1、第三章 基 因 突 變,第一節(jié) 基因突變的一般特性 第二節(jié) 基因突變的誘發(fā)因素 第三節(jié) 基因突變的分子機(jī)制 第四節(jié) DNA損傷的修復(fù),第一節(jié) 基因突變的一般特性,一、多向性 二、重復(fù)性 三、隨機(jī)性 四、稀有性 五、可逆性 六、有害性,一、 多向性,任何基因座（locus）上的基因，都有可能獨(dú)立地發(fā)生多次不同的突變而形成其新的等位基因，這就是基因突變的多向性。譬如，在不同條件下，位于染色體某一基因座上的基因A可突變?yōu)槠涞任换騛1；也可以突變?yōu)閍2或者a3、a4an等等其他等位基因形式，從而形成所謂的復(fù)等位基因（multiple alleles）。 例如ABO血型的形成。,二、 重復(fù)性,基因突變

2、的重復(fù)性是指：已經(jīng)發(fā)生突變的基因，在一定的條件下，還可能再次獨(dú)立地發(fā)生突變而形成其另外一種新的等位基因形式。亦即，對(duì)于任何一個(gè)基因位點(diǎn)來說，其突變并非僅囿于某一次或某幾次的發(fā)生，而是會(huì)以一定的頻率反復(fù)發(fā)生。,三、 隨機(jī)性,基因突變不僅是生物界普遍存在的一種遺傳事件，而且，對(duì)于任何一種生物，任何一個(gè)個(gè)體，任何一個(gè)細(xì)胞乃至任何一個(gè)基因來說，突變的發(fā)生也都是隨機(jī)的。只是不同的物種、不同的個(gè)體、不同的細(xì)胞或者基因，其各自發(fā)生基因突變的頻率可能并不完全相同而已?；虻耐蛔冾l率簡(jiǎn)稱突變率（mutation rate）是基因的一種等位形式在某一世代突變成其另外等位形式的概率。,四、 稀有性,盡管基因突變是生

3、物界普遍存在的一種遺傳事件，但卻也是一種非頻發(fā)的稀有事件。在自然狀況下，各種生物的突變率都是很低的。據(jù)測(cè)算，一般高等生物基因的突變率大約平均為：10-810-5生殖細(xì)胞位點(diǎn)代；人類基因的突變率也大約僅僅為：10-610-4生殖細(xì)胞位點(diǎn)代。,五、 可逆性,基因的突變是可逆的。任何一種野生型基因，都能夠通過突變而形成其等位的突變型基因；反過來，突變型基因，也可以突變?yōu)槠湎鄳?yīng)的野生型基因。前者，被稱作正向突變（forward mutation），后者謂之曰回復(fù)突變（reverse mutation）。一般情況下，正向突變率總是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于回復(fù)突變率。,六、 有害性,基因一旦發(fā)生突變，通常都會(huì)對(duì)生物的生存

4、帶來消極或不利的影響，即有害性。生殖細(xì)胞或受精卵中基因的突變是絕大多數(shù)人類遺傳病發(fā)生的根本原因；體細(xì)胞突變則常常是腫瘤發(fā)生的病理遺傳學(xué)基礎(chǔ)。但是，基因突變的有害性往往只是相對(duì)的，有條件的；也并非所有的基因突變都會(huì)對(duì)生物的生存及其種群繁衍帶來不利或者有害的影響。事實(shí)上，有些突變，往往只引起非功能性DNA序列組成的改變，卻并不造成核酸和蛋白質(zhì)正常功能的損害。,第二節(jié) 基因突變的誘發(fā)因素,幾個(gè)有關(guān)基因突變的概念,1 、突變 ( mutution ),（1 ） 染色體畸變( chromosome aberration )，即染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變； （ 2 ） 基因突變 ( gene mutation

