1、第七章 群體遺傳學,第一節(jié) 群體中的遺傳平衡 第二節(jié) 影響群體遺傳平衡的因素 第三節(jié) 遺傳負荷,群體 ( population ) 指生活在同一地區(qū)并能夠相互交配，產生可育后代的一群個體。 群體中最大的通常稱為 種族 ( races )，人類有三個主要的種族：高加索人、黑人、亞細亞人。這些人種中又有許多遺傳上的不同亞群。種與種之間、種與亞群之間的主要差異的遺傳基礎是突變。,群體遺傳學 ( population genetic ) 是研究群體的遺傳變化規(guī)律的科學，即研究群體種的基因分布、基因頻率和基因型頻率的維持和變化規(guī)律的科學。 遺傳流行病學 ( genetic epidemiology )

2、研究遺傳病的發(fā)病頻率、遺傳方式及其基因頻率和變化規(guī)律，從而了解遺傳病在群體中的發(fā)生和散布的規(guī)律，為預防、監(jiān)測、治療遺傳病提供重要的信息和措施。,基因庫 ( gene pool ) 一個群體中的全部遺傳信息的總和，稱為基因庫。一個個體的基因只是基因庫的非常小的一部分。,第一節(jié) 群體中的遺傳平衡,基因頻率 ( gene frequency ) 指群體中某一基因的數量。 基因頻率也就是等位基因的頻率。 基因型頻率 ( genotype frequency ) 指群體中某一基因型的數量。 （ 基因頻率和基因型頻率都是用相對數來表示的）,一、基因頻率和基因型頻率,基因型 AA Aa aa,基因型頻率 D

3、 H R,D + H + R = 1,在一個747人的群體中，M血型的人占32.2%；N型血的人占17.3%；MN型血的人占51.5%。 設M基因的頻率為p；N基因的頻率為q，則有：,p =（7470.3122 7470.515） /（7472）= 0.57 q =（7470.1732 7470.515）/ （7472）= 0.43,基 因 型 MM MN NN 基因型頻率 D=0.312 H=0.515 R=0.173,某一群體的MN血型的相對基因頻型率,基因 M 的頻率為： (2392707) (14912) = 0.5254 基因 N 的頻率為：(3202707) (14912) = 0

4、.4746 設 M 的頻率為 p ；N 的頻率為 q ，則 p q = 1 展開二項式： ( pq ) 2 = 1 得到 ： p2 2pq q2 = 1,M / M M / N N / N,遺傳平衡定律又稱為 Hardy-Weinberg Law 該定律是 Hardy 和 Weinberg 1908 年分別用數學的方法探討群體中基因頻率的變化，得到的一致結論：在一定的條件下理想群體群體中的基因頻率和基因型頻率在一代一代的繁殖中保持不變。 如果一個群體達到了這個狀態(tài)，這個群體就達到了遺傳平衡。,二、遺傳平衡定律 genetic balance law,100人口的群體，考慮一對等位基因A，a。

5、AA 60萬人； Aa 20萬人； aa 20萬人 0.6 0.2 0.2,基因型頻率,基因頻率,表 7-1 精卵結合后代基因及其頻率,當一個群體達到遺傳平衡后，一對等位基因德中基因型的比例符合公式： p2 2pq q2 = 1； p q = 1； ( p q ) 2 = 1 AA A a a a A a 否則，這個群體就不是平衡群體，這樣不平衡的群體，伴隨著隨即交配，將會很快達到平衡狀態(tài)。,在遺傳平衡狀態(tài)下： D=p2 H=2pq R=q2,（1） 群體非常大，不會由于任何基因型的傳遞而產生基因頻率的隨意、或者太大的波動。 （2） 群體中個體是隨即交配，而不是有選擇地交配。 （3） 沒有自然

