1、 注射劑的質量要求1. 常用的滅菌法有哪幾種，各適用于哪些物品？2. 哪些藥品品種生產(chǎn)工藝，應在100級潔凈區(qū)操作？3. D值、Z值、 F值、F0值。1注 射 劑趙春順Z；39943118中山大學藥學院藥劑室2016年9月2第十章 滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié) 滅菌法和無菌操作法第二節(jié) 注射劑第三節(jié) 輸液第四節(jié) 注射用無菌粉末第五節(jié) 眼用液體制劑3 注射劑的質量要求 無菌：不得含有任何活的微生物。 無熱原：特別是供靜脈及脊椎注射的制劑。 澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。 不溶性微粒：溶液型靜脈用注射液。 pH：要與血液(pH約 7.4)相等或接近，一般

2、49 。 裝量與含量4 穩(wěn)定性：要具有必要的物理和化學穩(wěn)定性。 安全性：不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應 滲透壓：要與血漿等滲,大劑量靜脈注射劑需等張。 降壓物質：有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓物質必須符合規(guī)定，確保安全。5 制藥用水的類別、用途及質量要求 原水（自來水） 純化水（pure water） 注射用水（water for injection） 滅菌注射用水（sterile water for injection）620 制藥用水的類別、用途及質量要求ChP規(guī)定： 注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水； 滅菌注射用水為經(jīng)滅菌后的注射用水； 純化水為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、

3、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水。原水純化水注射劑用水滅菌注射用水7 注射用油酸值:油中游離脂肪酸的多少，酸值高質量差。皂化值:油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。碘值:油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。 8注射劑（Injections）u 概述u 注射劑的處方組成u 注射用水u 其他注射用溶媒u 注射劑的附加劑u 熱原u 注射劑的制備9u 注射劑的附加劑 目的：提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性 作用：增溶、提高藥物穩(wěn)定性、調滲透壓、調pH、抑菌、降低刺激性10u 注射劑的附加劑 增溶劑、助溶劑、濕潤劑或乳化劑 抗氧劑、螯

4、合劑 pH調節(jié)劑、緩沖劑 抑菌劑 等滲調節(jié)劑 助懸劑 填充劑 穩(wěn)定劑 保護劑11 局麻劑(止痛劑)12 抗氧劑(antioxidants)目的：防止藥物氧化13 抗氧劑(antioxidants)水中氧氣：煮沸、過濾、通氣容協(xié)器同空劑（syne：rg通ist氣s）(CO ,N )間氧氣2 2 除氧如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。 加抗氧劑、絡合劑強pH氧值化不還僅原影劑響，藥自物身的被E消o，耗而；且 調節(jié)pH能鏈影反響應抗阻氧化劑的，理自化身性不質被消耗。 避光藥液的pH值，應在抗氧劑發(fā)揮作用的適宜pH值范圍內光照提供自氧化反應所需的能量如硝普鈉、輔酶Q10等14 pH調節(jié)劑原則：綜合考慮藥物的穩(wěn)

5、定性、溶解性、人體的耐受性注意廣義酸堿催化的影響。15 pH調節(jié)劑強酸強堿類：HCl、H2SO4、NaOH、氨 有機酸堿類：酒石酸、乳酸、枸櫞酸、谷氨酸、乙二胺等16 pH調節(jié)劑例：Vc注射液：選用NaHCO3而非NaOH馬來酸麥角新堿：用馬來酸調節(jié)酸堿度苯甲酸鈉 ：用苯甲酸和NaOH調pH。靜脈脂肪乳：滅菌前調pH17 抑菌劑凡采用低溫滅菌、過濾除菌、無菌技術生成的注射劑、多劑量包裝的注射劑，均需加入適宜的抑菌劑。不得加抑菌劑的注射劑：大輸液、供靜脈或椎管注射的注射液等。18滲透壓濃度的計算滲透壓的計算 抑菌劑選用原則：抑菌劑：0.5%苯酚、 0.3%甲酚、 0.5%三氯叔丁醇19 局部止痛