5、 )。,突變是指遺傳物質(zhì)發(fā)生可以遺傳的變異。廣義的突變可以分為兩類：,狹義的突變，僅指一般的基因突變。 基因突變是指基因的核苷酸順序、種類和數(shù)目發(fā)生改變，僅僅涉及DNA 分子中的單個(gè)堿基改變者稱為點(diǎn)突變( point mutation );涉及多個(gè)堿基的還有缺失，重復(fù)和插入。,突變?nèi)绻l(fā)生在體細(xì)胞中，稱為體細(xì)胞突變( somatic mutation )，突變的細(xì)胞只能在體細(xì)胞中傳遞，因此，體細(xì)胞突變不能傳給下一代。,2. 體細(xì)胞突變和生殖細(xì)胞突變,突變?nèi)绻l(fā)生在生殖細(xì)胞的形成過程中，就形成生殖細(xì)胞突變( germ cell mutation )。當(dāng)突變的細(xì)胞形成合子的時(shí)候，這種突變就可以來傳

6、遞給下一代。在這種突變中，如果突變的基因是隱性的，則其效應(yīng)可以在后代中被正常的等為基因掩蓋；而突變基因是顯性的情況則剛好相反。,突變發(fā)生在減數(shù)分裂的不同時(shí)期，例如精原（卵原）母細(xì)胞、初級(jí)性母細(xì)胞、或者次級(jí)性母細(xì)胞，其產(chǎn)生突變的生殖細(xì)胞的數(shù)目是不同的。 生殖細(xì)胞突變的頻率比體細(xì)胞突變的頻率高，主要是因?yàn)樯臣?xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)對(duì)外界具有較高的敏感性。,誘發(fā)突變 ( induced mutation ) 是指由于人為的物理因素、和化學(xué)因素導(dǎo)致的突變，導(dǎo)致突變的因素稱為誘變劑 ( mutagen )。 自發(fā)突變 ( spontaneous mutation ) 是指由于自然界中誘變劑的作用，或者由于偶然

7、的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)時(shí)的堿基錯(cuò)配所產(chǎn)生的突變稱為自發(fā)突變。,3 . 誘發(fā)突變和自發(fā)突變,突變熱點(diǎn) ( hot spots of mutation ) 是指 DNA 分子的某些部位的突變頻率大大高于平均數(shù)，這些部位稱為突變熱點(diǎn)。雖然理論上來說，DNA 分子的每一個(gè)堿基都可以發(fā)生突變，但是實(shí)際上并非如此，因?yàn)橛型蛔儫狳c(diǎn)的存在，說明突變的部位并不是完全隨機(jī)分布的。,突 變 熱 點(diǎn),點(diǎn)突變的機(jī)理：形成突變熱點(diǎn)的機(jī)理仍然不明了，有的仍認(rèn)為是5-甲基胞嘧啶 ( MeC )的存在，MeC 脫氨氧化后生成T,引起 G-MeC-T 的轉(zhuǎn)換；段的連續(xù)重復(fù)順序處容易發(fā)生插入或缺失突變；有的與突變劑種類有關(guān)，如 DNA

8、 順序中某個(gè)堿基對(duì)圖北劑更敏感，有的則相反。,一、物理因素：紫外線和電離輻射,紫外線是能夠引起基因突變的重要誘變劑。在紫外線的照射下，細(xì)胞內(nèi)DNA的結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷，通常是DNA順序中相鄰的嘧啶類堿基結(jié)合成嘧啶二聚體，最常見的為胸腺嘧啶二聚體（TT）。,電離和電磁輻射的誘變作用是：一定強(qiáng)度或劑量的射線（如X-射線、-射線和快中子等）或電磁波輻射擊中遺傳物質(zhì)，其被吸收的能量，引發(fā)遺傳物質(zhì)內(nèi)部的輻射化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致染色體和DNA分子多核苷酸鏈的斷裂性損傷；斷裂的染色體或DNA序列片段發(fā)生重排，則會(huì)進(jìn)而造成染色體結(jié)構(gòu)的畸變。,二、化學(xué)因素,1、羥胺類 羥胺（hydroxylamine，HA）是一種還原性化