6、選擇，所有的基因型都具有同等生存能力。 （4） 沒有突變發(fā)生。 （5） 沒有個體的大規(guī)模遷移。,遺傳平衡的條件 理想群體,三、 遺傳平衡定律的應用,（一） 遺傳平衡定律的判定,判定的方法：一個群體中的基因頻率與基因型頻率如果代代保持不變，就是一個遺傳平衡的群體,具體方法： 只有求出一個群體中的基因頻率，計算出下虛擬一代的基因型頻率，并和該群體的基因頻率進行比較，如果二者一致，就是一個遺傳平衡的群體，否則就不是遺傳平衡的群體。,例如：在一個群體中，AA的頻率為0.36；Aa的頻率為0.48；aa的頻率為0.16。該群體是否平衡？ 基因頻率： p=D+H/2=0.36+0.48/2=0.6 q=R

7、+H/2=0.16+0.48/2=0.4 AA的頻率p2 = 0.62 = 0.36 Aa的頻率2pq=2 0. 6 0.4 = 0.48 aa的頻率q2=0.42=0.16,有人隨機檢測了4080名漢族大學生的苯硫脲（PTC）嘗味能力，結果如下： TT： 1180 人 Tt： 2053 人 tt： 847 人,基因型頻： TT的頻率： D=1180/4080 =0.289 Tt 的頻率 ： H=2053/4080=0.503 tt的頻率 ： R=847/4080=0.208,基因 T 的頻率： p=D+H/2=0.289+0.503/2=0.54 基因 t 的頻率： q=R+ H/2 =0.

8、208 +0.503/2=0.46,表7-2 PTC嘗味的X2檢驗,基因 T 的頻率： p=D+H/2=0.289+0.503/2=0.54 基因 t 的頻率： q=R+ H/2 =0.208 +0.503/2=0.46,X2=（oe）2/e ,由于人類群體中的大多數遺傳性狀都處于平衡態(tài)，據此可以推算出基因的頻率。,（二） 基因頻率的計算,白化病的發(fā)病率是 1 / 20000，即純合子的頻率為 0.00005。 a a = q2 = 1 20000； q = 0.007； p = 1 q =0.993 顯性純合體AA頻率為 p2 =0.9932 = 0.986 雜合子的頻率為 ： 2p q =

9、2 p q =2 0.007 0.993 0.014（1/70）,1、常染色體隱性基因頻率的計算,并指在一個群體中為雜合子（ A a ）發(fā)病。 設雜合子的頻率（發(fā)病率）為 H ，則有 H = 2 p q 由于 q 1， 所以 H = 2 p, p = H 2 。因此，只要知道雜合子的頻率發(fā)病率就可以求出顯性基因A的頻率。,2、常染色體顯性基因頻率的推算,假如并指的發(fā)病率為 1/2000， 雜合子的頻率( H )為 1/2000；即 H = 1/2000，則 P = H/2 = 1/2000/2= 1/4000， 也就是說致病基因的頻率為 1/4000。,假如丹麥某地區(qū)軟骨發(fā)育不全性侏儒發(fā)病率為

10、 1/10000，求基因頻率。 雜合子的頻率( H )為 1/10000；即 H = 1/1000，則 P = H/2 = 1/ 2 1/10000 = 0.00005， 也就是說致病基因的頻率為 0.00005 正?；騛的頻率q=1-p=1-0.00005=0.99995,由于女性是純合子，其基因頻率和基因型頻率與常染色體相似；而男性是半合子，其基因頻率、基因型頻率與表型頻率相同 男性中的發(fā)病率就是基因頻率。,3、X 連鎖遺傳基因頻率的推算,紅綠色盲基因型及基因頻率,（1）男性中的表型等于男性中的基因頻率 （2）女性純合體地頻率等于男性中相應表型頻率的平方。 （3）在發(fā)病率較低的XD病中男

11、性患者與女性患者的比例為：p/(p2+2pq)=1/(p+2q)，由于p很小，q接近于1，所以1/(p+2q)=1/2，即女性患者是男性患者的2倍 （4）在發(fā)病率較低的XR病中女性攜帶者（2pq=2q）是男性患者的2倍，男性患者與女性患者的比例為q/q2=1/q,4、復等位基因的遺傳平衡和基因頻率,ABO血型的基因位于9q34 IA 、IB 、 i p q r p + q + r = 1 p2+2pr+q2+2qr+2pq+r2=1,表7-5 ABO血型各種表型、基因型及其頻率,根據遺傳平衡公式，則有：,基因 i 的頻率,基因 IA 的頻率,基因 IB 的頻率,第二節(jié) 影響群體遺傳平衡的因素一

