1、.文件編號 : ds-d01-003版號 :a/0eyh-800三維混合機清洗驗證方案起草人起草日期審核人審核日期批準人批準日期生效日期藥業(yè)股份有限公司.目錄1 引言1.1驗證小組人員及責任1.2概述1.3驗證目的1.4相關(guān)文件2 驗證內(nèi)容2.1原理2.2執(zhí)行的清洗程序2.3確定設(shè)備最難清洗部位2.4設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品2.5取樣位置3 取樣條件4 分析方法5 接受標準6 時間進度7 驗證周期8 結(jié)果評價和建議9 驗證記錄空白樣張10 驗證報告空白樣張.驗證方案審批表方案名稱：三維運動混合機清洗驗證方案起草人日期姓名簽字職務(wù)于桂莉工藝技術(shù)員審核會簽人批示簽字日期部門職務(wù)姓名質(zhì)檢部部長孫影生產(chǎn)部部

2、長楊國琴動力設(shè)備部部長劉長生化驗室主任金淵紅批準人部門職務(wù)姓名批示簽字日期領(lǐng)導副總經(jīng)理陶進賢.1 引言1.1驗證小組人員及責任1.1.1驗證小組人員小組職務(wù)姓名所在部門職務(wù)組長陶進賢公司領(lǐng)導副總經(jīng)理組員劉長生動力設(shè)備部部長組員楊國琴生產(chǎn)部部長組員孫 影質(zhì)檢部部長1.1.2責任驗證小組組長 - 負責方案起草、方案實施全過程的組織和驗證報告。驗證小組組員 - 分別負責方案實施中具體工作。1.1.3驗證工作中各部門責任驗證工作領(lǐng)導小組 - 負責驗證方案的批準；負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負責驗證報告的審批；負責驗證項目合格單的發(fā)放。生產(chǎn)部 - 負責配合設(shè)備部與車間完成驗證工作。生產(chǎn)車間 - 負責廠房清

3、潔，配合各部門驗證的實施。質(zhì)檢部 - 負責驗證的協(xié)調(diào)工作，負責組織編寫驗證方案，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施；負責清潔驗證周期的確認；根據(jù)驗證結(jié)果整理驗證報告，報驗證工作領(lǐng)導小組批準。動力設(shè)備部 - 負責驗證的實施；負責儀器、儀表的校正；負責設(shè)備的安裝、調(diào)試，并作好相應的記錄；負責收集各項驗證記錄，報驗證領(lǐng)導小組；負責起草系統(tǒng)操作、維護保養(yǎng)及參與制定設(shè)備清潔的標準操作規(guī)程；負責三維運動混合機的操作、清洗和維護保養(yǎng)規(guī)程。供應部 - 為驗證過程提供物質(zhì)支持。1.2概述根據(jù) gmp要求，在每次更換品種、 批號或生產(chǎn)工序完成后， 要認真按清洗規(guī)程， 對設(shè)備、容器、生產(chǎn)場地進行清潔。設(shè)備清潔在制藥

4、生產(chǎn)中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施，生產(chǎn)設(shè)備的清洗是指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。這些物質(zhì)包括活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)、沖洗水殘留物及設(shè)備運行過程中釋放出的.異物。為正確評估清洗程序的效果，需定期對直接接觸藥品的設(shè)備進行清洗驗證。本三維運動混合機是利用該設(shè)備的三維空間的運動旋轉(zhuǎn)，充分使藥粉在該設(shè)備內(nèi)混合均勻。主要適用于藥粉、顆粒的混合。為直接接觸藥品的主要設(shè)備，主要接觸藥品為小兒氨酚黃那敏，針對這個品種對三維運動混合機進行清洗驗證。1.3驗證目的設(shè)備清洗驗證是采用化學分析和微生物檢測方法來檢查設(shè)備按清潔規(guī)程清潔后，設(shè)備上殘留的污染物是否符合規(guī)定的

5、限度，證明本設(shè)備清潔規(guī)程的可行性和可靠性，從而消除了換品種設(shè)備清洗不徹底造成殘留物對下一個生產(chǎn)藥品污染的發(fā)生，有效地保證藥品質(zhì)量。1.4驗證依據(jù)及采用文件1.4.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998 年修訂）1.4.2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998 年修訂）附錄1.4.3中國藥典 2000 年版一部、二部1.4.4藥品生產(chǎn)驗證指南1.4.5三維運動混合機標準操作規(guī)程1.4.6三維運動混合機清潔規(guī)程2 驗證內(nèi)容2.1原理該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進行化學檢驗，對沖洗溶液樣品進行化學檢驗，將所