6、劑酸堿性強的注射液中草藥注射液14的苯甲醇止痛0.30.5%三氯叔丁醇0.2%鹽酸普魯卡因局麻0.25%利多卡因20 等滲調節(jié)劑滲透壓對機體的影響：注射劑滲透壓超過機體的耐受范圍時， 則產(chǎn)生疼痛、刺激性、溶血等問題。高滲液 - 紅細胞萎縮低滲液 - 溶血21 等滲調節(jié)劑等滲溶液（isoosmotic solution）：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念。0.9%NaCl、5%葡萄糖溶液、1.63%尿素溶液等張溶液（isotonic solution）：系指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，屬于生物學概念。22正常人體液中陽離子Na+(140 mOsmol/L)Ca2+ (2.5 mO

7、smol/L)K+(5 mOsmol/L)Mg2+ (1.5 mOsmol/L)生149 mOsmol/L的滲透壓體液(包括血漿)總滲透壓平均為298 mOsmol/L正常范圍為280310mosm。23計算方法：n 冰點降低法n 氯化鈉等滲當量法24滲透壓的計算n 冰點降低法原理：血漿冰點值為-0.52。若溶液的冰點降低到-0.52，即與血漿等滲。W 配制等滲溶液需加入的等滲調節(jié)劑的百分含量；a 藥物溶液的冰點下降度數(shù)；b 用以調節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數(shù)。25名 稱1%水溶液冰點降低值/ 1g藥物氯化鈉等滲當量(E)等滲濃度溶液的溶血情況濃度/%溶血/%pH硼酸0.280.471.9

8、1004.6鹽酸乙基 8384.7硫酸阿托品0.080.18.8505.0鹽酸 0.090.146.33474.4氯霉素0.06依地酸鈣鈉006.1鹽酸 0.160.283.2965.9無水葡萄糖506.0葡萄糖(含H2O)0.0910.165.5105.9氫溴酸后馬托品0.0970.175.67925.0鹽酸 0.0860.15碳酸氫鈉0.3810.651.3908.3氯化鈉0.580.906.7青霉素G鉀0.165.4806.2硝酸毛果蕓香堿0.1330.22吐溫800.010.02鹽酸普魯卡因5912

9、56.6鹽酸狄卡因0.1090.18滲透壓的計算n 冰點降低法1、配制1000ml NaCl等滲溶液需多少NaCl。2、配制200ml 2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少NaCl。3、計算等滲葡萄糖溶液的濃度。27滲透壓的計算n 冰點降低法1、配制1000ml NaCl等滲溶液需多少NaCl。1% NaCl的冰點降低值為0.58 28滲透壓的計算n 冰點降低法2、配制200ml 2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少NaCl1% 鹽酸普魯卡因的冰點降低值為0.12 2% 鹽酸普魯卡因的冰點降低值則為0.1220.24 配制100ml 2%的鹽酸普魯卡因溶液需加NaCl 0.48g配制200ml則需0.48

10、20.96g29滲透壓的計算n 冰點降低法3、計算等滲葡萄糖溶液的濃度。1% 葡萄糖的冰點降低值為0.1 等滲葡萄糖溶液的濃度為5.2%30滲透壓的計算n 氯化鈉等滲當量法指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質量E。既然0.9的NaCl與血漿等滲，則將藥液調至與0.9的NaCl等滲即可；100ml藥物溶液所需等滲調節(jié)劑的量(NaCl) ：X=0.9 - EW311%水溶液冰點降低值/ 1g藥物氯化鈉等滲當量(E)等滲濃度溶液的溶血情況濃度/%溶血/%pH硼0.280.471.91004.6鹽酸乙基8384.7硫酸阿托品0.080.18.8505.0鹽酸 0.090.146.3347

11、4.4氯霉素0.06依地酸鈣鈉006.1鹽酸 0.160.283.2965.9無水葡萄糖506.0葡萄糖(含H2O)0.0910.165.5105.9氫溴酸后馬托品0.0970.175.67925.0鹽酸0.0860.15碳酸氫鈉0.3810.651.3908.3氯化鈉0.580.906.7青霉素G鉀0.165.4806.2硝酸毛果蕓香堿0.1330.22吐溫800.010.02鹽酸普魯卡因591352.6鹽酸狄卡因0.1090.18滲透壓的計算n 氯化鈉等滲當量法指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質量E。？ 配制200ml 2%鹽酸普

