1、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 徐慧琴,腫瘤標志物應用評價,一. 概 況,概 念,腫瘤標志物（Tumor Marker，TM） 癌細胞在發(fā)生過程中，產(chǎn)生的一種或幾種正常細胞 所沒有的或含量很低的“特異性”物質(zhì)，或者是宿主細 胞對癌細胞入侵反應所產(chǎn)生的正常細胞成份，但在量上 和質(zhì)上與正常時或良性疾病時相比有顯著差異，通過測 定其存在或含量可輔助診斷腫瘤、分析病程、指導治療、監(jiān)測復發(fā)或轉(zhuǎn)移、判斷預后。 腫瘤標志物存在于細胞、組織、血液或體液中，可 用生物化學、免疫學或分子生物學方法進行定性或定量 測定。,腫瘤標志物發(fā)展史,1846-1928,1929-1962,1963-1975,本周蛋白,激素、同工酶

2、酶類、蛋白質(zhì),胚胎類標志物(AFP、CEA),1976-1989,單克隆抗體 癌基因 抑癌基因,1976至今,組學 圖譜 個體化靶標,1990至今,理想的腫瘤標志物,敏感性高：早期檢測出所有腫瘤患者,腫瘤標志物特異性和敏感性的關(guān)系,TM的分類（一）,按存在部位分為細胞和體液TM 細胞TM 分化標志 ER PR 增值標志 Ki-67 EGFR 轉(zhuǎn)移性標志 nm23 原癌和抑癌基因 cerB-2 P53,TM的分類（二）,根據(jù)腫瘤標志物的來源，分布，增殖程度及其與腫瘤的關(guān)系，將腫瘤標志物分為5類 原位性腫瘤相關(guān)物質(zhì) 在同類正常細胞中含量甚微，但當細胞癌變時迅速增加，如 Bence-Jones 蛋白

3、，各種細胞內(nèi)酶等。但由于正常細胞或組織內(nèi)均含有一定水平的該類物質(zhì)，故其特異性不夠高。,TM的分類（二）,異位性腫瘤相關(guān)物質(zhì) 由腫瘤細胞產(chǎn)生，但并非同類正常細胞的組分， 具有代表性的是異位性激素。 ACTH-肺癌， 神經(jīng)元特異烯醇化酶（NSE）-小細胞肺癌 胎盤性和胎兒性腫瘤相關(guān)物質(zhì) 胎盤性或胚胎性物質(zhì)在成人組織細胞又增高，提示癌變。癌胚性物質(zhì)，如CEA，AFP和組織多肽抗原（TPA）等； 癌胎盤性物質(zhì)，如妊娠特異蛋白（SP），激素（hCG），酶和同工酶等；單克隆抗原，如CA19-9，CA242等,TM的分類（二）,病毒性腫瘤相關(guān)物質(zhì) 凡能在人或動物引起腫瘤的病毒，統(tǒng)稱為腫瘤病毒，并分為RNA腫

4、瘤病毒和DNA腫瘤病毒。 HTL-1病毒（成人T細胞白血?。?， EB病毒（Burkitt 淋巴瘤）， 單純皰疹病毒（宮頸癌和皮膚癌）， 肝炎病毒（肝癌）等。 癌基因，抑癌基因及其產(chǎn)物。,二. 腫瘤標志物應用評價,腫瘤標志物多 單個標志物敏感性或特異性偏低 尚無統(tǒng)一標準，參考范圍各實驗室不同 理論和實踐都提倡多種標記物聯(lián)合檢測，以提高敏感性和特異性,腫瘤標志物應用現(xiàn)狀,常用腫瘤標志物的生物特性和臨床應用,1997年：歐洲腫瘤標志物組織（EGTM）成立 腫瘤標志物檢測質(zhì)量控制和標準化管理 1998年：美國臨床生物化學學會（NACB）成立 腫瘤標志物分析檢測及臨床應用指導原則 1992年：中國抗癌協(xié)

5、會腫瘤標志專業(yè)委員會成立 2012年：中華醫(yī)學會檢驗分會、衛(wèi)生部臨床檢驗中心 及中華檢驗醫(yī)學雜志編委會共同發(fā)布腫瘤標 志物臨床應用建議,2013年美國癌癥協(xié)會（ACS）公布的癌癥篩查指南,腫瘤標志物應用評價,篩查 定位 診斷 分期 療效監(jiān)測 預后判斷,腫瘤標志物應用評價（一）,普查 某些TM可用于高危人群的普查 AFP 肝炎病史，肝硬化病人 CEA 消化道病史 hCG 疑似絨毛膜上皮細胞癌 降鈣素 甲狀腺髓樣癌易感家系 PSA 前列腺癌,FOBT用于50歲患者的早期CRC 篩查。 因CEA缺乏敏感性和特異性， 因此建議CEA不能用于健康人群早期CRC篩查 。 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP

6、-1)可能比CEA更早發(fā)現(xiàn)CRC，是最有應用前景的血漿腫瘤標志物 之一，但需要通過大量的前瞻性研究證實。 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSl)用于遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌 (HNPCC)的初篩。,結(jié)直腸癌標志物應用建議,胃癌血清標志物敏感性,現(xiàn)有標志物敏感性不高，不推薦用于胃癌的篩查和早期診斷,CA125診斷卵巢癌的應用建議,對無癥狀的女性不推薦用CA125進行篩查。 對有遺傳性卵巢癌家族史的女性推薦CA125測定聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查進行早期診斷。,2008 年，美國FDA批準HE4用于卵巢癌早期診斷，其診斷敏感度為82.7%，特異性高達99%。卵巢癌如能早期發(fā)現(xiàn)，其5年生存率可達90%。 （Clin Ch

7、im Acta. 2013;16;415:341-5.）,對I期卵巢癌患者，單用HE4是靈敏度最高的標志物,目前常用的腫瘤標志物： 小細胞肺癌（SCLC）：NSE、proGRP 非小細胞肺癌（NSCLC)：CYFRA21-1、CEA、SCC 由于缺乏組織特異性和敏感性，現(xiàn)有的肺癌腫瘤標志物均不推薦用于無癥狀人群或高危人群的肺癌篩查。但無法通過活檢獲得最終診斷時，肺癌標志物仍具有輔助診斷的意義。,肺癌常用標志物評價,腫瘤標志物應用評價（二）,定位 TM大都無器官特異性，一般對腫瘤定位差 極少數(shù)TM有器官特異性而無腫瘤特異性 PSA、fPSA 前列腺 甲狀腺球蛋白 甲狀腺,5-HIAA：5羥基吲哚

8、乙酸； VMA：香草扁桃酸； HVA：高香草酸 MCA：粘蛋白樣癌相關(guān)抗原,CA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),Sensitivity %,Cut-off U/mL,0,20,40,60,80,100,80,100,80,76,65,29,25,糖類抗原19-9（CA19-9） 正常參考值： 34.0 u/ml 臨床意義： CA19-9為胰腺癌、膽管癌患者血清中存在的一種 特異性抗原， 對胰腺癌、膽管癌的陽性檢出率分別達91%和 65%，具有一定的特異性。 結(jié)直腸癌，胃癌，肝癌也有較高的檢出率。 3. 對惡性腫瘤的療效

9、觀察，判斷有無復發(fā)有價值。,腫瘤標志物應用評價（三）,診斷 不能單獨以TM測定值確診 TM組合有輔助診斷的價值 結(jié)直腸癌 CEA CA242 CA19-9 CA50 胰腺癌 CA19-9 CA50 CA242 胃癌 CA72-4 CEA CA19-9 CA50 食道癌 CEA SCC,腫瘤標志物應用評價（三）,CEA/CA242聯(lián)檢,CA 72-4Cancer Antigen 72-4, Carbohydrate Antigen 72-4,CEA + CA 19-910.1 ng / mL107 U / mL,CA 19-9 + CA 72-4260 U / mL2.4 U / mL,CEA

10、+ CA 72-410.1 ng / mL2.4 U / mL,Cut-off,Stomach carcinoma: Marker sensitivities at 95 % specificity,27,CEA10.1 ng / mL,CA 19-996 U / mL,CA 72-42.4 U / mL,29,66,40,66,72,Sensitivity %,糖類抗原72-4（CA72-4） 正常參考值： 8.2u/ml 臨床意義： 升高見于： 1. 胃癌（較高敏感性） 2. 膽道腫瘤、結(jié)直腸癌、胰頭癌可升高 3. 良性胃腸道疾?。ㄎ秆住⒛c炎等，約占7%） 4. 部分正常人亦可見升高（約占

11、4%）。 CA72-4、CA19-9、CEA聯(lián)合測定，升高診斷胃癌，符合率86.2%.,腫瘤標志物應用評價（三）,診斷 原發(fā)性肝癌 AFP CA19-9 CA50 膽道癌 CA19-9 CA50 甲狀腺癌 TG CEA 甲狀腺C細胞癌 降鈣素 CEA 頭頸部腫瘤 SCC CEA 多發(fā)性骨髓瘤/非Hodgkins淋巴瘤 2-微球蛋白,腫瘤標志物應用評價（三）,診斷 乳腺癌 CA15-3 CEA HER-2 卵巢癌 CA125 CA72-4 CEA HE4 宮頸癌 SCC CEA 絨毛膜癌 hCG,腫瘤標志物應用評價（三）,診斷 小細胞肺癌 NSE CEA CA50 proGRP 非小細胞肺癌 C