9、合物。其作用于遺傳物質(zhì)，可引起DNA分子中胞嘧啶（C）發(fā)生化學(xué)組分的改變，并因此不能與其互補(bǔ)堿基鳥嘌呤（G）正常配對(duì)，轉(zhuǎn)而與腺嘌呤（A）配對(duì)結(jié)合。經(jīng)兩次復(fù)制后，原本的C-G堿基對(duì)即變換成突變的T-A堿基對(duì)。,2、亞硝酸類化合物 該類物質(zhì)可引起堿基的脫氨基作用而造成原有堿基分子結(jié)構(gòu)及化學(xué)性質(zhì)的改變。例如，A被脫氨基后即衍生為次黃嘌呤（H）；H將不能與胸腺嘧啶（T）正常配對(duì)，轉(zhuǎn)而形成了與C的互補(bǔ)結(jié)合。如此一來，經(jīng)過DNA復(fù)制之后，即由原來正常的T-A堿基對(duì)變成了突變的C-G堿基對(duì),3、 堿基類似物 一些堿基類似物可以摻入DNA分子中而取代某些正常堿基，引起突變的發(fā)生。如-溴尿嘧啶（5-BU）的化學(xué)

10、結(jié)構(gòu)與T極為相似，它既可以和A互補(bǔ)，也可以和G配對(duì)。一旦其取代T，并形成了與G的配對(duì)，那么，經(jīng)過DNA的一次復(fù)制，就會(huì)使原來的A-T堿基對(duì)變成突變的G-C堿基對(duì),4、芳香族化合物 吖啶及焦寧類等扁平分子構(gòu)型的芳香類族合物，能夠嵌入到DNA的核苷酸組成序列中，造成堿基的插入或丟失，導(dǎo)致插入或丟失點(diǎn)之后整個(gè)編碼順序的改變。,5、烷化劑類物質(zhì) 如甲醛、氯乙烯、氮芥等均具有高度的誘變活性。該類物質(zhì)能夠?qū)⑼榛鶊F(tuán)引入多核苷酸鏈上的任一位置，從而造成被烷基化的核苷酸發(fā)生配對(duì)錯(cuò)誤而導(dǎo)致突變的發(fā)生。如烷化鳥嘌呤可與T配對(duì)，形成G-CA-T的轉(zhuǎn)換,（一）病毒 大量的觀察研究表明，流感病毒、麻疹病毒和風(fēng)、皰疹等多

11、種DNA病毒，是常見的生物誘變因素。除此之外，一些RNA病毒也具有誘發(fā)基因突變的作用。對(duì)于前一類病毒的誘變作用機(jī)制，目前尚不十分清楚；而后者則很可能是通過其cDNA對(duì)宿主細(xì)胞DNA序列的插入引起突變發(fā)生的。 （二）細(xì)菌與真菌 細(xì)菌和真菌所產(chǎn)生的毒素或代謝產(chǎn)物往往具有強(qiáng)烈的誘變作用。例如，生活于花生、玉米等作物中的黃曲霉菌產(chǎn)生的黃曲霉素，就具有致突變作用，并被認(rèn)為是肝癌發(fā)生的重要誘發(fā)因素之一。,第三節(jié) 基因突變的種類與形成機(jī)制,靜態(tài)突變（static mutation）-是指生物各個(gè)世代中基因突變的發(fā)生，總是以相對(duì)穩(wěn)定的一定頻率發(fā)生，并且能夠使得這些突變隨著世代的繁衍、角鐵而得以傳遞。可以分為點(diǎn)

12、突變、移碼突變。 動(dòng)態(tài)突變（dynamic mutation）-由于基因編碼序列或側(cè)翼序列的三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增所引起的突變，這種三核苷酸重復(fù)次數(shù)可隨著世代交替的傳遞而呈現(xiàn)逐代遞增的累加突變效應(yīng)。,一個(gè)堿基被另外一個(gè)堿基取代造成的突變稱為堿基置換或者點(diǎn)突變。堿基置換突變包括轉(zhuǎn)換與顛換。 轉(zhuǎn)換 ( transition ) ：凡是一個(gè)嘌呤被另一個(gè)嘌呤所取代，或者一個(gè)嘧啶被另一個(gè)嘧啶所取代的置換稱為轉(zhuǎn)換。 顛換 ( transversion ) ：一個(gè)嘌呤被另一個(gè)嘧啶所取代，或者一個(gè)嘧啶被另一個(gè)嘌呤所取代的置換突變稱為顛換。,一、點(diǎn)突變-堿基置換突變,由此可以產(chǎn)生 4 種不同的轉(zhuǎn)換和 8 種不同的顛換