12、魯卡因溶液，需加多少NaCl。？ 計算等滲葡萄糖溶液的濃度。33滲透壓的計算n 氯化鈉等滲當量法例：配置2鹽酸普魯卡因液200ml，應加NaCl多少克？X = 0.9V-EW= (0.90.182)200/100= 1.08 g34常用的滲透壓調節(jié)劑NaCl、葡萄糖、硼砂、甘油、山梨醇、CaCl2、KCl、碳酸鈉35u 注射劑的附加劑 增溶劑、助溶劑、濕潤劑或乳化劑 抗氧劑、螯合劑 pH調節(jié)劑、緩沖劑 抑菌劑 等滲調節(jié)劑 助懸劑 填充劑 穩(wěn)定劑 保護劑36 局麻劑(止痛劑)，注射劑（Injections）u 概述u 注射劑的處方組成u 注射用水u 其他注射用溶媒u 注射劑的附加劑u 熱原u 注

13、射劑的制備37u 熱源 熱原的組成和性質 污染熱原的途徑 去除熱原的方法 熱原檢查38 熱原的組成和性質熱原（pyrogen）是微生物產(chǎn)生的一種內毒素，注射后能引起人體特殊致熱反應的物質。組成：熱源= 內毒素= 脂多糖、磷脂、蛋白質39 熱原的組成和性質不受影響，100加熱也不降解，但在250、3045min；200、60min或180、34h 可使熱原性質：由徹于底磷破脂壞結。構不上易連被接熱有壓多滅糖菌，法破壞。 耐熱性所以熱熱原原本能身溶不于揮水發(fā)。，但溶于水，在蒸餾時可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水，故應熱原體積小，約為150nm，一般的濾 水溶性設法防止。 (設隔沫裝置)器均可通過，微孔

14、濾膜也能通過，但 不揮發(fā)性 反滲透膜能濾除熱原。 濾過性 熱原可被吸附劑吸附，以活性炭的吸附作用最強。 吸附性 可被強酸、堿、氧化劑、超聲波破壞40 污染熱源的途徑 溶劑 原料、輔料 容器、用具、管道、裝置 制備過程中污染 使用過程：輸液器41 去除熱源耐的高溫方容器法與用具，如針頭、針筒或其他玻璃器皿，洗凈后，于250 玻璃加容熱器30、m用in具以可上用，重可鉻破酸壞熱原。鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉u 高溫法 液處理，可將熱原破壞。使器用優(yōu)具質針劑用活性炭處理，用量為酸堿法0.05%0.5%(W/V)。還可將0.2%活u 吸附法性炭與0.2%硅藻土合用于處理20%u 甘一露般醇用注3射.0液

15、1，5n除m熱超原濾效膜果除較去好熱原。溶液u 超濾法如超濾膜過濾10%15%的葡萄糖注射液例可：除用去#3熱01原弱。堿性陰離子交換離子交換法樹脂10%與#122弱酸性陽離子uu 凝膠濾過法水 二交換氨樹脂8%，可除去丙種胎盤球蛋基白乙注基射葡液聚中糖的凝熱膠原；。u 反滲透法用制備無熱原去離子水。反滲透法通過三醋酸纖維膜蒸餾法除去熱原。42u素檢查法）來檢測或量化由革蘭菌素，以判斷供試品中細菌內符合規(guī)定的一種方法。 熱源的檢查- 鱟試劑法操作：取裝有0.1ml鱟試劑的安瓿數(shù)支，48 熱源的檢查方法： 家兔法 鱟試劑法43 熱源的檢查家兔法將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內，在規(guī)定時間內，

16、觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。44 熱源的檢查- 家兔法結果判斷 在初試3只家兔中，體溫升高均低于0.6， 并且3只家兔體溫升高總和低于1.4； 或在復試的5只家兔中， 體溫升高0.6或0.6以上的家兔不超過1只，并且初試、復試合并8只家兔的體溫升高總和為3.5或3.5以下，均判為供試品的熱原檢查符合規(guī)定。45 熱源的檢查鱟試劑法（細菌內毒Limulus lysate test利用鱟試劑 產(chǎn)生的細菌內毒毒素的限量是否46 熱源的檢查- 鱟試劑法原理：鱟試劑與內毒素產(chǎn)生膠凝反應。(鱟的變性細胞溶解物：凝固酶原,凝固蛋白原,鈣離子)47No.內毒素配制內毒素的溶

