1、英國遺傳學(xué)家, A Garrod, 對骨關(guān)節(jié)炎（OA）和RA進行了區(qū)分和鑒別 1907,金鹽作為首個非水楊酸鹽藥物，被用于治療“關(guān)節(jié)痛” 1929,RA of the hands,美國風(fēng)濕病學(xué)會正式將RA列為一種單獨的疾病 1941,首個皮質(zhì)激素藥物（可的松）被用于治療關(guān)節(jié)炎 1949,Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arthritis, 2002 web site. Available at:

2、; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin-,20世紀(jì)的研究歷程,強的松被用于治療RA 1955,非甾體抗炎藥 （NSAIDs），如吲哚美辛、布洛芬，被用于治療RA 1960s1970s,青霉胺被用于治療RA 1970s,細胞因子 白介素-1（IL-1）被發(fā)現(xiàn) 1971,Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arth

3、ritis, 2002 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin-,20世紀(jì)的研究歷程,20世紀(jì)的研究歷程,首個與RA有關(guān)的遺傳標(biāo)記物 （HLA-DR4）被發(fā)現(xiàn) 1977,口服金制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、柳氮磺吡啶和來氟米特被批準(zhǔn)用于治療RA 19841998,更多和更強有力的RA治療方法（如快速加量、聯(lián)合治療和“倒金字塔”治療）被用于臨床 1990s,Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11

4、th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arthritis, 2002 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin-,首個新一代生物DMARD 依那西普（ TNF受體+IgG-Fc融合蛋白）, 被FDA批準(zhǔn)用于治療RA，隨后，英夫利西單抗（嵌合型抗TNF單克隆抗體）被先后批準(zhǔn)用于治療克羅恩?。–D）和RA。 1998/1999,COX-2特異性抑制劑被批準(zhǔn)用于治療O

5、A和RA 1999/2000,FDA批準(zhǔn)阿那白滯素（首個選擇性IL-1阻斷劑）用于治療RA 2001,FDA 批準(zhǔn)阿達木單抗（首個全人抗TNF單克隆抗體）用于治療RA 2002,Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arthritis, 2002 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: www.i

6、nterleukin-,21世紀(jì)的研究進展,既往的RA治療方法隱藏著不利后果,控制疼痛和炎癥 關(guān)節(jié)破壞在獲得臨床關(guān)注時，往往已經(jīng)非常顯著,既往的RA治療結(jié)果,早期治療- 盡可能抑制疾病活動 防止關(guān)節(jié)破壞- 力爭獲得緩解,當(dāng)前的RA治療目標(biāo)：減輕炎癥和防止關(guān)節(jié)破壞,RA的傳統(tǒng)治療,傳統(tǒng)DMARD曾一度作為RA的主要治療藥物,傳統(tǒng)DMARD的有效性 改善 RA的癥狀和體征 減輕炎癥，包括改善實驗室指標(biāo) 早期應(yīng)用，改善功能狀態(tài)和殘疾優(yōu)于NSAIDs 減緩影像學(xué)進展 能夠以多種劑量和藥物配對方案應(yīng)用（如，上臺階、下臺階、聯(lián)合治療） 毒性和藥物間的相互作用獲得較好研究,然而，傳統(tǒng)DMARD也存在局限性,

7、療效反復(fù)不定 起效慢 停藥率高 顯著毒性 需增加劑量方能使療效最大化,RA最佳治療面臨的挑戰(zhàn),亟待研發(fā)出快速起效的治療藥物 對DMARD耐藥的RA患者有效 改善癥狀和體征 延緩影像學(xué)進展 降低殘疾 提高生活質(zhì)量 治療藥物應(yīng)持續(xù)有效 治療藥物應(yīng)具有良好的風(fēng)險/收益比,RA的生物治療,RA傳統(tǒng)治療模式的轉(zhuǎn)變：生物DMARD的問世,傳統(tǒng)DMARD曾經(jīng)一度是RA的主要治療藥物，但是這些藥物帶來的遠期結(jié)果讓人失望，因其: 缺乏持久的、長期的療效 不能耐受副作用或不良事件而造成的高停藥率 僅部分抑制疾病的結(jié)構(gòu)性進展 當(dāng)傳統(tǒng)DMARD無效或療效減退時，RA患者仍迫切需求其他治療方法。 生物DMARD，如TN

