1、腫瘤免疫學(xué)基礎(chǔ),腫瘤免疫學(xué)：研究腫瘤的抗原性、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫診斷和免疫防治等的科學(xué)。 研究目標(biāo)：闡明宿主與腫瘤的免疫學(xué)關(guān)系；利用免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的診斷、預(yù)防和治療。,學(xué)習(xí)內(nèi)容,腫瘤抗原與腫瘤的免疫原性 機(jī)體的抗腫瘤免疫機(jī)制 腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制,學(xué)習(xí)要求,掌握腫瘤抗原的概念及分類 掌握機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制 熟悉腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制,第一節(jié)：腫瘤抗原與腫瘤的免疫原性,一、腫瘤的起源 tumor 與 cancer 組織來(lái)源分類：內(nèi)胚層或外胚層瘤 中胚層瘤 單細(xì)胞瘤,腫瘤發(fā)生的機(jī)制 原癌基因和抑癌基因功能的失調(diào) 病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞的變異

2、化學(xué)、物理因素誘導(dǎo)的癌變,原癌基因與抑癌基因,原癌基因：直接或間接控制細(xì)胞增殖與分化的基因。 抑癌基因：具有“監(jiān)視”其它基因突變，抑制腫瘤發(fā)生的基因。,原癌基因與抑癌基因功能失調(diào)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生,基因啟動(dòng),異常啟動(dòng),原癌基因,原癌基因,抑制基因,抑制基因突變,正常細(xì)胞,瘤變細(xì)胞,病毒感染與腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生,多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān) 病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因,多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān),病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因,增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì) 病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組 某些病毒（如HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá),病毒的致癌基因直接整合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生,宿主細(xì)胞基因,正常細(xì)胞,瘤變細(xì)胞,

3、病毒基因,第一節(jié) 腫瘤抗原,腫瘤抗原（tumor antigens) 指細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原以及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。 腫瘤抗原是腫瘤免疫學(xué)診斷和治療的重要靶分子。,二、腫瘤抗原,腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制,1.細(xì)胞癌變過(guò)程中合成了新的蛋白質(zhì)分子 2.基因突變或重排使正常蛋白質(zhì)分子發(fā)生改變 3.糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白的特殊降解產(chǎn)物 4.隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露 5.多種膜分子的異常聚集 6.胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá),腫瘤抗原的種類,腫瘤抗原的分類有多種方法 根據(jù)腫瘤抗原的特異性分類 腫瘤特異性抗原 (tumor-specific antigen,TSA) 腫瘤相關(guān)抗原 (tum

4、or-associated antigen,TAA) 根據(jù)腫瘤的誘發(fā)因素分類 理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 自發(fā)腫瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen),（一）腫瘤特異性抗原,腫瘤特異性抗原(TSA) 是僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的抗原。 TSA是通過(guò)動(dòng)物的腫瘤移植排斥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)和證實(shí)的，又稱為腫瘤特異性移植抗原（TSTA）。,腫瘤特異性抗原的發(fā)現(xiàn)和證實(shí),（二）腫瘤相關(guān)抗原(TAA),在正常細(xì)胞也有微量表達(dá)，只是在細(xì)胞癌變時(shí)表達(dá)明顯增加的一類抗原。 TAA無(wú)腫瘤特異性，只有表達(dá)量的變化，如AFP和CEA。,腫瘤抗原的種類和特點(diǎn),1.理化因素誘發(fā)的腫瘤特異性抗原 特

5、點(diǎn)：免疫原性較強(qiáng)，特異性高，有明顯的個(gè)體特異性。 2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同組織或動(dòng)物的腫瘤，均表達(dá)相同的抗原，具有病毒特異性。 3.自發(fā)性腫瘤抗原 特點(diǎn)：無(wú)明確誘發(fā)因素的腫瘤，免疫原性一般較弱。 4、胚胎腫瘤抗原 特點(diǎn)：對(duì)自身宿主無(wú)免疫原性,1.理化因素誘發(fā)的腫瘤特異性抗原 化學(xué)致癌劑（如甲基膽蒽、氨基偶氮染料等）或物理輻射（如紫外線、X-射線等）等可致某些基因發(fā)生突變或使?jié)摲闹掳┎《炯せ睿纱苏T發(fā)腫瘤并表達(dá)新抗原。 此類腫瘤抗原的特點(diǎn)是：免疫原性強(qiáng)、特異性強(qiáng)、高度異質(zhì)性。 同一種化學(xué)致癌劑或物理輻射誘發(fā)的腫瘤，在不同種系、同種系的不同個(gè)體、甚至同一個(gè)體的不同部位，其

6、腫瘤抗原特異性和免疫原性各異。 由于不同或相同理化因素誘導(dǎo)的腫瘤抗原間很少有交叉成分，故難以用免疫學(xué)技術(shù)診斷和治療此類腫瘤。,用化學(xué)致癌劑MCA誘發(fā)小鼠的腫瘤,2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原,因病毒感染轉(zhuǎn)化而來(lái)的腫瘤能夠提供對(duì)宿主而言是外源的腫瘤相關(guān)抗原 EBVB細(xì)胞淋巴瘤、鼻咽癌 HPV宮頸癌 HLTV-1T細(xì)胞白血病 HBV、HCV原發(fā)性肝癌,無(wú)種系、個(gè)體和器官特異性，但具有病毒特異性。由同一病毒誘發(fā)的腫瘤均表達(dá)相同的腫瘤抗原， 具有較強(qiáng)的免疫原性； 由不同DNA病毒或RNA病毒誘導(dǎo)的腫瘤抗原，其分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性各異。,病毒誘發(fā)的腫瘤抗原特點(diǎn),默克公司的4價(jià)6、11、16和18型人乳頭瘤病毒重