17、液平行管數(shù)說明A無供試品溶液2供試品B有供試品溶液2供試品陽性對照C有檢查用水2陽性對照D無檢查用水2對照原料配制粗濾精濾灌裝封口安瓶割瓶圓口過濾洗瓶干燥滅菌過濾冷卻成品入庫包裝印字燈檢滅菌 熱源的檢查- 鱟試劑法結果判斷 若溶液A的兩個平行管均為，判供試品符合規(guī)定； 若溶液A的兩個平行管均為陽性，判供試品不符合規(guī)定。 若溶液A的兩個平行管中的一管為陽性，另一管為 ， 需進行復試。復試時，溶液A需做4支平行管，若所有 平行管均為，判供試品符合規(guī)定；否則判供試品不符合規(guī)定。49 熱源的檢查家兔法最低檢測量0.001 mg鱟試劑法 最低檢測量0.0001 mg優(yōu)點：簡單、迅速，適于生產(chǎn)監(jiān)控；適于某

18、些不能用家兔法檢測的品種，如放射性制劑、腫瘤制劑等。缺點：對革蘭氏菌以外的內毒素不夠靈敏；會產(chǎn)生假陽性或假結果。50注射劑（Injections）u 概述u 注射劑的處方組成u 注射用水u 其他注射用溶媒u 注射劑的附加劑u 熱原u 注射劑的制備51u 注射劑的制備一注射劑的生產(chǎn)工藝流程二注射劑容器及其處理方法三注射液的配制四注射液的濾過與灌封五注射劑的滅菌與檢漏六注射劑的質量檢查七注射劑的印字與包裝八注射劑舉例52u 注射劑的制備一注射劑的生產(chǎn)工藝流程53原水處理純水注射用水54自來水蒸餾一注射劑的生產(chǎn)工藝流程（一）注射劑車間的基本要求GMP藥品質量生產(chǎn)管理規(guī)范科學化、規(guī)范化、符合生產(chǎn)需要5

19、5一注射劑的生產(chǎn)工藝流程1、注射劑車間的設計要求 位置的選擇： 房間的布置：人流、物流分開，緩沖間潔凈度高的在中心位置 內部結構單高層、全密閉、無窗、全部空調56AB57C58一注射劑的生產(chǎn)工藝流程2、車間的生產(chǎn)管理 潔凈室的管理：人員、潔凈室的衛(wèi)生、溫度、濕度 工藝規(guī)程：處方、工藝、質量標準、注意事項 生產(chǎn)記錄：真實、及時、完整、簽名59一注射劑的生產(chǎn)工藝流程（二）潔凈室與空氣凈化技術凈化標準及適用范圍60u 注射劑的制備一注射劑的生產(chǎn)工藝流程 二注射劑容器及其處理方法三注射液的配制四注射液的濾過與灌封五注射劑的滅菌與檢漏六注射劑的質量檢查 七注射劑的印字與包裝八注射劑舉例61二注射劑容器及

20、其處理方法注射劑的容器指由中性硬質玻璃制成的安瓿、玻璃小瓶、大容量注射液瓶， 或塑料容器。注射劑容器要求：穩(wěn)定、透明。6263注射劑容器及其處理方法n 玻璃容器的質量要求：(1) 安瓿玻璃應無色透明(2) 應具有低的膨脹系數(shù)(3) 要有足夠的物理強度(4) 應具有高度的化學穩(wěn)定性(5) 熔點應較低，易于熔封(6) 不得有氣泡、麻點及砂粒64二注射劑容器及其處理方法n 玻璃的種類與選擇 中性低硼硅酸鹽玻璃：化學穩(wěn)定性較好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器。 含鋇玻璃：耐堿性能好，可作堿性較強注射劑的容器。 含鋯玻璃：含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵

21、蝕。如用于乳酸鈉、碘化鈉等65二注射劑容器及其處理方法n 空安瓿的處理v 安瓿的檢查v 安瓿的切割與圓口v 安瓿的洗滌v 干燥與滅菌66二注射劑容器及其處理方法 干燥與滅菌1. 在120140干燥；2. 250干熱滅菌30min。設備：隧道式紅外線烘箱二注射劑容器及其處理方法v 安瓿的檢查物理性能、化學性質v 安瓿的切割與圓口67二注射劑容器及其處理方法v 安瓿的洗滌目的： 除去玻璃表面的溶出物、粘著物、微粒與微生物。 使玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬鹽溶解，提高安瓿的化學穩(wěn)定性。68注射劑容器及其處理方法v 安瓿的洗滌方法蒸瓶：安瓿灌水蒸煮，進行熱處理。用離子交換水，質量較差的安瓿