8、F抑制劑的問世，則很好的滿足了患者的這些需要，其具有如下優(yōu)勢： 快速起效 在對傳統(tǒng)DMARD無效的 RA中有效，可顯著改善患者的癥狀和體征、殘疾、生活質(zhì)量和影像學(xué)進展。 療效持久,激活的 滑膜細胞,激活的 Th1細胞,激活的 巨噬細胞 / DCs,激活的 軟骨細胞,TNF在RA發(fā)病中起重要作用,關(guān)節(jié)炎,骨和軟骨破壞,TNF,TNF,TNF,骨,激活的 破骨細胞,B細胞,TNF,TNF,軟骨,細胞因子TNF,Choy EHS, et al. N Engl J Med 2001;344:907-916.,TNF抑制劑的療效,減輕癥狀和體征 快速起效 療效持久 改善身體機能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HR

9、QOL） 抑制疾病進展,TNF抑制劑治療RA的全球共識,“對于經(jīng)某種有效的DMARD（一般指MTX）治療后，疾病仍呈活動性的RA患者，推薦使用TNF抑制劑。”,Furst DE et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(suppl II):ii2-ii7.,在對傳統(tǒng)DMARD療效不佳的RA患者中，TNF抑制劑具有顯著的療效,2,*P0.05.,依那西普使患者快速達到ACR20反應(yīng),最大MTX劑量,周,16,26,*,*,*,*,8,MTX,依那西普,60,40,20,0,80,0,反應(yīng)率 (%),Bathon JM et al. N Engl J Med. 2000;343:

10、1586-1593,*,5,10,15,20,25,1,0,*,*,*,*,*,*,*,*,阿達木單抗使患者快速達到ACR20反應(yīng)（ARMADA）,安慰劑+MTX,阿達木單抗 40 mg 兩周一次+MTX,反應(yīng)率 (%),周,Weinblatt ME et al. Arthritis Rheum. 2003;48:35-45.,*P0.05 ，與安慰劑組相比,英夫利西單抗顯著改善ACR反應(yīng)（ATTRACT）,*P0.001，與安慰劑相比。 P0.01，與安慰劑相比。,20,50*,5,27*,8,英夫利西單抗 3 mg/kg 8周一次+MTX,安慰劑+MTX,0,ACR20,ACR70,ACR

11、50,反應(yīng)率 (%),30周時的ACR20/50/70反應(yīng)率,Maini R et al. Lancet. 1999;354:1932-1939.,阿達木單抗顯著改善ACR反應(yīng)（DE019）,*p 0.001，與安慰劑相比,Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-1411.,24周時的ACR20/50/70反應(yīng)率,-0.24,-0.25,-0.60,-0.61,-0.56,-0.59,-0.8,-0.7,-0.6,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,自基線的均值變化,安慰劑+ MTX (n = 200),2

12、0 mg 每周一次 + MTX (n = 212),40 mg 兩周一次 + MTX(n = 207),24周,52周,低于-0.22的結(jié)果即意味著有臨床意義的改善,阿達木單抗,阿達木單抗顯著改善身體機能 （DE019）,各值與安慰劑組相比，均p 0.001,Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-1411.,24周和52周時的HAQ-DI均值變化,(n = 120),(n = 120),(n = 113),雙盲期,開放延伸期: 阿達木單抗 40 mg 兩周一次,(n=92),(n = 92),(n = 86),年,自基線的均值

13、變化,阿達木單抗持續(xù)5年抑制影像學(xué)進展（DE019）,Keystone EC, et al. EULAR, 2007, Barcelona. Abstract THU0168,*無影像學(xué)進展是指“TSS變化 0.5; 觀察數(shù)據(jù),安慰劑,阿達木單抗 40mg 兩周一次,治療5年期間，自基線的總Sharp評分均值變化,(n = 120),(n = 120),(n = 113),(n=92),(n = 86),年,雙盲期,開放延伸期: 阿達木單抗 40 mg 兩周一次,自基線的均值變化,5年時，阿達木單抗使58%的患者無影像學(xué)進展（DE019）,(n = 92),Keystone EC, et al

14、. EULAR, 2007, Barcelona. Abstract THU0168,*無影像學(xué)進展是指“TSS變化 0.5; 觀察數(shù)據(jù),阿達木單抗 40mg 兩周一次,安慰劑,治療5年期間，自基線的總Sharp評分均值變化,8年時，阿達木單抗使60%的患者達到臨床緩解（DE019）,周,N = 416 335 398 357 325 299 282 261 187,患者比例（%）,*“臨床緩解”被定義為“DAS282.6、腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)=0和疼痛關(guān)節(jié)計數(shù)=0”,治療8年期間的臨床緩解率,RA應(yīng)及早治療,RA病程早期即可發(fā)生骨侵蝕,病程發(fā)生骨侵蝕的患者比例（%） 參考文獻 3個月26Harris