7、組疫苗，商品名為Gardasil。本品是首個(gè)有如下作用上市的疫苗：預(yù)防16和18型人乳頭瘤病毒（HPV）引起的宮頸癌。,3.自發(fā)性腫瘤抗原 自發(fā)性腫瘤是指一類無(wú)明確誘發(fā)因素的腫瘤.迄今尚未闡明其發(fā)生機(jī)制，人類大部分腫瘤屬于此類。 突變的基因產(chǎn)物 自發(fā)性腫瘤表達(dá)的抗原大部分可能為突變基因的產(chǎn)物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突變產(chǎn)物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。 某些自發(fā)性腫瘤抗原是由所謂“沉默基因（silent gene）”在細(xì)胞惡變時(shí)表達(dá)（如黑色素瘤抗原MAGE1MAGE-12等）。,4、胚胎腫瘤抗原,胚胎抗原(fetal antigen) 在胚胎發(fā)育期由胚胎組織產(chǎn)

8、生的正常成分，出生后逐漸消失，或僅表達(dá)微量。當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，此類抗原可重新合成，在腫瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)。,甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein,AFP）,為分泌性的胚胎抗原，在胚胎期由胎肝和卵黃囊產(chǎn)生。 正常成人血清含量20ng/ml 肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，AFP顯著升高，是肝癌早期診斷、判斷療效、監(jiān)視復(fù)發(fā)的重要免疫學(xué)指標(biāo)。,癌胚抗原（CEA） carcinoembryonic antigen,CEA,為膜表面的胚胎抗原，在胚胎2-6月期大量表達(dá)于胎兒腸、胰腺、肝臟等組織細(xì)胞表面。 正常成人血清含量5ng/ml 結(jié)腸癌、直腸癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等患者血清CEA水平升高。此外，腎病

9、、肝硬化、腸息肉、消化道炎癥等患者血清CEA也升高。 CEA的動(dòng)態(tài)水平檢測(cè)可用于抗腫瘤療效的判斷和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)。,第二節(jié)：機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答及機(jī)制,機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答包括體液免疫和細(xì)胞免疫兩個(gè)方面。 細(xì)胞免疫在抗腫瘤免疫中發(fā)揮主要作用。,一、體液免疫應(yīng)答,抗腫瘤抗體通過(guò)下列方式發(fā)揮作用 激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞 介導(dǎo)ADCC 調(diào)理作用 抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng) 抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失,抗體介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程,二、細(xì)胞免疫應(yīng)答,1.T細(xì)胞 T細(xì)胞 CD8+CTL：直接殺傷腫瘤細(xì)胞 CD4+Th：分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)CTL的活化，激活M參與抗腫瘤作用。

10、 T細(xì)胞：可殺傷對(duì)NK細(xì)胞不敏感的腫瘤細(xì)胞，是免疫監(jiān)視的第一道防線。,腫瘤細(xì)胞破碎釋 放出腫瘤抗原,攻擊腫瘤細(xì)胞,細(xì)胞因子,輔助信號(hào),CD4+T,腫瘤抗原的加工、 處理及有效果遞 呈CD4+T細(xì)胞,腫瘤抗原特異性 CD4+T細(xì)胞增殖,腫瘤抗原 特異化的 細(xì)胞毒性 T細(xì)胞 （CTL）,特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答過(guò)程,CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,2.NK細(xì)胞,在腫瘤發(fā)生的早期發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，是機(jī)體抵抗腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的第一道防線。 3.M：加工遞呈腫瘤抗原；釋放溶酶體酶和NO等直接殺傷腫瘤細(xì)胞；通過(guò)ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞；釋放多種細(xì)胞因子直接殺傷腫瘤細(xì)胞或增強(qiáng)抗腫瘤免疫。 4.DC：具有很強(qiáng)

11、的遞呈腫瘤抗原的作用,NK細(xì)胞抗腫瘤作用,巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用,對(duì)腫瘤殺傷有選擇性 與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān) 與腫瘤細(xì)胞增殖周期無(wú)關(guān) 能殺傷對(duì)放化療抵抗的腫瘤細(xì)胞 只有激活的巨噬細(xì)胞才有抗腫瘤作用,樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞是機(jī)體識(shí)別抗原物質(zhì)和啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié),細(xì)胞因子的抗腫瘤作用,白細(xì)胞介素抗腫瘤作用 集落刺激因子的抗腫瘤作用 干擾素的抗腫瘤作用 TNF的抗腫瘤作用,第三節(jié)：腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制,免疫選擇和抗原調(diào)變 免疫選擇：免疫原性相對(duì)較弱的腫瘤細(xì)胞能逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)視而選擇性增殖 抗原調(diào)變：使免疫系統(tǒng)不能識(shí)別免疫應(yīng)答中減弱或消失的腫瘤細(xì)胞表面抗原,腫瘤細(xì)胞表面抗原封閉或覆蓋，干擾免疫效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與攻擊,腫瘤細(xì)胞逃逸與免疫刺激 由于腫瘤抗原編碼基因的突變，干擾免疫識(shí)別過(guò)程，使腫瘤細(xì)胞逃逸。 少量腫瘤細(xì)胞不能引起宿主足夠的免疫應(yīng)答，反而可刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。,腫瘤細(xì)胞表達(dá)低水平MHC-I類分子,腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào),免疫