12、YFRA21-1 CEA/SCC 胚胎細胞癌 AFP hCG 前列腺癌 PSA fPSA 膀胱癌 TPA 睪丸癌 AFP hCG,腫瘤標志物應用評價（四）,分期 TM濃度與腫瘤的大小或分期有一定的關(guān)聯(lián) 但，不能以個體測定值判斷大小 不能以TM濃度精確地腫瘤分期 例：CEA 比參考值高 15% Dukes A期 55% C期 70% D期 籠統(tǒng)的印象：濃度越高，腫瘤越晚期,76例NSCLC TNM分期與CYFRA21-1,腫瘤標志物應用評價（五）,療效監(jiān)測 最重要的應用價值，明確指出治療是否有效 判斷標準： 無效 TM濃度比治療前下降 50% 改善 TM濃度比治療前下降 50% 有效 TM濃度比

13、治療前下降 90% 顯效 TM濃度下降至非腫瘤參考值內(nèi),TM臨床應用指南,腫瘤標記物含量在治療后能否恢復正常可作為 判斷化療療效的一個重要因素。在化療的前6周， 可通過檢測腫瘤標記物濃度下降的情況來預告疾 病復發(fā)的可能期限，因此在化療期間，一般推薦 每周檢測腫瘤標記物濃度一次。,腫瘤標志物應用評價（五）,治療前后TM濃度變化的三種基本類型,腫瘤標志物的應用評價（五）,hCG監(jiān)測絨毛膜癌治療療效,三. 腫瘤標志物與PET/CT,PET-CT臨床應用,DNA Recognition,PET/CT中心日常檢查項目分布,腫瘤的早期診斷（高端體檢）、良惡性病變鑒別、指導正確治療。 惡性腫瘤分期和再分期，

14、改變治療方案。 尋找腫瘤原發(fā)灶 治療療效的監(jiān)測（監(jiān)測腫瘤細胞的活力） 預后判斷（生存率、分化程度） 心血管疾?。ㄐ募』钚詸z測） 神經(jīng)系統(tǒng)疾病（老年癡呆診斷和病情評估）,PET/CT的主要作用,18F-FDG,18F-FDG顯像原理,定量分析 感興趣區(qū)的放射性濃度(Bqmm-3) 標準攝取值(SUV)= 注射劑量(Bq)/病人體重(g) 病灶區(qū)與相應正常組織FDG攝取比值(T/N) 雙時相SUV,SUV,升結(jié)腸肝區(qū)結(jié)腸癌,胰頭癌伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,初始（術(shù)前）分期,全身PET顯像 可發(fā)現(xiàn)其它影像技術(shù)不易判斷的癌轉(zhuǎn)移 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 肝轉(zhuǎn)移等,左側(cè)乳腺顯示6.28.9cm2.8cm

15、的腫塊 病灶內(nèi)FDG代謝異常增高 左側(cè)鎖骨上、腋下見多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 病理診斷：浸潤型導管癌,52歲，頭頸部施惡黑治療，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，PET掃描中，腦部也發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移,惡黑FDG,肺癌腎上腺轉(zhuǎn)移,療效隨訪和監(jiān)測,化療 一、二個療程后 在常規(guī)影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小之前 腫瘤對18FDG攝取降低或完全被抑制 PET定量分析（SUV, 標準攝取值） 廣泛用于隨訪接受化療或放療的 大多數(shù)腫瘤的療效,完全有效（CR）：全部病灶18FDG攝取完全消失。 部分有效（PR）：腫瘤18FDG攝取減少50%，無新的 18FDG攝取灶。 疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤18FDG攝取減少25%，無新的18FDG攝取灶。 疾病進展

16、（PD）：腫瘤18FDG攝取增加 25%或出現(xiàn)新18FDG攝取灶。,PET療效評估標準,(Bang S. et al.J Clin Gastroenterol 2006;40:923929),評定腫瘤惡性程度和估測預后,一般地說 腫瘤惡性度高 其細胞增殖明顯 18FDG 的吸收和利用增高 預后較差 病灶放射性濃聚程度 與腫瘤惡性程度呈正比關(guān)系,SUV8,SUV8,Log Rank P0.0001,SUV8平均生存時間23月，SUV8平均生存時間45.1月； SUV8的死亡風險是SUV8的2.14倍 （陳香,趙軍,等.中華核醫(yī)學雜志，2007，27（5）：269271）,預后評價,男，61歲，胃