22、須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿，10030分鐘。清洗：1. 甩水洗滌法2. 加壓噴射氣水洗滌法6970二注射劑容器及其處理方法v 干燥與滅菌1. 在120140干燥；2. 250干熱滅菌30min。設備：隧道式紅外線烘箱71u 注射劑的制備一注射劑的生產(chǎn)工藝流程二注射劑容器及其處理方法三注射液的配制四注射液的濾過與灌封五注射劑的滅菌與檢漏六注射劑的質量檢查七注射劑的印字與包裝八注射劑舉例72三注射劑的配制1. 原輔料的質量要求與投料計算 供注射用的原料藥（有時不易獲得專供注射用規(guī)格的原料）； 活性炭要使用針劑用炭； 原料按處方規(guī)定計算其用量；n 滅菌后藥物含量是否降低n 實際配液量應包括增加的

23、裝量73三注射劑的配制2. 配液方法n 稀配法(直接配液；一次配液法) 方法：一次加溶媒配成所需溶度的方法 適用：雜質含量低，原料質量好，小劑量n 濃配法 方法：先配成高濃度溶液再濾過稀釋的方法 適用：原料質量一般，大劑量74藥液配制后灌畢不得超過12小時注射劑的配制活性炭處理原因：原料、輔料等的雜質、色素目的：提高澄明度，脫色，去除熱原用量：0.3%適用：輸液劑及中藥注射劑75注射劑的配制配液中注意事項： 配制劇毒藥品注射液，要特別謹慎，有些用具，儀器宜分開使用，以防止交叉污染； 對性質不穩(wěn)定的藥物，按處方先將增加穩(wěn)定性的附加劑溶于溶媒中，再加入不穩(wěn)定的藥物進行溶解； 配制含量小的注射劑，應

24、將藥物先在少量溶媒中完全溶解后再加入大量溶媒中，以防損失或濃度不均勻； 對于原料藥質量較差或藥液不易濾清時，可加入配液量0.021針劑用活性炭吸附分離處理。76三注射劑的配制3. 配制用具的選擇與處理 大量生產(chǎn)用夾層配液鍋。不宜使用鋁質容器。 調配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。 臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。 每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置。7778(2)深層濾過(3)架橋濾過83u 注射劑的制備一注射劑的生產(chǎn)工藝流程 二注射劑容器及其處理方法三注射液的配制四注射液的濾過與灌封五注射劑的滅菌與檢漏六注射劑的質量檢查 七注射劑的

25、印字與包裝八注射劑舉例79四注射液的濾過與灌封濾過目的： 除去藥液中的雜質：活性炭、纖維 除去微粒與細菌80四注射液的濾過與灌封1. 濾過機理(1) 屏障濾過（過篩）81四注射液的濾過與灌封優(yōu)點：適于粘度高、濃度大藥液的粗濾。 缺點：優(yōu)易點脫：砂性，質吸穩(wěn)附定藥，液耐，腐難蝕于，清對洗藥，液2. 濾器的種類與選擇pH有無時影會響改，變無藥吸液附p作H.用，易清洗。優(yōu)點：質量輕，不易破碎，濾過阻力小。用途：缺脫點碳：濾價過格。貴，易破損，98kPa。(1) 砂濾棒用途：常作精濾或膜濾器前的預濾。6號作無菌濾過。(2) 鈦濾器優(yōu)點：濾過面大，截留固體量多，經(jīng)濟耐用，適于粘度大的藥液。(3) 垂熔玻

26、璃濾缺器點：裝配、清洗煩瑣。用途：粗濾。(4) 板框壓濾器(5) 微孔濾膜濾器82規(guī)格水流量T/H過濾介質多層板框過濾器采用多層微孔濾膜封液體進行澄清除菌處理，用于藥廠、醫(yī)院、釀酒廠、釀造飲料廠過濾的設備。微孔濾膜(um)1501.5-20.820002.50.8300060.8四注射液的濾過與灌封84(5)微孔濾膜濾器n 種類：醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜等。n 性能測定：孔徑大小，孔徑分布、流速等?？讖酱笮y定用氣泡點法，是推動空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力。n 用途：藥液的精濾，除菌。85(5)微孔濾膜濾器優(yōu)點： 孔徑小，截留能力強，有利于提高藥液

