1、腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理,Pharmacology of rein-angiotensin system,第二十三章,目的和要求,1掌握：ACEI和AT1受體阻斷藥的作用、作用機制；卡托普利的作用、應(yīng)用及不良反應(yīng) 2了解：AT1受體阻斷藥與ACEI的異同點；其他ACEI及AT1受體阻斷藥氯沙坦等的特點。,RAS（Rein-Angiotensin system）是體內(nèi)的重要體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過程中具有重要作用。RAS不僅存在體液系統(tǒng)，還在腎臟、心臟、血管、腦中有局部的RAS。 RAS系統(tǒng)由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成,第一節(jié) 腎素-血

2、管緊張素系統(tǒng)抑制藥,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素受體阻斷藥作用環(huán)節(jié),血管緊張素原,腎素,血管緊張素,激動,轉(zhuǎn)化酶,血管收縮,外周阻力增加,血壓升高,醛固酮,保鈉保水排鉀,激肽原,緩激肽,血管平滑肌松弛,外周阻力下降,血壓下降,降解產(chǎn)物,激肽酶,抑制,抑制,阻斷,血管緊張素,AT1受體,ACEI,AT1RB,平滑肌細胞增殖肥大,心血管重構(gòu),AT2受體,腎素抑制劑,緩激肽受體,AT1受體：升高血壓 激活血管AT1，縮血管 激活腎上腺髓質(zhì)AT1，釋放CA 激活腎上腺皮質(zhì)AT1，釋放醛固酮 激活NA能神經(jīng)突觸前膜AT1,釋放NA AT2受體：激活緩激肽B2受體及促進NO合成，可降壓 Ang參與重

3、構(gòu)： Ang促進心肌肥厚（增加細胞內(nèi)DNA,RNA含量及代謝轉(zhuǎn)化） Ang參與重構(gòu)（誘導(dǎo)c-fos,c-myc等基因的表達）,Ang的生理功能,作用于RAS的藥物分類,1、腎素抑制劑 2、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors（ACEI） 3、Angiotensin Receptor 1 Antagonists（AT1RB） 血管緊張素受體1拮抗藥,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）,卡托普利是人類研制成功的第一個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，1981年正式應(yīng)用于臨床，至今仍在心血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了顯著的作用?，F(xiàn)已批準

4、上市的ACEI至少有17種，它們有共同的藥理作用，目前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。, ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系 ACEI與ACE的Zn2+結(jié)合，抑制其活性。 巰基（SH）結(jié)合：如卡托普利 羧基（COOH）結(jié)合：如依那普利等 磷酸基（POO）結(jié)合：如福辛普利 藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點”數(shù)目決定藥物 作用強度和作用持續(xù)時間。 含羧基的ACEI作用強、持久。,活性藥與前藥：與Zn2+結(jié)合的必須是-SH,-POO,-COOH.,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類（了解）,二、藥理作用,阻止Ang 的生成 取消 Ang 收縮血管、刺激醛固酮釋放而升高血壓與心血管重構(gòu)等作用 保存緩激肽的

5、活性 ACEI保存緩激肽的活性，可使體內(nèi)的NO與PGI2釋放增多; NO與PGI2都有舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管重構(gòu)作用。,保護血管內(nèi)皮細胞(緩激肽)與抗動脈粥樣硬化作用 （-SH的ACEI） 抗心肌缺血與心肌保護作用(緩激肽) 增敏胰島素受體（緩激肽） 卡托普利及其他多種ACEI能增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。,治療高血壓： ACEI治療高血壓療效好 輕中度高血壓-單用ACEI 加用利尿藥增效，比增加劑量更有效 腎性高血壓因伴腎素增高，ACEI特別有效 對心、腎、腦等器官有保護作用，且能阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu) 對伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人ACEI為首選藥

6、,臨床應(yīng)用,治療充血性心力衰竭與心肌梗死 ACEI能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長壽命 治療糖尿病性腎病和其他腎?。ㄊ鎻埑銮蛐用}） 對腎動脈阻塞或腎動脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病，ACE抑制藥能加重腎功能損傷，應(yīng)禁用,ACEI的不良反應(yīng)輕微，病人一般耐受良好。 首劑低血壓 吸收快、生物利用度高者易發(fā)生 咳嗽 無痰干咳是ACEI較常見的不良反應(yīng)。東方女性不吸煙者與老年人更高，是被迫停藥的主要原因。 高血鉀 低血糖 在1型與2型糖尿病患者均可有此作用。,不良反應(yīng),腎功能損傷 雙側(cè)腎動脈阻塞或腎動脈硬化患者易發(fā)生 妊娠與哺乳 可引起胎兒畸形、發(fā)育不良甚至死胎。親脂性強的 ACEI如雷

7、米普利與福辛普利從乳汁中分泌，故孕婦和哺乳婦忌服 血管神經(jīng)性水腫：頭面部多見 （危險） 含一SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEI的不良反應(yīng) 含有一SH基團的ACEI可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹等,常用ACEI的特點,第一個用于臨床口服有效的含巰基ACEI。 PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。 起效快，降壓效果與RAAS的狀態(tài)有關(guān)；含-SH，可清除自由基，保護缺血心肌。 可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批準唯一用于此病的ACEI） 毒性小，耐受性好。,卡托普利（captopril）,依那普利（enalapril)：在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h達峰值）， 維持時間長（24h）；

8、作用強（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：屬前藥，需轉(zhuǎn)化起效； 親脂性高，對心腦作用強而持久，對腎作用弱而短； 經(jīng)肝腎雙通道排泄，在肝/腎功能減退者，不需減量，較少引起蓄積中毒。,其他ACEI,Ang,AT1受體,AT2受體,血管收縮 醛固酮分泌 NA、AD釋放 細胞增生,抑制細胞增生 血管擴張 誘導(dǎo)細胞凋亡,AT1受體 拮抗藥,-,第三節(jié) 血管緊張素(AT1)受體阻斷藥,AT1受體被阻滯后，Ang收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，產(chǎn)生治療作用 AT1受體被阻滯后，反饋性地增加血漿腎素23倍，導(dǎo)致血漿Ang濃度升高，激活 AT2受體，進而激活緩激

9、肽一NO途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用，有益于高血壓與心力衰竭的治療。,藥理作用,AT1受體拮抗藥，在受體水平阻斷RAS，對 AT1受體有高度選擇性，親和力強，作用持久，具有作用專一的特點，對腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制作用更強。 氯沙坦（losartan） 纈沙坦（valsartan） 伊白沙坦（erbesartan） 坎替沙坦（ candesartan）等,PO吸收，代謝為EXP3174（活性比氯沙坦強10-40倍） 高度選擇性阻斷AT1受體，對腎血流影響同ACEI，對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護作用；促進尿酸排泄，對合用利尿藥者有利；長期用能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管增生。 可用于高血壓、CHF 不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對血脂及血糖影響小。,氯沙坦（losartan),伊白沙坦（erbesar