12、、 突變及突變間的平衡,表 7-6 幾種遺傳病的突變率（10-6/代）,A a,突變率 ( mutation rate ) 每代中每百萬個基因中發(fā)生突變的數目，即： n 10-6基因代 。,正向突變 ( forward mutation ),反向突變 ( reverse mutation ),u A a p v q,每代中有： p u 或者 ( 1 q ) u 的 A a q v 的 a A 若 ( 1 q ) u q v 則 a 的 頻率 若 ( 1 q ) u q v 則 A 的頻率,在一個群體中，若 ( 1 q ) u = q v,u q u =q v u = q v + q u = q

13、 ( u + v ) q = u / ( u + v ),同理可以得到： p = v / ( u + v ) 或者將 p = 1q 代入 q = u / ( u + v),在上述情況下基因頻率完全由突變率 u 和 v 來決定。 突變有時導致一個基因功能的喪失或改變，大多數可以檢測的突變是有害的，因此，有突變就會面臨選擇。中性突變對個體無害也無益，選擇不明顯。 例如我國漢族人群中對苯硫脲（PTC ）味盲( t t ) 的基因頻率為9%，味盲基因 t 的頻率為 0.30，這里 u = 0.9 10-6 / 代；v = 2.1 10-6 / 代。 q = u / ( u + v ) = 0.9 /

14、( 0.9 + 2.1 ) = 0.3 因此，該基因可以看作來源于中性突變。,二、選擇及選擇與突變間的平衡,選擇( selection ) 指自然選擇。選擇對遺傳平衡的作用是增加或者減少個體的適合度。 適合度 ( fitness ) 是指個體在一定環(huán)境條件下，能夠生存并傳遞基因給下一代的能力。是生存和生育聯(lián)合效應的最后結果，用相同環(huán)境條件下，不同個體的相對生育率來衡量。,（一）選擇,軟骨發(fā)育不全得適合度： 108 患者的子女數： 27； 457 正常人的子女數：582； 如果以正常人的生生育率為1，該病患者的相對生育率，即適合度為：f = ( 27 108 ) ( 582 457 ) = 0.

15、2 這表明在軟骨發(fā)育不全癥的患者中適合度降低了。,選擇系數 ( selection coefficient or pressure ；s ) 指由于選擇作用降低了的適合度，選擇系數與適合度的關系是，二者之和等于 1，即 s f = 1,在一定條件下一個群體的突變率可以明顯地增高，形成 突變壓力 ( mutation pressure )，使某個基因頻率增高。 另一方面，受某種環(huán)境條件的影響，某些突變型受選擇作用，使突變基因頻率降低，即 選擇壓力。 因此，一個群體保持遺傳平衡，就是突變壓力和選擇壓力之間的平衡，這樣使群體的遺傳結構趨于穩(wěn)定，達到平衡狀態(tài)。,（二） 選擇與突變間的平衡,在一個遺傳平

16、衡的群體中，選擇對顯性基因的作用較為明顯，因為凡是有顯性基因的個體（AA、A a）都受到選擇的作用，當選擇對顯性基因不利時，純合子與雜合子都將被淘汰，這樣 A 基因最終會從人群眾中消失，如果要達到遺傳平衡，就要依靠突變（ a A ）來補償被淘汰的基因。,1. 選擇對顯性基因的作用,由于 p=D+H/2 所以 p=S（ D+H/2 ） =S（p2+1/22pq） =S（ p2 + pq） = Sp（ p + q） = Sp,設：雜合子的頻率為 H ； 則 H = 2 p q ， 由于 q 1 ， H = 2 p， p = H 2 所以 p = s H 2 也就是說每一代中基因頻率因為選擇作用而降