17、癌術(shù)后1年，復查胃鏡（-），查血CEA 169.5, CA199 1000, CA724 14.5,余（-）； PET/CT：胃癌術(shù)后伴腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移。,男，26歲，腰背痛2月，CEA 23.4, CA199 133.6, AFP及余（-）PET/CT：胰腺癌伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移、腹腔腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。,女，62歲，腹痛2月余，CA125 580.5, CA153300，AFP、CEA、CA199（-） PET/CT：左側(cè)卵巢癌伴肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移；腹盆腔積液。,女，53歲，絕經(jīng)后不規(guī)則陰道流血伴乳房脹痛1月；B超提示：左卵巢占位，肝占位？HE4(-), AFP(-), CEA 14.5, CA125 1

18、43.3, CA199 138.1 PET/CT：原發(fā)性肝癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、腹腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。,左側(cè)附件區(qū)囊實性腫塊，考慮良性病變。,女，76歲，便血、肛門墜脹3月；CT：乙狀結(jié)腸癌累及左側(cè)附件；HE4 707.6CA125 197.5, AFP、CEA、CA199(-) PET/CT：左側(cè)卵巢癌,累及乙狀結(jié)腸.,女，79歲，嘔吐、腹瀉20天；B超：肝臟多發(fā)占位； CEA 100, CA125 226.1, AFP（-）。 PET/CT：左上肺癌伴左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移。,男性，62歲，上腹部疼痛1月余；腫瘤十二項：CA199 200.8ng/ml，CA125 .6,

19、余（-）。 PET/CT:胰腺頸部癌伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移（SUV9.5）,男，78歲，腫瘤十二項：CA199 72.0, 余（-）； PET/CT：十二指腸乳頭部占位，F(xiàn)DG代謝增高（SUV3.1），十二指腸癌。 胃鏡：十二指腸腺癌。,男性，58歲，體檢超聲：胰腺占位；血CA199、CA125、CEA正常。 PET/CT：胰腺尾部占位，考慮惡性病變可能性大； 病理：胰島細胞瘤。,女，54歲，系右側(cè)乳腺占位待查，右側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)。血腫瘤十二項（-）。穿刺病理示彌漫大B細胞淋巴瘤，經(jīng)過多療程化療后。,治療前,治療后,男性，44歲，咳嗽、咳痰2月余，肺癌三項（-）。 PET/CT：右中肺腫塊，F(xiàn)DG代謝

20、增高（SUV 5.9），右中肺癌伴遠端阻塞性肺不張。,纖支鏡：右肺中間支氣管占位，病理：傾向于粘液表皮樣癌,男，57歲，胃鏡低分化腺癌，CA724CEA（-）。 PET/CT：胃體小彎側(cè)癌伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。,男，33歲，體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高；PET/CT(-),女，45歲，咳嗽、咳痰半年，肺癌三項：NSE 20.1,余（-）； PET/CT：右下肺癌伴雙肺及右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移； （SUV18.9），,男，84歲，04年行降結(jié)腸癌術(shù)；血CEA 11.0, CY211 6.98, NSE 17.38. PET/CT：降結(jié)腸癌術(shù)后合并右下肺癌,男，76歲，2007年胃癌術(shù)后，化療4次；2013.10月 C

21、EA：5.01，CYFRA211：5.57ng/ml。PET/CT： 1、胃癌術(shù)后，吻合口及余胃壁未見異常密度影及FDG代謝增高灶。 2、右上肺軟組織結(jié)節(jié)影，F(xiàn)DG代謝增高，考慮右肺癌。,女性，78歲，咯血十余天入院，2013-6-21查血CEA7.0，CY21-13.82，NSE為17.46。 PET/CT： 1、右肺上葉后段軟組織腫塊影，F(xiàn)DG代謝異常增高，右上肺癌。 2、胃幽門處胃壁增厚，F(xiàn)DG代謝增高，延遲顯像進一步增高，考慮胃癌。,文獻1,池曉華等18F-FDG PET/CT、CA19-9對胰腺癌的診斷價值指出對于大部分的胰腺癌來說，在早期利用血清CA19-9水平診斷胰腺癌敏感性較低，但隨著腫瘤的增大、侵犯、轉(zhuǎn)移，CA19-9水平不斷升高，其敏感性也相應增高。而18F-FDG PET/CT是利用腫瘤自身對葡萄糖的的代謝與正常組織的代謝差異來診斷病變，即使原發(fā)病灶較小、分期較早的胰腺癌亦可出現(xiàn)葡萄糖攝取增多而表現(xiàn)為高代謝灶，從而彌補了腫瘤標志物在診斷上的不足。但某些顯像呈高攝取的胰腺良性病變本身并不引起腫瘤標志物的升高，二者聯(lián)合應用可以提高18F-FDG PET/CT診斷的特異性。,陳忠等消化道惡性腫