13、。但是自然界中的突變，轉(zhuǎn)換多于顛換。堿基突變會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸組成的改變而影響蛋白質(zhì)和酶的生物活性及其功能。,T,C,A,G,轉(zhuǎn)換,顛換,C A T T C A C C T G T A C C A G T A A G T G G A C A T G G T,C A T G C A C C T G T A C C A G T A C G T G G A C A T G G T,C A T C A C C T G T A C C A G G T A G T G G A C A T G G T C,C A T G T C A C C T G T A C C A G T A C A G T

14、G G A C A T G G T,GC,T=A,正常 顛換 缺失 插入,由于密碼子具有兼并性，因此，單個(gè)堿基置換后，使 mRNA 上改變后的密碼子與改變前的密碼子所編碼的氨基酸一樣，肽鏈中出現(xiàn)同一氨基酸。,（ 1 ）同義突變 ( same-sense or synonymous mutation ),DNA 中： GCG CCA,mRNA中： CGC CGU,轉(zhuǎn)錄,精氨酸,精氨酸,翻譯,錯(cuò)意突變是指DNA分子中核苷酸置換后改變了mRNA上的遺傳密碼，從而導(dǎo)致合成的多肽鏈中的一個(gè)氨基酸被另一個(gè)氨基酸所取代，這種突變稱為錯(cuò)意突變。此時(shí)在該氨基酸前后的氨基酸不改變,（ 2 ）錯(cuò)意突變 ( miss

15、-sense mutation ),UAU GCC AAA UUG AAA CCA 酪 丙 賴 亮 賴 脯 UAU GCC ACA UUG AAA CCA 酪 丙 蘇 亮 賴 脯,正常順序,突變后的順序,錯(cuò)義突變的結(jié)果是產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)和酶。但是也有由于錯(cuò)義突變而產(chǎn)生部分降低活性的異質(zhì)組分的酶，從而不完全抑制了催化反應(yīng)，這種基因稱為漏出基因 ( leaky gene ),漏出基因與中性突變,如果由于基因錯(cuò)義突變置換了酶活性中心的氨基酸，因此合成了沒有活性的酶蛋白，雖然不具有酶活性，但是有時(shí)還具有蛋白質(zhì)抗原性，其所產(chǎn)生的抗體可以與正常蛋白質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)。 有些錯(cuò)義突變不影響蛋白質(zhì)和酶的生物活性，

16、因而不表現(xiàn)出明顯的遺傳（表型）效應(yīng)，這種突變稱為中性突變( neutral mutation ),當(dāng)單個(gè)堿基置換導(dǎo)致出現(xiàn)終止密碼子（UAG、UAA、UGA）時(shí)，多肽鏈將提前終止合成，所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（或者酶）大都失去活性，或者喪失正常功能，此種突變稱為無義突變。,（ 3 ） 無義突變 (non-sense mutation),DNA 鏈： TTC ATA ( ATT ) GTG AUU mRNA 鏈： AAG UAU ( UAA ) CAC UAA 賴 酪 （終止） 組 終止 無義突變?nèi)绻l(fā)生在 3 末端處，它所產(chǎn)生的多肽鏈常帶有一定活性，表現(xiàn)為滲漏型，這類多肽多數(shù)具有野生型多肽鏈的抗原特有性。

17、,當(dāng)DNA分子中的一個(gè)終止密碼發(fā)生突變，成為編碼氨基酸的密碼子的時(shí)候，多肽鏈的合成將繼續(xù)進(jìn)行下去，肽鏈的延長(zhǎng)直至遇到下一個(gè)終止密碼子方才停止，因而形成了延長(zhǎng)的異常肽鏈，這種突變稱為終止密碼突變，也叫做 延長(zhǎng)突變 ( enlongation mutation )。,（ 4 ）終止密碼突變 ( termination codon mutation ),當(dāng)基因內(nèi)部不同位置的不同堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次突變的效應(yīng)抑制了另一次突變的遺傳效應(yīng)，這種突變稱為抑制基因突變。,（ 5 ）抑制基因突變 ( suppressor gene mutation ),例如，異常血紅蛋白 Hb Harlem 鏈 第 6