17、低 s H 2 ，而在一個平衡的群體中被淘汰的必然有突變的基因來予以補償。,p = s H 2 當 S = 1 時, p = p，患者適合度為0。其基因不能傳給后代。 經過一代后，顯性基因叢群體中消失； 當0S1時，選擇可使有害基因A的頻率逐漸降低。,例如：軟骨發(fā)育不全在丹麥哥本哈根醫(yī)院中出生的94075 名兒童中，有10 名患病。發(fā)病率為：10 94075 = 0.001063 。該病的 適合度 f = 0.2 ，選擇系數為 S = 1 0.2 = 0.8 代入公式得到： v = S H 2 = 0.8 0.001063 2 = 42.5 10-6,在一個遺傳平衡群體中：V= S H 2,如

18、果只有隱性純合體 ( a a ) 時才發(fā)病而面臨著選擇，由于隱性基因大多都以雜合子狀態(tài)在群體中維持很多世代。因此，選擇作用對隱性基因頻率的降低速度很慢。如果選擇對其不利時，最終也將從人群眾消失。但事實是隱性基因頻率在人群中基本保持恒定，這是因為被淘汰的基因由于突變而得到了補償。選擇系數為 s , 每一代中基因頻率的減少： s q2 ，故 u = s q2,例如：PKU 我國發(fā)病率：1 16500 ( q2 ) f = 0.15 s = 1 0.15 = 0.85 u = s q2 = 0.85 1 16500 = 51 10-6,2 . 選擇對隱性基因的作用,由于男性是半合子，X 連鎖隱性基因

19、只要是致病基因便可以表達而面臨著選擇。致病基因頻率也就是男性中的發(fā)病率。而女性攜帶者的頻率近于致病基因的頻率的 2 倍，但是攜帶者表型正常，不受選擇的影響。因此，從整個群體來看，男性致病基因的頻率只占全部致病基因的 1 / 3 ，選擇系數是：s ，每代被淘汰的基因是：1 / 3 S q ，而被淘汰的部分由突變來補償。故： u = 1 / 3 S q 。,甲型血友病男性發(fā)病率：0.00008， f = 0.29 ， S =0.71， u = 1 / 3 S q = 1 / 3 0.71 .00008 = 19 10-6,3 . 選擇對 X 連鎖基因的作用,對 X 連鎖隱性遺傳病而言 XhY，只有

20、男性患者才面臨著選擇，若該基因是致死的。其基因頻率完全由突變率來維持。 若 f 1；S 0 。這樣也要經過3代才可能是基因頻率增加突變率的三倍.,在選擇壓力放松的情況下，發(fā)病率會有所上升，但是其速度是非常緩慢的?，F今分子生物學的迅速發(fā)展、先進醫(yī)療技術的不斷涌現，其中基因治療也展示了美好的前景，加之產前診斷技術的日益先進，人們有理由不必為選擇壓力的放松而增加遺傳病的發(fā)病率而憂慮！,4、選擇對 X 連鎖隱性基因的作用遺傳病而言： XhY,選擇壓力的變化有兩個方面： 選擇壓力的增強 ：適合度 選擇壓力的降低 ：適合度 ,（三）選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響,選擇壓力越大，選擇系數越高，引起基因頻率變

21、化越快。 常染色體顯性基因 ： A a 的 f = 0， S = 1 。則群體中的致病基因頻率在一代中即可以降到 0 ，下一代致病基因的頻率靠突變率來維持。,常染色體隱性基因 ： a a 的 f = 0 ，S = 1。 則群體中的基因只存在于雜合體中。 AA A a a a p2 2pq q2,1 . 選擇壓力的增強,兩個雜合子婚配后所生子代中，純合隱性的概率 ：,雜合子在群體中的概率為 ：,則子一代純合隱性、隱性基因的頻率分別為 ：,將 代入 得到：,經過若干代后：,按照上式我們可以計算出隱性致病基因頻率降低所需要的代數，例如 ： 白化病 a 基因的頻率 q = 0.01 ，a a 的 f