27、澄明度； 孔徑均勻，加快速度、加大壓力差也不易出現(xiàn)微?！靶孤爆F(xiàn)象； 在過濾面積相同、截留顆粒大小相同的情況下，微孔濾膜的濾速比其他濾器(垂熔玻璃漏斗、砂濾棒)快40倍； 吸附性小，不滯留藥液，不影響藥液pH； 濾膜用后棄去，不會造成交叉污染。缺點：易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。86(5)微孔濾膜濾器使用時注意事項：濾器的密封性；濾膜的潤濕，否則會影響有效過濾面積；過濾系統(tǒng)的清洗消毒；濾膜的完整性。87 ZGL 系列不銹鋼過濾器88四注射液的濾過與灌封影響過濾速度及原理:poiseuile公式：濾過的影響因素： 操作壓力越大則濾速越快，加壓或減壓濾過法。但壓力過大時或濾過時間過長，小微粒有可

28、能漏下； 濾液的粘度越大，則過濾速度越慢。趁熱濾過。 濾材中毛細管半徑越細，阻力增大，不易濾過，常用活性炭打底，增加孔徑，減少阻力， 濾速與毛細管長度成反比，沉積濾餅的量越多，則阻力增大，濾速越慢，常采用預濾過，以減少濾渣厚度。89四注射液的濾過與灌封n 常用過濾方法： 高位靜壓過濾 減壓過濾 加壓過濾n 一般采用兩種濾器聯(lián)合使用，多數(shù)將濾棒、板框壓濾器做粗濾，垂熔濾球，膜濾器作精濾。90灌封機四注射液的濾過與灌封A四注射液的濾過與灌封A四注射液的濾過與灌封濾過：粗濾91四注射液的濾過與灌封灌封1. 應在灌裝后立即封口，2. 灌封室環(huán)境衛(wèi)生要嚴格控制在盡可能高的潔凈度或在灌、封區(qū)采用局部層流凈

29、化空氣裝置。3. 灌裝要求裝量準確，灌注針頭及藥液不得碰到安瓿瓶口。送入安瓿的量要比標示量稍多，以補償在安瓿內或注射器中的損失。4. 在灌前與生產(chǎn)中須定時抽查裝置是否合乎規(guī)定。5. 安瓿封口要求嚴密不漏氣，頂端圓整光滑，無歪頭， 尖頭，泡頭和焦頭。926. 封口的方法分頂封與拉絲封口兩種。93四注射液的濾過與灌封949596通氣問題n 目的：增強藥物的穩(wěn)定性。n 氣體：氮氣、二氧化碳。 純度差的氮氣：先通過緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理。 二氧化碳：濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理。n 通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液，最后又通氣。9

30、7u 注射劑的制備一注射劑的生產(chǎn)工藝流程 二注射劑容器及其處理方法三注射液的配制四注射液的濾過與灌封五注射劑的滅菌與檢漏六注射劑的質量檢查 七注射劑的印字與包裝八注射劑舉例98五注射劑的滅菌與檢漏滅菌n 注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內完成(12小時)。n 15ml安瓿可用流通蒸氣100 30min，n 1020ml安瓿使用100 45min。滅菌時間還可根據(jù)情況延長或縮短。n 不同批號或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時滅菌。n 凡能耐熱的產(chǎn)品，可采用121 15min或115 40min滅菌。99檢漏n 采用滅菌檢漏兩用滅菌器。n 滅菌完畢后，待安瓿溫度降低后，關緊鍋門

31、并抽氣， 停止抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后。n 在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內放入顏色水，安瓿遇冷 內部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細孔進入而被檢 出。100注射劑生產(chǎn)的聯(lián)動化101102u 注射劑的制備一注射劑的生產(chǎn)工藝流程 二注射劑容器及其處理方法三注射液的配制四注射液的濾過與灌封五注射劑的滅菌與檢漏六注射劑的質量檢查 七注射劑的印字與包裝八注射劑舉例103六注射劑的質量檢查 無菌 無熱原 澄明度 不溶性微粒 裝量與含量 安全性 滲透壓 pH 穩(wěn)定性104 降壓物質六注射劑的質量檢查n 裝量檢查標示裝量 ml增加量 ml易流動液 ml粘稠液 ml21.00.300.5010.00.500.7020.00.600.9010550.01.01.5六注射劑的質量檢查n 澄明度檢查可見異物是在規(guī)定條