18、 位 第 73 位 谷氨酸 纈氨酸 天冬氨酸 天冬酰胺 如果單純的鏈第 6 位 谷氨酸 纈氨酸 ，則可以產(chǎn)生HbS 病，往往造成死亡。但是 和 Hb Harlem的臨床表現(xiàn)缺較輕，即 73 突變抑制了 6 突變的有害效應(yīng)。,二、移碼突變,移碼突變 ( frame-shift mutatin ) 是指DNA鏈上插入或者丟失一個(gè)或者兩個(gè)以上，甚至多個(gè)堿基（當(dāng)時(shí)不是三連體密碼子及其倍數(shù)），在讀碼時(shí)，由于原來的密碼子移位，導(dǎo)致插入或者丟失的堿基部位以后的編碼都發(fā)生改變，結(jié)果翻譯出的氨基酸的順序也發(fā)生相應(yīng)的改變。 移碼突變?cè)斐傻碾逆溠娱L(zhǎng)或者縮短，取決于移碼后終止密碼子推后或者提前出現(xiàn)。,C A T T

19、G G G A C A C C T G T A C C A G T A A C C C T G T G G A C A T G G T,C A T A T T C A C C T G T A C C A G T A T A A G T G G A C A T G G T,C A T T C A C C T G T A C C A G T A A G T G G A C A T G G T,(1) (2),正常 (1) 插入 2 對(duì) (2) 插入 4 對(duì),三、整碼突變,整碼突變 ( codon mutation ) 是指 DNA 鏈的密碼子之間插入或者丟失一個(gè)或者幾個(gè)密碼子，這合成的肽鏈堿增加或

20、者減少一個(gè)或者幾個(gè)氨基酸，但是插入或丟失部位前后的氨基酸順序不變。這種突變也稱為密碼子插入或丟失( codon insertion or codon deletion )。,四、染色體錯(cuò)誤配對(duì)和不等交換 ( mispaired synapsis and unequal crossing-over ),是指減數(shù)分裂期間，同源染色體的同源部分發(fā)生聯(lián)會(huì)和交換，如果聯(lián)會(huì)時(shí)配對(duì)不精確，就會(huì)發(fā)生不等交換，造成部分基因缺失和部分基因重復(fù)。這種突變常用來解釋短段多核苷酸的丟失和重復(fù)。,A B C D E F G H,A B C D E F G H,A B C B C D E F G H,A D E F G H

21、,A B C B C D E F G,A D E F G H,圖 312 錯(cuò)誤配對(duì)和不等交換,動(dòng)態(tài)突變又稱為不穩(wěn)定三核苷酸重復(fù)序列突變，其突變是由于基因組中脫氧三核苷酸串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)增加，拷貝數(shù)的增加隨著世代的傳遞而不斷擴(kuò)增。 比如：脆性X綜合征 （CGG)n,拷貝數(shù)在230以上，越長(zhǎng)癥狀越重。,（五） 動(dòng)態(tài)突變,脆性X綜合征（fragile X syndrome）是一個(gè)發(fā)現(xiàn)由于動(dòng)態(tài)突變導(dǎo)致的遺傳病,Fra X 在5端非編碼區(qū)有一段不穩(wěn)定的DNA序列，由（CGG）n 三核苷酸重復(fù)序列,正常人： n=6-50 前突變： n=60-200 無臨床表現(xiàn)，攜帶者 全突變： n=230以上 表現(xiàn)出癥狀,

22、脆性X綜合征,中重度智力低下、頭大、方額、長(zhǎng)臉、大耳朵、大睪丸。,此外還有： （CTG）n三核苷酸突變：強(qiáng)直性肌萎縮 （CAG）n 三核苷酸突變：Huntington舞蹈癥,（六）片段突變,片斷突變是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重復(fù)或重排。,缺失是由于在DNA復(fù)制或損傷的修復(fù)過程中，某一片斷沒有被正常復(fù)制或未能得到修復(fù)所致。其可能的機(jī)制是：帶有已合成DNA序列片段的DNA聚合酶從復(fù)制（或修復(fù)）模板鏈上滑脫，跨越過一段距離后又重新回到模板鏈上繼續(xù)進(jìn)行復(fù)制（或修復(fù)）合成。于是，造成了被跨越部位DNA堿基序列片段在新鏈中的缺如。,1、缺失,2、重復(fù),在DNA的復(fù)制過程中，如果帶有已合成新鏈片