22、= 0，S = 1，需要經過多少代才能時期基因頻率降低為 0.005 呢？ 這里 q =0.01 ，q n = 0.005 ，求 n = ？,（代）,假如沒有突變的話，致病基因的頻率越低，淘汰的速度越慢。即減少一半所需要的世代數越多。,由于選擇壓力的降低使致病基因的頻率的增高，而導致遺傳病發(fā)病率的增高。隨著醫(yī)學的發(fā)展和診治技術的進步，將有許多遺傳病可以治療，或者延長患者壽命，他們可以活到生育年齡，并結婚生育，這樣是否會增加群體中的遺傳病發(fā)病率呢？,2 . 選擇壓力的放松,對于顯性遺傳病而言 A a ： f 0 ；s 1 時 ，其發(fā)病率完全由突變率來維持。 為什么？ f 1；s 0 時，經過一代

23、后發(fā)病率將增加，而在以后的各代中將以同樣的速度增加即每代增加 a A 的突變量。,對隱性遺傳病而言 a a : f 0 ；s 1 時，其致病基因的下降是十分緩慢的。 f 1；s 0 時選擇壓力完全放松，其基因頻率上升也是十分將緩慢的。例如 PKU 的發(fā)病率為1/10000，基因頻率為 0.01，突變率為 50 10-6 / 代 ，該病可以用含苯丙氨酸的食物來治療。假定治療后和正常人的生育率相同，即在選擇壓力完全放松后，致病基因增加一倍的時間是： 0.01 5010-6 n = 0.02，解得 n = 200 ( 代 )。,三、 隨機遺傳漂變,遺傳漂變 ( genetic drift ) 由于某

24、種機會，某一等位基因在群體中，尤其是在小群體中，出現世代傳遞的波動現象，稱為遺傳漂變，也稱為隨機遺傳漂變。( random genetic drift )。 這種波動變化導致某些等位基因的消失，另一些等位基因的頻率固定，從而改變了群體的遺傳結構。在大的群體中，不同基因型的群體所生的子女基因型的波動，對基因頻率不會有明顯的影響。而在一個小的群體中就不是這樣。,假設一個小島上去了一對男女，也假設他們都是雜合子Aa，如果他們婚配并生了一男一女兩個孩子，基因型為AA、Aa、aa，其頻率為1/4、2/4和1/4，為了延續(xù)后代，同胞兄妹之間婚配，婚配的類型及其比率見下表。,在一個小的群體中 如果基因 A

25、1 ，而 a 0 ，假如有 a 基因的人沒有子女，則 a 基因將很快在人群中消失，造成此小群體中基因的隨機波動。 這種漂變與群體大小有關，群體越小，漂變速度越快，甚至只要一到兩代就可以造成某個基因的固定，另一個基因的消失，從而改變群體的遺傳結構；而大的群體漂變非常慢，可以隨機達到平衡。,四、 隔離,由于自然條件、宗教、民族習慣等因素形成的隔離（isolation）使該群體與其他人群不能通婚，沒有基因交流，是純合子的比例增加，產生類似于近親結婚地遺傳效應。,建立者效應 ( founder effect ) 指一些異常的基因頻率在一個小的群體中非常高，可能是由于該群體中少數始祖所具有的基因，由于遺

26、傳漂變而逐漸達到較高水平。這種現象稱為建立者效應。,太平洋的卡羅林群島： 5 % 的人患有先天性色盲。 調查發(fā)現：18世紀末的臺風 島上只剩下30人， 繁衍至今的1600人。,一個人是攜帶者，基因頻率為：q = 1 / 60,現今的基因頻率為： q2 = 5% ；q = 0.221/5,遷移或移居 ( migration ) 指具有某一基因型頻率的群體的一部分因為某種原因移至基因頻率不同的另一群體，并雜交定居，從而改變群體的基因頻率，這種影響也稱為遷移壓力 ( migration pressure ) 基因流 ( gene flow ) 指基因橫跨種群障礙而慢慢擴散，造成一個群體的基因頻率逐漸