6、得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。設(shè)備按清洗程序清洗后，在將要生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在已生產(chǎn)產(chǎn)品活性物質(zhì)的殘留量，原則上不能超過活性物質(zhì)濃度的0.1%。再利用這個值，計算出化學驗證所取樣品中允許的活性物質(zhì)的殘留量作為可接受標準限度。2.2執(zhí)行的清洗程序：見本設(shè)備清潔規(guī)程執(zhí)行清潔程序確認見附件1。2.3確定設(shè)備最難清洗部位為設(shè)備的內(nèi)表面，即最容易為固體殘留，液體粘污又不易清潔的地方。.本設(shè)備清潔驗證的關(guān)鍵部位為三維運動混合機內(nèi)表面。2.4設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品小兒氨酚黃那敏2.5取樣位置確定取樣位置的說明：目前固體制劑車間生產(chǎn)的品種所用的三維運動混合機，在此設(shè)備

7、中設(shè)備內(nèi)壁為不易清潔的部位，所以取樣位置選擇在此。3 取樣條件及方法3.1 清洗設(shè)備及驗證取樣都必需在30 萬級的環(huán)境下進行。3.2 化學取樣：用鑷子取棉簽在純化水中濕潤，擦拭設(shè)備內(nèi)表面，每個棉簽取樣面積為2225cm，共取 100cm。將取樣后 4 個棉簽放入 100ml 純化水用超聲波洗滌2 分鐘。3.3 棉簽擦試法取樣： 用鑷子取 4 個棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭設(shè)備內(nèi)表面位置，每個棉簽取樣面積為22個棉簽放入 20ml 純化水用超聲波洗滌25cm，共取 100cm。將取樣后 42 分鐘。4 分析方法4.1 化學檢驗采用紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對照液。按2000版

8、中國藥典二部附錄iva 紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。4.2 棉簽法取樣：取洗滌水進行微生物限度檢查，用瓊脂培養(yǎng)基，倒入培養(yǎng)皿中。取棉簽洗滌水 0.1ml 均勻涂布在每個培養(yǎng)皿的培養(yǎng)基上，各接種10 個培養(yǎng)皿， 3037培養(yǎng) 48小時，觀察菌落數(shù)。將每個培養(yǎng)皿菌落總數(shù)相加，每個棉簽菌落數(shù)( 菌落數(shù)總和總體積 )4。5 接受標準5.1 化學取樣可接受標準5.1.1生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。25.1.2 最難清洗部位棉簽取樣， 清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量， 即單位為 g/cm，計算方法如下：根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘

9、留物濃度限度可推導出設(shè)備內(nèi)表面的2單位面積殘留物限度（表面殘留物限度） ，單位為 g/cm。計算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。.設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為b（kg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為bkg10mg/kg=10bmg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積2設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為sa（cm）則表面殘留物限度l 為 10b/sa(mg/ cm 2 )為確保安全，一般應除以安全因子f=10則 l=10b/sa/f(mg/cm2 )=103b/sa( g/ cm2)三維運動混合機總內(nèi)表面積sa(cm2)表面殘留物限度l=1000/ s

10、a ( g/ cm2)表面殘留物限度l=1000250/ s a ( g/ cm2)表面殘留物限度l=1000120/ s a ( g/ cm2)5.2 擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許殘留量為50cfu/棉簽。6 時間進度根據(jù)生產(chǎn)計劃安排，這些設(shè)備也依計劃清洗，三次取樣時間如下：.生產(chǎn)時間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時間檢驗結(jié)果5 月 6小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 6合格5 月 7小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 7合格5 月 8小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 8合格7 驗證周期：每年驗證一次8 結(jié)果評價和建議驗證工作領(lǐng)導小組負責對驗證結(jié)果進行綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證項目合格單，確認三維

11、運動混合機清洗驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應包括：8.1驗證試驗是否有遺漏？8.2驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？8.3驗證記錄是否完整？8.4驗證試驗結(jié)果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？9 驗證記錄空白樣張（附件 1、附件 2）10 驗證報告空白樣張（附件 3）.附件 1三維運動混合機清潔程序確認記錄設(shè)備編號設(shè)備名稱型號系列號執(zhí)行人確認人執(zhí)行日期年月日確認日期年月日執(zhí)行清潔程序?qū)嶋H環(huán)境條件已執(zhí)行已按本設(shè)備清潔規(guī)程清潔已確認檢查人：檢查日期：年月日復核人：復核日期：年月日.附件 2檢驗報告書驗證方案號取樣日期檢驗編號報告日期檢驗依據(jù)2000 版中國藥典二部項目檢驗方法產(chǎn)品名稱標準檢驗結(jié)果目檢目測、鼻嗅無可見殘留物及殘留氣味化與純化水吸收度一致學紫外分光