23、段的DNA聚合酶從模板鏈上滑脫后，又重新返回到已被復(fù)制過的模板鏈堿基序列片斷部位再度進(jìn)行復(fù)制合成，其結(jié)果就會(huì)造成新鏈中相應(yīng)片段的重復(fù)。,3、重排,重排發(fā)生的根本分子機(jī)制是DNA分子的斷裂。即當(dāng)DNA分子發(fā)生兩處以上的斷裂后，所形成的斷裂片段兩端顛倒重接，或者不同的斷裂片段改變?cè)瓉淼慕Y(jié)構(gòu)順序重新連接，從而形成了重排的片斷突變形式。,（七）調(diào)控基因突變對(duì)結(jié)構(gòu)基因表達(dá)的影響,所有細(xì)胞都是全能核（ 攜帶全部遺產(chǎn)信息 ），但是不是全部基因都有活性，所以必定有一種抑制某些基因活性和啟動(dòng)另一些基因活性的機(jī)制。,對(duì)于基因的調(diào)控機(jī)制，1961年 Jacob 和 Monod 對(duì)大腸桿菌得研究題提出了乳糖操縱子假說

24、，認(rèn)為基因的作用單位是操縱子（operon）它由一個(gè)操縱基因和相鄰的結(jié)構(gòu)基因構(gòu)成，他們按照一定的線性順序排列，并產(chǎn)生一系列相關(guān)酶。,R P O Z Y A,Repressor,RNA Polymerase,R ： Regulation Gene Z ： 分別為半乳糖苷酶 P ： Promotor Y ： 半乳糖苷透性酶 O ：Operator A ：半乳糖苷乙酰轉(zhuǎn) 移酶,乳糖操縱子模型,R P O Z Y A,RNA Polymerase,Transcription,Inducer : Glactose,Repressor,mRNA,Translation,順式作用：在同一條 DNA 鏈上某一

25、序列對(duì)啟動(dòng)子的活性的影響，稱為順式作用，即 DNA 片斷對(duì)基因影響。這一序列 ( DNA ) 稱為順式作用元件。 反式作用：蛋白質(zhì)對(duì)啟動(dòng)子活性的影響作用稱為反式作用，即蛋白質(zhì)因子對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。,蛋白質(zhì)合成的量的上升或者下降，酶活性的上升或者下降，但是他們的結(jié)構(gòu)基因了沒有什么改變，這是因?yàn)檎{(diào)控基因發(fā)生改變所致。例如： 1 、 腺苷脫安酶 ( Adenosine deaminase, ADA ) 遺傳性酶活性過高，大致相當(dāng)于正常得 45 - 70 倍，可以了引起溶血，但是該酶的結(jié)構(gòu)并沒有什么改變，而轉(zhuǎn)錄的 mRNA大大地增高。所以認(rèn)為是調(diào)控基因突變的結(jié)果。,2 、Crigler-Najjar

26、Syndrome III 該疾病主要表現(xiàn)為先天性黃疸，原因是肝葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏，血中膽紅素增高。如果用苯巴比妥可以誘導(dǎo)此酶活性升高，黃疸消失。這說明酶的結(jié)構(gòu)基因沒有發(fā)生改變。所以認(rèn)為是基因的調(diào)節(jié)失控所致。,如果調(diào)節(jié)基因突變失去活性，操縱基因不再被控制，結(jié)果蛋白質(zhì)合成就會(huì)增加。在雜合子中，由于同源染色體上的正常調(diào)節(jié)基因所產(chǎn)生的阻遏物足以抑制兩條染色體上的蛋白質(zhì)合成，所以只有在純合子的時(shí)候這種突變作用才得以表現(xiàn)。,另一種情況是，由于調(diào)節(jié)基因發(fā)生突變，合成了異常的阻遏物，它不能被誘導(dǎo)物所滅活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少。由于阻遏物是可以擴(kuò)散的，它將有可能在同源染色體上起作用，因此雜合子就表現(xiàn)出來。,因此