15、on et al. Arthritis Rheum; 2000. 1年（9個月）62Proudman. Arthritis Rheum; 2000. 2年75van der Heijde. Br J Rheumatol; 1995. 2年（4個月）77Boers et al. Lancet; 1997. 2年（9個月）68Peltomaa et al. J Rheum; 2000.,*,*在病程2年時，73% 5% 的RA患者出現(xiàn)骨侵蝕,病程越長，療效越差,不同病程RA患者的ACR 20反應(yīng)率,反應(yīng)率 (%),病程（年）,0,10,20,30,40,50,60,1,12,25,510,10,對

16、RA臨床試驗納入的1435例患者進行meta分析。,Anderson et al. Arthritis Rheum 2000;43:229,p=0.001,病程越長，身體機能越難改善,Aletaha et al. Arthritis Rheum 2006;54:278492,即便在早期RA中，療效也與治療時機密切相關(guān),Nell et al. Rheumatology 2004;43:90614,DAS28,開始DMARD治療后的時間（月）,早期和極早期RA患者的疾病活動度評分（DAS）,基線,3,12,24,36,高疾病活動度,中等疾病活動度,低疾病活動度,*p=0.05,7,*,*,6,5,

17、4,3,2,1,*,早期RA患者在基線和隨訪期間的DAS,極早期RA患者在基線和隨訪期間的DAS,如不及早治療，將導(dǎo)致不利后果,增加疾病活動度 發(fā)生影像學(xué)進展 損害身體機能，從而喪失勞動能力,及早治療的益處,及早治療可降低5年后的殘疾,Wiles et al. Arthritis Rheum 2001;44:1033-42,開始DMARD/激素治療的時間,5年后， HAQ 1的優(yōu)勢比,6個月(n=60),6-12個月(n=47),12個月(n=76),5年后的殘疾程度,0.71,1.98,2.03,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,及早開始DMARD治療可延緩影像學(xué)進展,*與

18、治療延誤組相比，p0.05,隨訪期間的中位（SD）Sharp評分,0,2,4,6,8,10,12,14,0,6,12,18,24,時間（月）,治療延遲（至開始DMARD治療的中位時間=123天，n=109）,及早治療（至開始DMARD治療的中位時間=15天，n=97）,Sharp評分,*,Lard et al. Am J Med 2001;111:44651,及早開始DMARD治療可延緩影像學(xué)進展：一項meta分析結(jié)果,van der Heijde,Buckland-Wright,Finckh et al. Arthritis Rheum 2006;55:86172,Egsmose,Lande

19、w,Maillefert,Verstappen,Luukkainen,Bukhari,Mttnen,Nell,Marchesoni,Sanmarti,合并,降低率（%）,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0,0.2,0.4,標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差,-30,-50,-10,+10,+30,+60,研究,及早開始DMARD治療,延遲開始DMARD治療,及早使用生物DMARD，可獲得更佳的臨床療效（SWEFOT）,*,*p0.01; ITT (non-responder imputation),van Vollenhoven et al. EULAR 2008,生物DMARD,EULAR 良好反

20、應(yīng),患者（%）,*p 0.03; *p 0.001. 在ITT人群中，NRI終點的分析結(jié)果，并采用LOCF對不良事件進行分析。,及早使用英夫利西單抗，可顯著改善ACR反應(yīng)（ASPIRE）,St. Clair EW et al. Arthritis Rheum. 2004;50:34323443.,54周時的ACR20/50/70反應(yīng)率,及早使用依那西普，可使更高比例的患者達到緩解和低疾病活動（COMET）,Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375382.,P0.0001，與MTX組相比,52周時，達到緩解和低疾病活動的患者比例,p 0.001，阿達木單抗 + M

21、TX 組與MTX 單藥組和阿達木單抗單藥組相比*p 0.001，阿達木單抗單藥組與MTX單藥組相比,1.9,5.5,10.4,1.3,0.8,3.0,2.1,5.7,3.5,0,2,4,6,8,10,12,0,26,52,78,104,*,*,*,自基線的均值變化,周,及早使用阿達木單抗，可顯著延緩影像學(xué)進展（PREMIER）,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.,治療2年期間，自基線的總Sharp評分均值變化,*p0.01， 阿達木單抗 + MTX組與阿達木單抗單藥組和MTX單藥組相比 p0.01，阿達木單抗單藥組與MTX單藥

22、組相比,*,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.,及早使用阿達木單抗，可使更高比例的患者無影像學(xué)進展*（PREMIER）,*無影像學(xué)進展是指“TSS變化 0.5“,52周和104周時，無影像學(xué)進展的患者比例,*p 0.001，阿達木單抗+MTX組與MTX單藥組和阿達木單抗單藥組相比。,及早使用阿達木單抗，可使更高比例的患者達到臨床緩解*（PREMIER）,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.,*“臨床緩解”被定義為“DAS282.6”,及早使用阿達木單抗，可使身體機能恢復(fù)到正常人