27、改變，此過程稱為基因流。,五、 遷 移,東 亞 西 歐 0. 3 0.0 6,這是因為 B 基因在東方原始突變后逐漸向西方擴散到更多的人群中去。,ABO 血型中的 B 等位基因：,可能的原因是波斯人在唐代經絲綢之路到長安進行貿易，以后又于漢族定居通婚逐漸形成的一個群體,歐洲、西亞白種人 寧、甘回族 漢族 高 中等 低,苯硫脲的味盲基因 t,選擇壓力的變化：選擇壓力升高 有害等位基因消失 選擇壓力降低 有害等位基因增加 平衡多態(tài)(Balanced polymorphysim ) ：在一個群體中，只要有等位基因存在，就會有兩種或者兩種以上的基因型，其中最的低基因頻率也不能近用突變率來維持，這時各個

28、基因型達到了平衡。這種情形成為平衡多態(tài)。,Hbs Hbs 4% 基因頻率： HbA Hbs 32% Hbs ： 0.2 HbA HbA 64% HbA ： 0.8,3、選擇與群體中的平衡多態(tài),近親婚配 ( consanguineous marriage；inbreeding ) 指兩個個體在幾代內有共同的祖先，如果他們兩個之間婚配，就成為近親婚配。 近婚系數 ( inbreeding ) 由于近親婚配，子女中得到相同等位基因的概率稱為近婚（交）系數。,六、近親婚配（一） 近親婚配與近婚（交）系數,（二） 近婚系數的計算 1 . 常染色體基因的近婚系數 （1） 同胞兄妹之間的近交系數,假設一對同

29、胞兄妹的父親有基因 A1A2，母親有基因 A3A4，見下圖。,（2）舅甥女（或姑侄）之間的近交系數,（3）表兄妹之間的近交系數,（4）二級表兄妹（從表兄妹）間的近交系數,親緣關系和近交系數,2. X-連鎖基因的近交系數的計算,由于女性有兩條 X 染色體，有兩個 X 染色體上的等位基因，他們可以形成純合子；男性是半合子，不形成純合子，對近親婚配沒有影響。因此在計算 X-連鎖基因的近交系數的時候，只計算女兒的 F 值即可。而男性 X染色體上的基因必然傳遞給他的女兒，故概率為 1；相反男性的 X 染色體上的基因不能傳遞給他的兒子，故傳遞概率為 0。,（1） 姨表兄妹X連鎖基因的近交系數,X1經過B1

30、、C1到S的可能性是1/2； X1經過B2、C2 到S的可能性是（1/2）2 所以X1X1是純合體的可能性是（1/2）3,（2） 舅表兄妹X連鎖基因的近交系數,（3） 姑表兄妹X連鎖基因的近交系數,（4） 堂兄妹X連鎖基因的近交系數,所謂平均近交系數，就是從群體的角度來估算近親結婚的危害，其值 a 可由下面的公式得出： Mi ：某一類型的近親婚配數 ； N： 總婚配數 Ii ： 某一類型近親婚配的近婚系數 。 知道了a 值就可以比較群體中近親婚配的嚴重程度。一般說來，a 值達到1%就已經相當高了。群體小，尤其是隔離的群體，a 值較高，而大的群體中，a 值都很低。,（三）平均近交系數,一些群體的近親結婚率和平均近交系數,近親婚配的主要危害是隱性遺傳病的純合子患者的頻率增高。 為什么？ 我們以表兄妹婚配予以說明： （1） 近親婚配，由共同的祖先而來； （2） 是由不同的祖先而來。,在（1） 的情況下，F = 1 / 16， a 基因的頻率為 q ，形成純合子的概率為,在（2）的情況下純 合子的 概率為,這樣他們子女中隱性純合子的概率為：（1）+（2）,而隨機婚配所生子女的隱性純合子頻率為：q2 ;二者之比為：,q 越小，其比值越大，近親結婚的相對危害也就越大,表親婚配和隨機婚配出生隱性純合子的