫學(xué)方面的突出貢獻(xiàn)，1980年他與另兩位美國科學(xué)家分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。,第八章 主要組織相容性復(fù)合體 及其編碼分子,主要組織相容性復(fù)合體 (maj

2、or histocompatibility complex) MHC,位于同一染色體片段上的、緊密連鎖的、編碼主要組織相容性抗原的基因群,基本概念,1、抗原： 組織相容性抗原/移植抗原： 代表個體特異性的同種抗原 主要組織相容性抗原/MHC分子： 機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原 次要組織相容性抗原： HLA（人類白細(xì)胞抗原）： 人類MHC即HLA基因或HLA基因復(fù)合體編碼的產(chǎn)物，首先在白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)，又稱人類白細(xì)胞抗原,2、基因： MHC：脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群 小鼠的MHC：H-2復(fù)

3、合體 人的MHC：HLA復(fù)合體 3、概念的區(qū)分： MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,一、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu),HLA類基因,HLA類基因,HLA類基因,HLA復(fù)合體：是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控,A、B、C,DP、DQ、DR TAP、LMP、DM、DO,A,B,C,DP,DQ,DR,二、免疫功能相關(guān)基因,（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因 （二）抗原加工提呈相關(guān)基因 蛋白酶體亞單位基因（PSMB基因）：舊稱LMP基因（低分子量多肽基因），與內(nèi)源性抗原的加工有關(guān) 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（ TA

4、P基因）：與內(nèi)源性抗原的運(yùn)送有關(guān) HLA-DM：參與對外源性抗原的加工 HLA-DO：負(fù)向調(diào)節(jié)DM功能 TAP相關(guān)蛋白基因：參與類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工,（三）非經(jīng)典類基因 1、HLA-E 可表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，是NK細(xì)胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的專一性配體。通常和信號肽構(gòu)成復(fù)合物。結(jié)合后抑制NK細(xì)胞的活性，與病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成有關(guān) 2、HLA-G：分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，在母胎耐受中發(fā)揮功能,（四）炎癥相關(guān)基因 1、腫瘤壞死因子基因家族 2、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或轉(zhuǎn)錄因子基因家族 3、MHC類相關(guān)基因家族 4、熱休克蛋

5、白家族,三、人類MHC的遺傳特點(diǎn),1、多態(tài)性 2、連鎖不平衡 3、單元型遺傳,（HLA復(fù)合體的遺傳特征）,1、多態(tài)性,多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。（群體中各座位等位基因數(shù)量的變化） 多基因性：復(fù)合體由多個緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能（一個個體中MHC基因座位的變化） 共顯性：一對等位基因同為顯性，稱為共顯性,HLA基因分型：采用PCR技術(shù)針對性地?cái)U(kuò)增相應(yīng)的基因片段之后，可通過測序或采用顯示等位基因特異性的探針與之雜交，確定不同個體的等位基因特異性，即從兩千多種HLA等位基因中找出屬于該個體的12種、類

6、分子編碼基因，稱為HLA基因分型。對于尋找合適的器官移植供者和受者、分析疾病易感基因和在法醫(yī)學(xué)上進(jìn)行親子鑒定都是十分重要的。,2、連鎖不平衡,由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。 某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡 連鎖不平衡：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率,3、單體型遺傳,單體型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點(diǎn)的基因組合 基因型： HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合 表型：某一個體HLA抗原特異性型別 單體

7、型遺傳：,第二節(jié) HLA分子的結(jié)構(gòu)與分布,一、HLA的分布,HLA 類分子：廣泛分布于所有有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒有表達(dá) HLA 類分子：僅表達(dá)于淋巴組織中的某些細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面,二、結(jié)構(gòu),組成,分區(qū),結(jié)構(gòu)域,HLA 類基因A、B、C,HLA 類基因,15號染色體,HLA 類分子,HLA 類分子,HLA 類基因,（DP、DQ、DR）,6號染色體,A,B,C,DP,DQ,DR,三、MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原結(jié)合槽（HLA類分子）,由1和2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū) 結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)

8、胞（TCR） 由2個螺旋和8個片層組成 兩端呈封閉狀態(tài) 容納810個氨基酸殘基組成的抗原肽 多態(tài)性區(qū)：決定HLA類分子多態(tài)性的主要部位,1 和1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū) 結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞（TCR） 由2個螺旋和8個片層組成 兩端呈開放結(jié)構(gòu) 容納1317個氨基酸殘基組成的多肽 多態(tài)性區(qū)：決定HLA 類分子多態(tài)性的主要部位（1）,抗原結(jié)合槽（HLA 類分子）,抗原肽與HLA 類分子的結(jié)合,抗原肽與HLA 類分子的結(jié)合,四、MHC的生物學(xué)功能,（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 參與抗原提呈 HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子（CD8+T細(xì)胞） HLA-II類分子：外源性

9、抗原的遞呈分子（CD4+T細(xì)胞） 約束限制免疫細(xì)胞間的相互作用 MHC限制性：免疫細(xì)胞間相互作用時，除細(xì)胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必須識別相應(yīng)的MHC分子 參與T細(xì)胞發(fā)育 是疾病易感性個體差異的主要決定者 參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性,內(nèi)源性抗原的加工與提呈,外源性抗原的加工與提呈,（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 1、經(jīng)典的類基因?yàn)檠a(bǔ)體成分編碼，參與炎癥反應(yīng)、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生 2、非經(jīng)典的類基因和MICA基因產(chǎn)物可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性 3、炎癥相關(guān)基因參與啟動和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)急反應(yīng)中發(fā)揮作用,第三節(jié) HLA與疾病,HLA與器官移植 HLA分子的異

10、常表達(dá)和臨床疾病 HLA與疾病的關(guān)聯(lián) 1、人體對疾病易感的主要免疫遺傳學(xué)成分 2、與疾病關(guān)聯(lián)的原發(fā)成分 3、HLA和疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制 HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué) 引起輸血反應(yīng),親子鑒定DNA檢測發(fā)現(xiàn)串子案 所謂親子關(guān)系鑒定是通過人類遺傳基因分析及現(xiàn)代化的DNA檢驗(yàn)技術(shù)來判斷父母與子女是否親生關(guān)系。近年來，親子鑒定逐步成為了重要的公證證明。 37歲的張先生，有個12歲的兒子小慶。一個周末，小慶將好朋友小文邀回家一起做作業(yè)。張先生一見到小文，就暗暗吃了一驚：這小孩子長得怎么這么像我啊，臉圓中帶方，鼻子大耳朵小，甚至寫字握筆的姿勢以及身上那種斯文的氣質(zhì)，也和自己很接近。而再看看自己的兒子小慶，反而越來越覺得哪里都和自己不像。 小文家住在隔壁的村莊里，父親姓李，和自己兒子都是同一天中午在鎮(zhèn)上的醫(yī)院里出生的！知道這些，最終有一天，兩對夫妻一起帶著兩個孩子來到了江蘇省人民醫(yī)院親子鑒定中心。兩個鑒定小組，分兩次對兩個孩子的真正歸屬作了鑒定，最后的結(jié)果均一致肯定了張先生的猜測，即小文為張家夫婦所親生，小慶則是李家夫婦的真正骨肉！問題：1、HLA基因在哪里？有什么遺傳特點(diǎn)？2、HLA抗原可分為幾類？各有什么特點(diǎn)和作用？3、近年來，各種原因?qū)е掠H子鑒定的需求在增加，親子鑒定也逐步成為累重要的公證證明，HLA為什么能