27、，盡管我們一般認(rèn)為遺傳性代謝缺陷是由于結(jié)構(gòu)基因突變?cè)斐傻?，但是也?yīng)該考慮到調(diào)控基因的突變也可以導(dǎo)致相應(yīng)的表型。,（四）基因突變的后果,1 、 變異后果輕微，對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生可察覺的效應(yīng)。從進(jìn)化的角度來看，這種突變稱為中性突變。例如酶的各種的多態(tài)性。 2、 產(chǎn)生遺傳易感性 ( genetic susceptibility )。,3 、 造成正常人體生物化學(xué)組成的遺傳學(xué)差異。這種差異一般對(duì)人體沒有影響。例如血清蛋白的類型、ABO 血型，HLA 的不同類型和各種同工酶型。但是在某種情況下也會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的后果，例如不同血型間輸血、不同 HLA 型將的同種移植產(chǎn)生排斥反應(yīng)等等。,4 、 可能給個(gè)體的生育能力和

28、生存帶來一定的好處。例如，HbS 這個(gè)突變基因就是如此。 HbA HbA 正常個(gè)體 ； HbS HbS 致死； HbA HbS 比正常個(gè)體更能抗瘧疾 。,5、引起遺傳性疾病，導(dǎo)致個(gè)體生育能力降低和壽命縮短。這包括基因突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)異常的分子病。據(jù)估計(jì)人類有 50000 個(gè)基因，正常人的基因座位處于雜合子狀態(tài)的可占 18 %，一個(gè)健康人至少帶有 5 6 個(gè)處于雜合狀態(tài)的有害突變基因，這些突變基因再純合狀態(tài)是可以產(chǎn)生有害的后果。 6 、 致死突變。導(dǎo)致死胎、自然流產(chǎn)或者出生后夭折等。,第四節(jié) DNA損傷與修復(fù),包括人類在內(nèi)的真核細(xì)胞高等生物有機(jī)體，是自然界生命運(yùn)動(dòng)最高級(jí)的存在和表現(xiàn)形式。其不僅具

29、有極為復(fù)雜的自我結(jié)構(gòu)組成和臻于完善的功能活動(dòng)體系，而且，在與其生存環(huán)境不斷地相互作用的漫長(zhǎng)自然演化歷史進(jìn)程中，還建立和形成了應(yīng)對(duì)各種外界環(huán)境因素的影響與損害，維持其功能結(jié)構(gòu)體系相對(duì)獨(dú)立、穩(wěn)定，并使之得以世代延續(xù)的自我保護(hù)和調(diào)節(jié)機(jī)制。廣泛地存在于真核細(xì)胞生物體內(nèi)的遺傳物質(zhì)損傷修復(fù)系統(tǒng)，正是這種自我保護(hù)功能機(jī)制的具體體現(xiàn)形式之一。,一、紫外線引起的DNA損傷修復(fù),紫外線照射造成的DNA損傷，最常見的就是在DNA同一條多核苷酸鏈上相鄰的兩個(gè)胸腺嘧啶核苷酸之間出現(xiàn)異常的共價(jià)連接，形成胸腺嘧啶二聚體（TT），從而嚴(yán)重影響DNA的自我復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄。對(duì)此，不同生物，一般可通過以下幾種途徑予以修復(fù)。,（一

30、）光復(fù)活修復(fù), 示完整的DNA序列區(qū)段，半箭頭表示互補(bǔ)鏈之極性； 顯示UV照射后，形成TT，DNA空間構(gòu)型改變； 光復(fù)合酶特異性識(shí)別、結(jié)合損傷部位，形成酶DNA復(fù)合體； 復(fù)合體吸收可見光能量，二聚體解聚； 酶釋放，修復(fù)完成，DNA恢復(fù)正常構(gòu)型。,圖3-10 光復(fù)活修復(fù)過程的示意圖,（二）切除修復(fù),切除修復(fù)（excision repair）也稱為暗修復(fù)（dark repair）。因?yàn)橄鄬?duì)于光修復(fù)而言，其修復(fù)過程中無需光能的作用。, 示損傷后含有嘧啶二聚體的DNA分子片斷； 核酸內(nèi)切酶在嘧啶二聚體3端一側(cè)特定部位切割； 在DNA聚合酶催化下，以互補(bǔ)的正常鏈為模板，合成一段相應(yīng)的單鏈堿基序列片段； 核酸內(nèi)切酶在損傷部位5端特異性切割，去除含有嘧啶二聚體